DE1668602B - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 13-AIkyl-gona-pentaenen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 13-AIkyl-gona-pentaenenInfo
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Description
HOOC
worin R und X die vorstehenden Bedeutungen besitzen, isoliert.
4. Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das durch
Kondensation des Lactons der 3-(l'-R-2'-X-5' - Hydroxy - 4' - cyclopentenyl) - propionsäure
mit einem 3-m-niedermolekular Alkoxy-phenylpropylmagnesiumhalogenid
gebildete Reaktionsprodukt in einer einzigen Stufe durch Einwirkung eines Cyclisierungsagens in 3-niedermolekular-Alkoxy
- 13 - R - 17 - oxo - gona - 1,3,5(1O).8,
14-pentaen überführt wird.
monwirkungen auf. Diese Verbindungen stellen Östrogene dar, die in günstiger Weise auf den Blutlipoidgehalt
wirken.
Es ist bekannt, daß das von dem Steroidchemiker stJts gesuchte Ziel darin besteht, ein Syntheseverfahren
zu finden, das trotz einerseits linearer und verzweigter Arbeitsgänge einen ausreichend konvergierenden
Charakter besitzt, wodurch andererseits die Reaktionen in der gewünschten Richtung stereospezifisch
verlaufen, und daß eine vorzeitige Aufspaltung, vorzugsweise mit einer Gewinnungsmöglichkeit
des nicht gewünschten Isomeren erlaubt. Obwohl jedoch bestimmte, bis jetzt veröffentlichte Synthesen
der einen oder anderen dieser Anforderungen genügen, sind wenige Verfahren bekannt, die. wenigstens
teilweise, diese Erfordernisse gleichzeitig erfüllen.
Das Verfahren gemäß vorliegender Erfindung weist mehrere Vorteile auf und unterscheidet sich darüber
hinaus durch einen sehr ausgeprägten konvergierenden Charakter: Tatsächlich vereint man in diesem
Verfahren zwei Moleküle, von denen jedes den Rest des Kohlenstoffgerüstes des Östrons enthält, dessen
Synthese man in einer begrenzten Anzahl von Stufen durchführt. Weiterhin bietet die vorliegende Erfindung
die Möglichkeit, nach Durchführung der ersten drei Stufen, die Aufspaltung in optisch aktive Isomere
auszuführen, und zwar - ein beträchtlicher Vorteil des vorliegenden Verfahrens unter Gewinnung
des unerwünschten Isomeren durch eine Umwandlung, die es in eine Struktur überführt, in der die
Substanz von Natur aus inaktiv ist. Fin anderer Verteil des vorliegenden Verfahrens beruht auf der
Tatsache, daß nur wenige stereospezitische Reaktionen erforderlich sind, die darüber hinaus mit
befriedigenden Ausbeuten durchgeführt werden können.
Das Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven 13-Alkyl-gona-pentaene der allgemeinen Formel
45 R'"O
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur 4erstellung von optisch aktiven 13-Alkyl-gona-
>cntaenen der allgemeinen Formel
R'O
worin R einen C,- bis C,-Alkylrest und R " einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten und worin
sich in den Stellungen 1, 2 und/oder 4 ein niedermolekularer Alkoxyrest oder ein niedermolekularer
Alkylrest und in den Stellungen 6 und/oder 7 ein niedermolekularer Alkylrest befinden können, ist
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-R-Cyclopentan-1,3-dion der Formel
worin R einen C1- bis C^-Alkylrest und R'" einen
niedermolekularen Alkylrest bedeuten und worin sich in den Stellungen 1, 2 und/oder 4 ein niedermolekularer
Alkoxyrest oder ein niedermolekularer Alkylrest und in den Stellungen 6 und/oder 7 ein
niedermolekularer Alkylrest befinden können.
Die 13/f-R-Gona-l,3,5(10),8,14-pentaene der allgemeinen
Formel, die in der USA.-Patentschrift 202 686 beschrieben sind, weisen interessante Hor-
worin R die vorstehende Bedeutung besitzt, mit einem C1- bis Q-Alkylacrylat der Formel
ROOC — CH = CH2
worin R' einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, in alkalischem Milieu kondensiert,
das erhaltene AlkyI-3-(l'-R-2',5'-dioxo-cyclopentyl)-propionat
der Formel
R G
R'OOC
ROOC
R"
HOOC
worin R und X die vorstehenden Bedeutungen besitzen, mit einem 3-(m-niedermolekular Alkoxyphenyl)-propylmagnesiumhalogenid
der Formel
MgHaI
9-oxo-13-R-17-X-9,l 0-secogona-13,5(10),8( 14)-tetraen
der Formel
R X
worin R und R' die vorstehenden Bedeutungen besitzen, mit einem Ketalisierungsagens umsetzt, das
sich ergebende Alkyl-dl-3-(r-R-2'-X-5'-oxo-cyclopentyl)-propionat
der Formel
worin R und R' die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X die Gruppe
bedeutet, worin R" einen substituierten oder nichtsubstituierten C2- bis C4-Alkylenrest darstellt, mittels
eines alkalischen Agens verseift, die erhaltene dl-3-( 1 '-R-2'-X-5'-Oxo-cyclopentyl)-propionsäure
der Formel
R X
40
worin R und X die vorstehende Bedeutung besitzen, in ihre optischen Antipoden mit einer optisch aktiven
Base aufspaltet, die isolierte optisch aktive 3-(1'-R-2'-X-5'-Oxo-cyclopentylJ-propionsäure
lactonisiert, das Lacton der entsprechenden optisch aktiven 3-{ 1 '-R-2'-X-5'-Hydroxy-4'-cyclopentenyl)-propionsäure
der Formel
R X
50
55
R'"O
worin R, R'" und X die vorstehenden Bedeutungen besitzen, erhält, letzteres der Einwirkung eines Cyclisierungsagens
unterwirft und das gewünschte optisch aktive 3-niedermolekular Alkoxy-O-R-n-oxo-gonal,3,5(10),8,14-pentaen
der allgemeinen Formel
60
R"O
worin Hai ein Brom-, Chlor- oder Jodatom bedeutet, kondensiert, das Kondensationsprodukt der Einwirkung
eines alkalischen Agens unterwirft, das entsprechende optisch aktive 3-niedermolekular Alkoxy-R'"O
«n der R und R'" die obige Bedeutung besitzen, isoliert.
