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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7a-Methoxy-Cephalosporansäurederivaten, die antibakterielle Wirkungen zeigen und wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von andern nützlichen Cephalosporinderivaten sind.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind neu.
In den letzten Jahrzehnten wurden verschiedene Antibiotika untersucht und für die Behandlung von verschiedenen Infektionskrankheiten von Tier und Mensch verwendet. Da jedoch in vielen Fällen resistente Bakterien auftreten, gibt es Infektionskrankheiten, die mit den bekannten Antibiotika nicht behandelt werden können.
Man ist ständig auf der Suche nach neuen Antibiotika, um die dem Arzt zur Verfügung stehenden Mittel auszudehnen und zu ergänzen, wobei insbesondere die Behandlung von Infektionskrankheiten im Vordergrund steht, die durch gegen chemotherapeutische Mittel, wie sie zur Zeit verwendet werden, resistente Pathogene verursacht werden.
Es sind verschiedene Cephalosporinderivate bekannt, in welchem Zusammenhang auf die DE-OS 2356388 verwiesen werden kann.
Die gemäss der Erfindung herstellbaren neuen Cephalosporansäurederivate besitzen die allgemeine Formel
EMI1.1
worin
R, eine Hydroxy- oder eine niedrige Alkoxygruppe,
R2 Wasserstoff, eine Carboxyl- oder eine Cyanogruppe und R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren können auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel hergestellt werden.
Die Cephalosporansäureverbindungen, wie sie nach der Erfindung hergestellt werden können, besitzen ausgezeichnete antibakterielle Aktivität, insbesondere gegen gramnegative Bakterien.
Niedrige Alkylgruppen in der allgemeinen Formel (I) sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tertiär- - Butylgruppe u. dgl.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können wie folgt angegeben erhalten werden :
Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin
R'die obige Bedeutung hat und R4 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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EMI2.1
worin
R, und R2 die oben bei Formel (I) genannten Bedeutungen haben, umsetzt.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder einem reaktiven Derivat derselben wird für gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril, Äthylacetat, Äthylformiat u. dgl. ausgeführt. Diese Lösungsmittel können für sich oder in Kombinationen verwendet werden. Ist das Lösungsmittel wasserlöslich, dann kann auch eine Mischung aus Wasser und einem Lösungsmittel verwendet werden, wenn dadurch keine Störung der Reaktion auftritt.
Bevorzugte Beispiele für reaktive Derivate der Carboxylgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel (II) sind Säurehalogenide, gemischte Säureanhydride, aktive Ester, aktive Amide, Säureanhydride, Säureazide u. dgl.. Ist die endständige Carboxylgruppe ein freies Radikal, dann empfiehlt es sich, ein Kondensationsmittel, wie N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Diäthyl- carbodiimid u. dgl. zu verwenden. Ist R der Verbindung der allgemeinen Formel (III) eine reaktive Gruppe, welche die Reaktion beeinflussen kann, wie eine Carboxylgruppe u. dgl., dann wird die Verbindung der allgemeinen Formel (II) vorzugsweise nach dem Einführen einer üblichen Schutzgruppe für die reaktive Gruppe eingesetzt.
In diesem Fall ist es bevorzugt, die Schutzgruppe nach der Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) abzuspalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind neue Verbindungen. Verbindungen mit einer Isothiazolylacetamidgruppe in 7-Stellung sind beispielsweise aus der US-PS Nr. 3, 646, 999 bekannt, jedoch sind Verbindungen der speziellen Struktur mit einer Isothiazolylthioacetamidgruppe, die in eine 1, 3-Dithiäthancarboxamidgruppe umgewandelt werden kann, bis jetzt nicht bekannt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigen ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten, insbesondere gegen gramnegative Bakterien, wie sich aus nachstehender Zusammenstellung ergibt.