Die dl - 3 - (Γ - R - 2' - X - 5' - Oxo - cyelopcntyl)-propionsäurc
läßt sich mittels Yohimbin. Chinin. 1-Ephedrin oder der weiteren unten erwähnten optisch
aktiven Basen aufspalten.
Die Kondensation des Lactons der 3-(l'-R-2-X-S'-Hydroxy^'-cyclopentenyU-propionsäure
kann außer dem weiter unten erwähnten 3-m-niedermolekular-Alkoxyphenylpropylmagnesium-bromid
auch mit dem entsprechenden -chlorid bzw. -iodid erfolgen.
Das 3-(m-niedermolekuli;r Alkoxy)-phcnylpropylmagnesiumhalogenid
kann in \- und/oder /f-Stcllimg
der Propylkctte durch einen niedermolekularen Alkylresl
und im Phcnylkcrn durch einen oder mehrere niedermolekulare Alkoxy- oder niedermolekulare Alkylrcste
in 2,4- und/oder 5-Stcllung suhstitiiierl sein.
Das Verfahren gemäß vorliegender F.rlindung, das sich auf die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel IX bezieht, ist in dem beigefügten Schema zusammengefaßt, worin die verschiedenen
Substiluentcn die vorgenannten Bedeutungen besitzen.
Ein beträchtlicher Vorteil des vorliegenden Verfahrens beruht darin, daß es die Gewinnung des
während der Aufspaltung erhaltenen, nicht gewünschten Isomeren ermöglicht. Hierzu unterwirft
man dieses Isomere der Einwirkung einer wäßrigen Säure, die die Spaltung der Ketalfunktion hervorruft
und die von Natur aus inaktive 3-(l'-R-2',5'-Dioxo-cyclopentyl)-propionsäure
(VC) liefert, überführt diese dann in die dl-3-(r-R-2'-X-5'-Oxocyclopentyl)-propionsäure
(V) durch Einwirkung eines Ketalisierangsagens und anschließende Behandlung mit wäßrigem
Alkali, um den intermediär gebildeten F.ster der Carboxylfunktion zu verseifen.
Bei diesen Durchführungsformen kann das vorliegende Verfahren insbesondere durch folgende
Punkte charakterisiert werden:
Die Alkalilät des Milieus zur Kondensation von 2-R-Cyciopentan-l,3-dion mit einem Alkylacrylat
wird durch Anwesenheit eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, geschaffen.
Das Ketalisierimgsagens, das man mit einem Alkyl - 3 - (1' - R- 2',5' - dioxo - cyclopentyU-propionat
umsetzt, ist ein Alkylenglykol oder ein Dioxilan
(O — CH2 — CH2 — O — CH2)
wie Methyläthyldioxolan in Anwesenheit von Äthylenglykol,
und man arbeitet in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure oder Methyl
sulfonsäure.
Die Verseifung des Alkyl-dl-3-(l'-R-2'-X-5'-oxocyclopentyU-propionats
wird mittels einer Alkalibase, wie Natronlauge oder Kalilauge, durchgeführt.
Die Aufspaltung der dl-3-(T-R-2'-X-5'-Oxo-cyclopentyU-propionsäure
wird mittels einer optisch aktiven Base, wie Cinchonin, D( )-Threo-(l-p-nitrophenyl)
- 2 - N,N - dimethyl - aminopropan-1,3-diol oder 1-Nor-adrenalin, durchgeführt.
Das Lactonisierungsagens ist das Anhydrid einer niedermolekularen aliphatischen Säure, wie Acetanhydrid,
in Anwesenheit eines Alkalimetallsalzes einer niedermolekularen aliphatischen Säure, wie
Natriumacetat.
Die Kondensation des Lactons der 3-(T-R-2'-X-5' - Hydroxy - A' - cyclopenienyl) - propionsäure mit
einem 3 - m - niedermolekular - Alkoxyphenylpropylmagnesium-halogenid.
wie -bromid, wird in einem Äther, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt und die
anschließende alkalische Behandlung wird mittels einer starken alkalischen Base, wie methanolischer
Kalilauge, durch geführt.
Das Cyclisierungsagens ist eine starke Säure, wie eine Mineralsäure, wie Schwefelsäure. Chlorwasserstoffsäure
und Phosphorsäure oder eine Sulfonsäure.
Das Cyclisierungsagens ist eine Mischung von Phosphorsäure und Phosphorsäureanhydrid und man
arbeitet bei einer Temperatur um 70 C.
Die Erfindung betrifft ebenfalls eine Variante des vorstehenden Verfahrens, worin das Alkylacrylat (II)
durch Acrylnitril ersetzt wird. Die Kondensation dieser Verbindung mit dem 2-R-Cyclopentan-l,3-dion
(I) in alkalischem Milieu führt zu 3-(l'-R-2',5'-Dioxoi_yclopentenyl)-propionitril.
das man der Einwirkung eines Ketalisierungsagens unterwirft, dann verseift
man das gebildete dl-3-(l'-R-2'-X-5'-Oxo-cyclopentyl>propionitril
mit einem starken alkalischen Agens, erhält die dl - 3 - (T - R - 2' - X - 5' - Oxo - cyclopentyl)-propionsäure
(V) und führt die Synthese wie vorstehend fort.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Gonapentaene können leicht in andere Steroidderivate
mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften, wie 19-Nortestosteron oder 13/?-Äthyl-18,19-dinortestosteron,
überführt werden.
Darüber hinaus und in Abänderung des erfindungsgemäßen
Verfahrens ist festzustellen, daß während der Durchführung dieses Verfahrens das durch Kondensation
des Lactons der 3-(1'-R-2-X-5'-Hydroxy-4'-cyclopentenyl)-propionsäure
mit einem 3-m-niedermolekular - Alkoxy - phenyl - propylmagnesium-halogenid
gebildete Reaktionsprodukt in einer einzigen Stufe durch Einwirkung eines Cyclisierungsagens in
3 - Methoxy - 13 - R - 17 - oxo - gona - 1,3.5(1O).8,
14-nenlacn überführt werden kann.
Herstellung von linksdrehendem 3-Methoxy-17-oxoöstra-l,3.5(1O),8.l4-pentaen
Stufe A:
Äthyl - 3 - (T - methyl - 2',5' - dioxo - cyclopentyl)-propional
In 125 ecm wasserfreiem Essigsäureäthylester führt
ίο man unter .Stickstoffatmosphäre 50 g 2-Methyl-cyclopenlan-l,3-dion,
125 ecm Essigsäureäthylester, 240ccm Äthylacrylat und 118 ecm einer 20°/0igen Triäthylaminlösung
in Essigsäureäthylester. Die Mischung wird zum Rückfluß gebracht und man hält 19 Stunden
unter Rückfluß. Man konzentriert unter reduziertem Druck zur Trockne, rektifiziert dann den Rückstand
und erhält 86.54 g Äthy!-3-<r-methyl-2',5'-dioxp-cyclopentyD-propionat,
Kp. 117 bis 119"C bei 0,55 mm Quecksilber.
Das erhaltene Produkt ist eine Flüssigkeit vom Brechungsindex»?0- 1,4685.
Analyse: CnH111O, 212,24;
Berechnet C 62,24, H 7,6%.
gefunden C 62,2, H 7,7%.
Stufe B:
Äthyl - dl - 3 - (T - methyl - 2'.2' - äthylendioxy-5'-oxocyclopentyl
)-propionat
In eine Mischung von 200 ecm Benzol, 200 ecm
Methyläthyldioxolan und 3 ecm Äthylenglykol führt man unter Stickstoffatmosphäre 0,750 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat,
dann 21,2 g Äthyl-3-( 1 '-methyl - 2',5' - dioxo - cyclopentyl) - propionat ein, rührt
7 Tage bei Raumtemperatur, fügt 1,2 ecm Triäthylamin
zu, entfernt das Benzol durch Destillation, fügt Essigsäureälhylcbier zu, wäscht die erhaltene
organische Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit einer wäßrigen
gesättigten Natriumchloridlösung und schließlich mit Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockne.
Der Rückstand wird unter reduziertem Druck rektifiziert, und man erhält 16,78 g Äthyl-dl-3-(T-methyl
- 2'.2' - äthylcn - dioxy - 5' - oxo - cyclopentyl)-propionat,
Kp. 130 bis 132 C bei 0,15 mm Quecksilber.
Dieses Produkt ist eine Flüssigkeit vom Brechungsindex nf ^ 1,473.
Analyse: C13H20O5 = 256,29;
Berechnet C 60,91, H 7,86%,
gefunden C 61,0, H 7,6%.
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C:
dl - 3 - (I" - Methyl - 2',2' - äthylendioxy - 5'- oxocyclopentyl
!-propionsäure
In eine Mischung von 48,5 ecm Wasser und 30 ecm
wäßriger 2n-Natronlaugelösung führt man unter Stickstoffatmosphäre 12 g Äthyl-dl-3-O'-methyl-2',2'
- äthylendioxy - 5' - oxo - cyclopentyO-propionat ein, rührt 1 Stunde 45 Minuten bei Raumtemperatur.
kühlt auf OC und bringt den pH-Wert des Reaktionsmediums
durch Zugabe einer wäßrigen 10%igen Kaliumbisulfatlösiing auf etwa 8, extrahiert die wäßrige
Phase mit Äthyläther und entfernt diese Extrakte.