Antibakterielle Aktivität (MIC mcg/ml)
EMI2.2
<tb>
<tb> nach <SEP> dem <SEP> Beispiel <SEP> Vergleich
<tb> Stamm <SEP> hergestellte <SEP> Verbindung <SEP> (Cefazolin)
<tb> Gram-positive
<tb> Micrococcus <SEP> flavus <SEP> ATCC <SEP> 1024. <SEP> 0 <SEP> 0,09 <SEP> 0, <SEP> 19
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538P <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP> 0, <SEP> 19
<tb> Mycobacterium <SEP> 607 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> > <SEP> 100
<tb> Grem-negative
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> ATCC <SEP> 10031 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb> Salmonella <SEP> enteritadis <SEP> 1891 <SEP> 0,39 <SEP> 1,56
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> OXK <SEP> US <SEP> 6,25 <SEP> 3, <SEP> 13
<tb> Pseudomonas <SEP> ovalis <SEP> IAM <SEP> 1002 <SEP> 100 <SEP> > <SEP> 100
<tb>
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
können auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Cephalosporinderivate verwendet werden. Dies gilt insbesondere für die Herstellung von 7a-Methoxy-7ss- (1, 3-dithiäthan-2-carboxamido)-cephalosporansäurederivaten der allgemeinen Formel
EMI3.1
worin
R', R2 und R'die oben genannten Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) besitzen ausgeprägte antibakterielle Wirkungen und können hergestellt werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) unter schwach basischen Bedingungen, wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, in Wasser oder einem organischen mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Methanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, und auch von Mischungen derselben, bei Raumtemperaturen oder unter Kühlung behandelt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können leicht in pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische oder wirksame Salze übergeführt werden. Diese Salze sind beispielsweise Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalz oder-salze (z. B. Natrium-oder Kalium-2-äthylhexanoat), Ammoniumsalz oder-salze und organisches Aminsalz oder-salze, wie beispielsweise Procain-oder Äthanolaminsalze, die auf bekannte Art und Weise hergestellt werden können.
Weiters lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu pharmazeutischen Zubereitungen mit antibakterieller Aktivität, die einen pharmazeutischen Träger und eine aktive, jedoch nichttoxische Menge der Verbindung enthalten, zur Verabreichung an Mensch oder Tier auf bekannte Art und Weise herstellen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können oral, rektal oder durch Injektion, wie subkutan, intramuskulär oder intravenös, verabreicht werden.
Die Injektion geeigneter steriler Lösungen oder Suspensionen mit einer wirksamen, jedoch nichttoxischen Menge der erfindungsgemäss hergestellten Cephalosporinverbindung ist dabei die bevorzugte Art der Verabreichung.
Übliche Dosen der erfindungsgemäss hergestellten Cephalosporinverbindungen liegen zwischen 250 und 3000 mg/Tag für einen Erwachsenen, können jedoch je nach allgemeinem Zustand und Art der Krankheit, dem Alter oder dem Gewicht abgeändert werden.
Nachstehend wird ein Beispiel für das erfindungsgemässe Verfahren angegeben.
EMI3.2
460 mg Pyridin hinzugegeben. Unabhängig hievon wurde eine Säurechloridlösung hergestellt, indem man eine Suspension von 240 mg Kalium- (4-cyano-3-methoxyisothiazol-5-yl) thioacetat in 10 ml Methylenchlorid, 170 mg Oxalylchlorid und einem Tropfen Dimethylformamid umsetzte. Die Säurechloridlösung wurde der oben genannten Lösung bei-30 bis-20 C zugetropft und 1 h lang bei dieser Temperatur gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden noch 30 ml Chloroform hinzugegeben und diese dann zweimal mit je 2%iger Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei man als Eluiermittel eine Mischung aus Chloroform und Isopropanol im Volumsverhältnis 10 : 1 verwendete. Man erhielt 190 mg
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7 ss- -cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester.
Das wie vorstehend beschrieben hergestellte Produkt wurde in 2 ml Methylenchlorid aufgelöst und bei einer Temperatur von -150 bis -5OC 1, 6 ml einer Mischung aus Trifluoressigsäure und Anisol (Volumsverhältnis 3 : 1) zugetropft, worauf noch 40 min lang bei dieser Temperatur gerührt wurde. Hierauf wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml Äther digeriert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und unter vermin-
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