Man bringt sodann den pH-Wert der wäßrigen Lösung durch Zugabe von Kaliumbisulfat auf 4,0,
sättigt das Milieu mit Natriumchlorid, extrahiert mit Äthyläther, vereinigt die ätherischen Extrakte,
wäscht die erhaltene Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet sie und
konzentriert sie zur Trockne.
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Isopropyläther
und Petroläther kristallisiert und man erhält 8,85 g dl-3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxocyclopentyl)-propionsäure,
F. ~ 660C.
Eine Probe dieses Produktes wird durch erneute Kristallisation aus einer Mischung von Isopropyläther
und Petroläther gereinigt, F. 66°C.
Analyse: CnH16O5 = 228,24:
Berechnet C 57,88, H 7,06°/0,
gefunden C 57,7, H 6,9 °/„.
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D:
Aufspaltung
1. mit Cinchonin
1. mit Cinchonin
a) Bildung des rechtsdrehenden Salzes des Cinchonins der 3-(T-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclo-
pentyl (-propionsäure
In 180 ecm Äthanol führt man 11,6 g Cinchoninbase
ein, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, bringt dann unter Rühren zum Rückfluß und führt
10 g dl - 3 - (V - Methyl - 2',2' - äthylendioxy-5'-oxocyclopentyl)-propionsäure
ein. Man rührt 10 Minuten unter Beibehaltung des Rückflusses, entfernt dann
80 ecm Äthanol durch Destillation. Man bringt die Reaktionsmischung auf 20 C, rührt 1 Stunde bei
dieser Temperatur, senkt dann die Temperatur des Reaktionsmediums auf eine Temperatur zwischen
0 und -5°C und rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur.
Man läßt sodann 15 Stunden unter Beibehaltung dieser Temperatur stehen. Man trennt den
gebildeten Niederschlag durch Filtrieren ab, wäscht ihn mit kaltem Äthanol und erhält 15,4 g des rohen
d-Cinchoninsa'izes, [■*]§» = +119C (<·_= 1 %, Äthanol),
das durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt wird. Man erhält so das rechtsdrehende Cinchoninsalz
der 3 - (Γ - Methyl - 2',2' - äthylendioxy-5'-oxocyclopentyl)-propionsäure,
F. = 186° C, [\]f = 4 127,5r (c = I0/* Methanol).
Zirkulardichroismus: (Äthanol) bei 295 πιμ.
/1ε= +1,25.
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
b) Isolierung der d-3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-
5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure
In 25 ecm Wasser suspendiert man 5 g rechtsdrehendes
Cinchoninsalz der 3-(l'-Methyl-2\2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure,
fügt dann tropfenweise unter Rühren 1,13 ecm wäßrige 10,7 η-Ammoniaklösung
zu. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, entfernt das Unlösliche durch Filtrieren,
sättigt das erhaltene Filtrat mit Natriumchlorid und säuert mit einer wäßrigen Kaliumbisulfatlösung
auf pH 4,0 an. Die wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert, die ätherischen Lösungen werden
vereinigt, man wäscht die erhaltene organische Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung,
trocknet sie dann und konzentriert sie zur Trockne. Der Rückstand wird durch Kristallisieren
aus einer Mischung von Isopropyläther und Hexan gereinigt und man erhält d-3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-S'-oxo-cyclopentyl!-propionsäure,
F. 70 bis 71"C, [λ]? = 4 9,3" (c - 1.1 °/0. Dioxan).
Zirkulardichroismus: (Äthanol) bei 302 ιτιμ,
If - f 0,58.
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur ίο nicht beschrieben.
c) Isolierung und Gewinnung des unerwünschten
Isomeren
Die zurückbleibenden Cinchoninsalze, die von der Aufspaltung stammen und durch Destillation der
Kristallisationslaugen des der rechtsdrehenden Säure entsprechenden Diastereoisomeren zur Trockne erhalten
wurden, werden zersetzt und die rohe freie Säure wird abgetrennt, wie es in dem vorstehenden Absatz b)
angegeben ist.
So liefern 16 g Cinchoninsalze 7,5 g rohe Säure. die man unter Rühren 15 Minuten bei 95 bis 100 C
mit 75 ecm Wasser und 19 ecm 1 n-Schwefelsäure
behandelt. Man kühlt, saugt ab und wäscht. Man erhält so die von Natur aus inaktive 3-(l'-Me(hyl-2',5'-
dioxocyclopentyl) - propionsäure, F. 126 C. Man behandelt 9,2 g der vorstehenden Säure.
F.- 126 C, 135 Stunden unter Rühren bei 20 C mit 100 ecm Methyläthyldioxolan, 100 ecm wasserfreiem
Benzol, 1,5 ecm Äthylenglykoi und 0,375 g p-Toluolsulfonsäure.
Man fügt 0,62 ecm Triäthylamin zu. wäscht mit Wasser und destilliert zur Trockne. Der erhaltene
Rückstand wird unter kräftigem Rühren 5 Stunden bei 25 C mit 48 ecm Wasser und 35 ecm 2n-Natronlauge
behandelt. Man bringt den pH durch Zugabe von 10°/0igem wäßrigem KHSO1 (etwa 26 ecm) auf 8.
extrahiert dann mit Methylenchlorid. Die abgetrennte wäßrige Lösung wird mit 20 g NaCI versetzt.
auf f 5"C gekühlt und durch Zugabe von 10°/oigem
wäßrigem KHSO1 (etwa 38 ecm) auf pH 3.5 bTs 4
gebracht. Man extrahiert mit Äther und destilliert zur Trockne. Der aus Isopropyläther und Petroläther
kristallisierte Rückstand liefert dl-(1 '-Methyl^'^'-äthylendioxy
- 5' - oxo - cyclopentyl) - propionsäure. F. — 66 C, die mit dem vorstehend erhaltenen Produkt
identisch ist.
2. Mit D(- )-Threc-(1 - p-nitrophenyl)-2-N.N-di-
methylaminopropan-l,3-diol
a) Herstellung des Salzes des D( )-Threo-(l-p-nitro-
phenyl) - 2 - N.N - dimethylaminopropan - 1,3 - diols
der rechtsdrehenden 3 - (Γ - Methyl - 2',2' - äthylen-
dioxy-S'-oxo-cyclopentylJ-propionsäure
In 25 ecm Methanol führt man 5 g dl-3-(l'-Methyl-2',2'
- äthylendioxy - 5' - oxo - cyclopentyl) - propionsäure ein, fügt 5,35 g D( )-Threo-<l-p-nitrophenyl)-2-N.N-dimethylaminopropan-1,3-dio1
(in der französischen Patentschrift 1 481 978 beschrieben) zu.
rührt 1 Stunde 45 Minuten bei Raumtemperatur, läßt dann 15 Stunden bei 4 5"C stehen. Man saugi
den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mil Methanol und trocknet ihn. Das erhaltene Rohprodukt
wird durch Kristallisieren aus Methanol gereinigt, und man erhält 3,6 g des Salzes de«
D(-) - Threo - (1 - ρ - nitrophenyl) - 2 - N,N - dimethylaminopropan-l,3-diols
der rechtsdrehender 3 - (Γ - Methyl - 2',2' - äthylendioxy - 5' - oxo - cyclo-
pentyl)-propionsäure, F. - 145 C, [λ]? (r
0,9"/„, Methanol).
Zirkulardichroismus: (in Äthanol) If I 0,47
bei 297 ηιμ.
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
b) Zersetzung des Salzes und Gewinnung der rechtsdrehenden 3 - (ι -Methyl - 2,2 - athylendioxy-
5 -oxo-cyclopentyU-propionsaure
In eine Mischung von 10 ecm Wasser und 0,4 ecm
wäßriger I0,7n-Ammoniaklösung führt man 2 g des vorstehend hergestellten Salzes des D( )-Threo-(1
- ρ - nitrophenyl) - 2 - N,N - dimethylamino-propan-1,3-diols
der rechtsdrehenden 3-(1'-Methyl-2',2'-äthylendioxy - 5' - oxc - cyclopentyl) - propionsäure ein.
rührl 1 Sti'iide bei Raumtemperatur, saugt das Unlösliche
ab, das aus D( )-Threo-(l-p-nitrophenyl)-2-N,N-dimethylamino-propan-i,3-diol
besteht, wäscht mit Wasser, mit 1 η-Natronlauge, dann mit Wasser
und fügt diese Waschwässer zu dem erhaltenen Filtrat. Das Filtrat wird mit Essigsäureäthylester
zur vollständigen Entfernung der noch vorhandenen Base extrahiert. Das wäßrige Filtrat wird mit Natriumchlorid
gesättigt und durch eine wäßrige Kaliumbisulfatlösung auf pH 3,5 bis 4,0 angesäuert. Man
extrahiert die wäßrige Lösung bei pH 3,5 bis 4,0 mit Essigsäureäthylester. Die Extrakte werden vereinigt,
mit gesättigtem Natriumchloridwasser gewaschen, getrocknet, dann unter reduziertem Druck
zur Trockne konzentriert.
Der Rückstand wird aus Isopropyläther kristallisiert
und man erhält 0,725 g rechtsdrehende 3-(1'-Methyl - 2',2· - äthylend.oxy - 5' - oxo - cyclopentyl)-propionsäure.
F. 70 bis 71 C. [λ]? .9,3
(r 1 ln/ Dioxan)
Zirkulardichroismus (Dioxan): U bei 302 ηιμ
f 0,58.
Dieses Produkt ist mit der vorstehend beschriebenen rechtsdrehenden 3 - (Γ - Methyl - 2',2' - athylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure
identisch.
Nach Konzentrieren zur Trockne der methanotischen Mutterlaugen der Herstellung und des Kristalüsierens
des unter a) erhaltenen Salzes erhält man das rohe Salz des D( )-Threo-l -p-nitrophenyl-2
- N,N - dimethylamino - propan - 1,3 - diols der linksdrehenden 3 - (Γ - Methyl - 2\2' - athylendioxy-5'-oxo-cyclopenr'l)-propionsäure,
aus dem man die linksdrehende Säure herstellt, wobei man eine Arbeitsweise
analcg der zur Gewinnung der rechtsdrehenden Säure anwendet.
Die linksdrehende Säure schmilzt bei 70 bis 71 aC
und ihr Rotationsvermögen beträgt — 9,3° (r = 1,1 °/o,
Dioxan). Sie kann auf eine analoge Weise, wie vorstehend beschrieben, racemisiert werden.
Stufe E:
Linksdrehendes Lacton der 3-<1'-Methyl-2\2'-äthylendioxy
- 5'- hydroxy - 4'- cyclopentenyl) - propionsäure In 97 ecm Acetanhydrid führt man unter Stick-Stoffatmosphäre
0,078 g wasserfreies Natriumacetat, dann 6,5 g rechtsdrehende 3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-0x0-cyclopentyl)-propionsäure
ein. Man bringt zum Rückfluß und hält den Rückfluß 20 Stunden bei. Man fügt 20 ecm Acetanhydrid zu, destilliert
dann langsam unter normalem Druck, bis man 30 ecm Destillat erhalten hat. Man-konzentriert unter
reduziertem Druck zur Trockne, löst den Rückstand in Äthyläther, wäscht die ätharische Lösung mit
einer wäßrigen Natriumbicarbonallösung. dann mit Wasser, trocknet sie und konzentriert sie zur Trockne.
Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert und man erhält 1,31 g linksdrehendes Lacton
der 3 - (Γ - Methyl - 2',2' - Äthylendioxy-5'-hydroxy-
4'-cyclopentenyl)-propionsäure, F. - 561C, [λ]?
,Λ ,o . _ , .Un, ^- „..„λ
Zirkuiardichroismus (Äthanol): bei 229 η,μ,
1(J )f. - ]0 99
1(J )f. - ]0 99
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe F:
3 . Methoxy - 9 - oxo - 17,17 - äthylendioxy^.iO-seeo-
östra-l,3,5(10),8(14)-tetraen
a) Herslc|lung des 3-(m-Methoxyphenyi)-piöpy!-
magnesiumbromids
In einen trockenen Behälter führt man unter inerter Atmosphäre 1,06 g Magnesiumspäne und
einen kleinen Jodkristall ein. Man erhitzt mit der Flamme bis zur Sublimation des Jods, läßt abkühlen,
führt dann bei 40 bis 45"C in etwa 30 Minuten eine Lösung von 10 g l-Brom-3-(m-<nethoxyphenyl)-propan,
aufgelöst in 40 ecm Tetrahydrofuran, ein, nachdem man vorher die Reaktion durch schnelle Einführung
einer geringen Menge der Lösung des Bromderivats gestartet hat. Man rührt 2 Stunden und
erhält eine Lösung von 3-(m-Methoxy-phenyl)-propylmagnesiumbromid mit 0,42 Mol/Liter.
b> Kondensation des 3-(m-Methoxyphenyl)-propylmagnesiumbromids
mit dem linksdrehenden Lacton der 3-(I - Methyl - 2 ,2 - athylendioxy-?-hydroxy-4'-cyclopentenyl)-propionsäure
In 20 ecm Tetrahydrofuran führt man unter inerter
Atmosphäre 0,87 g linksdrehendes Lacton der 3 - (Γ - Methyl - 2'.2' - athylendioxy - 5' - hydroxy-4'-cyclopentenyl)-propionsäure
ein, bringt die Temperatur des Reaktionsmediums auf 55 C, fügt dann tropfenweise 14,8 ecm einer O,42n-Lösung von
3 - (m - Mnhoxyphenyl) - propylmagnesiumbromid in
^Tetrahydrofuran zu, rührt 30 Minuten bei 55 C. läßt die Temperatur auf 20 C in 25 Minuten ansteigen,
hält dann 15 Minuten bei 20'C. Man kühlt auf 55 C und fügt 10 ecm einer gesättigten
wäßrigen Ammoniumsulfatlösung und 50 ecm Äthet
^° zu. Man trennt die ätherische Phase durch Dekantieren,
wäscht sie mit Wasser, extrahiert die wäßriger Phasen mit Benzol, vereinigt die organischen Phasen
wäscht sie mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung,
trocknet und konzentriert zur Trockne
^5 Man erhält 2,17 g Produkt.
c) Alkalische Behandlung
jn eme Mischung von 22 ecm l,36n-methanolischi
Kalilauge und 1,5 ecm Wasser führt man 2,17; des unter b) erhaltenen Produktes ein und bring
zum Rückfluß. Man setzt das Erhitzen '/2 Stund
fort, kühlt dann, fügt Eis zu und bringt den pr
durch Zugabe von Essigsäure auf 8. Man extrahiei die Reaktionsmischung mit Essigsäureäthylestei
wäscht die Extrakte mit einer gesättigten wäßrige Natriumchloridlösung, trocknet und verdampft zu
Trockne. Der Rückstand wird durch Chromate graphie auf Silicagel gereinigt and man erhält 0,56
3 - Mclhoxy - 9 - oxo - 17,17 - äthylendioxy^.lO-secoöstra-1,3,5(1O),8(14)-tetraen.
UV-Spektrum (Äthanol): Max. 252 ηιμ. #■·.-■■- 7940.
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe G:
Methyläther des 8.9,14,15 - Bis - dehydro - östrons
Methyläther des 8.9,14,15 - Bis - dehydro - östrons
In 6 g einer Mischung von 10 g Phosphorsäureanhydrid
und 8 ecm K5"/„iger Phosphorsäure führt iq
man bei Raumtemperatur und unter inerter Atmosphäre 0,520 g S-Melhoxy^-oxo-U.n-äthylendioxy-9,10-seco-öslra-l,3,5(10),8(14)-tetraen
(optisch aktiv) ein, rührt dann 30 Minuten bei 75 C. Man kühlt die Reaktionsmischung, fügt Eis zu. rührt 10 Minuten,
extrahiert dann mit Kssigsäureäthylester. Die organischen Extraktionslösungen werden vereinigt, man
wäscht die erhaltene organische Lösung mit einer wäßrigen NalriumbicarbonaUösung, dann mit Wasser,
trocknet sie und konzentriert zur Trockne.
Der Rückstand wird auf einer Silicagelschicht chromatographiert und man erhält das linksdrehende
3- Methoxy-17 - oxo - östra - 1,3.5(1O).8.14 - penlaen,
P. 142 C, [\]S° 100 (c 0,5°/0, Chloroform
(oder Methyläther des 8,9,14,15-Bis-dehydroftstrons).
Herstellung der dl - 3 - (Γ - Methyl - 2\T - äthylendioxyö'-oxo-cycUipcnlyO-propionsäure
durch Kondensation des 2 - Methyl - cyclopcntan - 1,3 - dions
mit Acrylnitril
Stufe A:
3 - (V - Methyl - 2',5' - dioxo - cyclopentyl) - propionitril
Man erhitzt 20g 2-Methyl-cyclopentan-l,3-dion in
100 ecm Essigsäureäthylester, der 10°/0 Triäthylamin
enthält und 58,5 ecm Acrylnitril 64 Stunden unter Rückfluß. Man verdampft die Lösungsmittel und
überschüssigen Reaktionsteilnehmer im Vakuum. Das verbleibende öl wird bei 0,2 bis 0,3 mm destilliert.
Man erhält 22 g 3-(V-Methyl-2',5'-dioxo-cyclopentyl)-propionitril,
das bei 136 bis 140 C übergeht.
Analyse. C.,UnO2N 165,19:
dl - 3 - (Γ - Methyl - 2',2' - älhylendioxy - 5' - oxocyclopentyU-propionitril
unter Rühren 15 Minuten bei 100 bis 110 C. Man kühlt und extrahiert mit Methylenchlorid.
Die wälkiuc abgetrennte Lösung wird durch Zugabe von KHSO, auf pH 3,5 bis 4 gebracht,
dann mit Essigsäureälhylesler extrahiert. Das organische zur Trockne gebrachte Extrakt liefen
dl - 3 - (T - Methyl - 2,2' - äthylcn - dioxy - 5' - oxocyclopentyO-propionsäure,
die mit dem im vorstehenden Beispiel erhaltenen Produkt identisch ist.
35
Berechnet C 65,43. H 6,71, N 8,48 °/0.
gefunden C 65,2, H 6,7, N 8,4°/„.
Stufe B:
dl - 3 - (V - Methyl - 2',2' - äthylendioxy - 5' - oxocyclopentyl )-propionitril
Man rührt 5 g 3-(1 '-MethyW^'-dioxo-cyclopentyl)-propionitril
in 50 ecm Methyläthyldioxolan, das 2°/0
Äthylenglykol und 1 g p-Toluolsulfonsäure enthält, 9 Stunden bei 20 C. Man fügt 2 ecm Triäthylamin
zu, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und destilliert zur Trockne.
Man erhält 6,5 g dl - 3 - (V - Methyl - 2\2'-äthylendioxy
- 5' - oxo - cyclopentyl) - propionitril.
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C:
dl - 3 - (V - Methyl - 2',2' - äthylendioxy - 5' - oxo- 6s
cyclopentyl )-propionsäure
Man erhitzt 1 ecm Äthylenglykol, 2 ecm Wasser
und 0,5 ecm Kalilauge (von 700 g/l her) mit 0,3 g
Herstellung von 3 - Methoxy - 13/i - äihyl-17-oxogona-1,3,5(10)8,14-pentaen
Stufe A:
Äthyi - J - (V - äthyi - 2',5' - dioxo - cyelopeniyD-propionat
In eine Mischung von 1(XX) ecm Äthylacrylat und
1000 ecm Essigsäureälhylester mit 10°/,, Triäthylamin führt man 200 g 2-Äthyl-cyclopenlan-1,3-dion ein.
Man bringt die Reaktionsmischung unter Sticksloffatmosphäre zi in Rückfluß und hält den Rückfluß
21 Stunden bei. Die erhaltene Lösung wird unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert. Der
Rückstand wird im Vakuum rektifiziert.
Man erhält 321 g Äthyl-3-(l'-äthyl-2',5'-dio\ocyclopenlyl)-propionat,
Kp. 126 C bei 0,5 nun
Quecksilber, n? 1,4700.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B:
Äthyl - dl - 3 - (V - äthyl - 2',2' - älhylcndioxy-5-αχο-cyclopenty!)-propionat
In eine Mischung von 2000 ecm Methylcnchlond.
2000 ecm Methyläthyldioxolan und 50 ecm Äthylenglykol
führt man 6 g p-Toluolsulfonsäure und 200 g Äthyl - 3 - (V - äthyl - 2',5' - dioxo - cyclopentyl)-propionat
ein. Man bringt die Reaktionsmischling unter Stickstoffairnosphäre zum Rückfluß, wobei man
das Kondensat über eine Säule mit entwässerndem Material, wie einem alkalischen Aluminiumsilikat,
zurückführt. Man hält den Rückfluß 12 Tage- bei.
wobei man das entwässernde Mittel erneuert und in das Reaktionsmedium in 3 Teilen 1,5 g p-Toluolsulfonsäure
und 10 g Äthylenglykol einführt. Man kühlt ab, macht mit Triäthylamin alkalisch, wäscht
die organische Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, vereinigt
die wäßrigen Extrakte, extrahiert sie mit Methylenchlorid, fügt dieses Methylenchloridextrakt zu
der organischen Hauptlösung, trocknet die erhaltene organische Lösung, konzentriert sie unter reduziertem
Druck zur Trockne und erhält 248,4 g rohes Äthyl-3 - (V - äthyi - 2',2' - äthylendioxy - 5' - oxo - cyclopentylj-propionat
(Produkt A), das als solches zur Gewinnung der freien Säure verwendet wird.
Eine Probe dieses Produkts wird unter reduziertem Druck rektifiziert, Kp. - 160 C bei 2.5 mm Quecksilber,
nf 1,4790.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
2730
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 13-Alkylgona-pentaenen der allgemeinen Formel:
R'"O
worin R einen C1- bis C3-Alkylrest und R'" einen ·,$
niedermolekularen Alkylrest bedeuten und worin sich in den Stellungen 1, 2 und/oder 4 ein niedermolekularer
Alkoxyrest oder ein niedermolekularer Alkylrest und in den Stellungen 6 und/oder 7
ein niedermolekularer Alkylrest befinden können, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
2-R-Cyclopentan-l,3-dion der Formel:
worin R die vorstehende Bedeutung besitzt, mit einem C1- bis C„-Alkylacrylat der Formel
R'OOC —CH - CH2,
worin R' einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, in alkalischem Milieu kondensiert,
das erhaltene Aikyl-3-(r-R-2',5'-dioxo-cv£lopentyl)-propionat
der Formel
R'OOC
40
worin R und R' die vorstehenden Bedeutungen besitzen, mit einem Ketalisierungsagens umsetzt,
das sich ergebende Alkyl-dl-3-(r-R-2'-X-5'-oxocyclopentyl)-propionat
der Formel
R X
45
R'OOC
worin R und R' die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X die Gruppe
55
60
R"
65
bedeutet, worin R" einen substituierten oder nichtsubstituierten C2- bis Q-Alkylrest darstellt,
mittels eines
tene dW-O'-R-r
tene dW-O'-R-r
säure der Formel
alkalischen Agens verseift die erhalltD
HOOC
worin R und X die vorstehende Bedeutung besitzen in ihre optischen Antipoden mit einer
optisch aktiven Base aufspaltet, die isolierte optisch aktive 3-d '-R-r-X-S'-Oxo-cyclopentyD-propionsäure
lactonisiert, das Lacton der entsprechenden Optisch aktiven 3-U'-R-2'-X-5'-Hydroxy-4'-cyclopenteny!)-propionsäure
der Formel
worin R und X die vorstehenden Bedeutungen besitzen, mit einem 3-m-niedermolekular Alkoxyphenylpropylmagnesiumhalogenid
der Formel
MgHaI
R'"O
worin Hai ein Brom-, Chlor- oder Jodatom bedeutet
kondensiert, das Kondensationsprodukt der Einwirkung eines alkalischen Agens unterwirft,
das entsprechende optisch aktive 3-niedermolekular
Alkoxy^-oxo-n-R-n-X-^lO-secogonal,3,5(10),8(14)-tetraen
der Formel
R'"0
worin R, R'" und X die vorstehenden Bedeutungen besitzen, erhält, letzteres der Einwirkung eines
Cyclisierungsagens unterwirft und das gewünschte optisch aktive 3-niedermolekular Alkoxy-13-R-17-oxo-gona-l,3,5(10),8,14-pentaen
der allgemeinen Formel
R O
R'"O
in der R und R'" die obige Bedeutung besitzen,
isoliert.
2. Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
2-R-Cyclopentan-1,3-dion mit Acrylnitril in al-
kaiischem Milieu kondensiert, das 3-(1'-R-2',5'-Dioxo-cyclopentyl)-propionitril
ketalisiert, das sich ergebende dl - 3 -(I' - R - 2' - X - 5' - Oxo - cyclopentyU-propionitril
mit einem starken alkalischen Agens verseift, die dl-3-( 1 -R-I'-X-S'-Oxo-cyclopentyÜ-propionsäure
erhält und die Synthese, wie im Anspruch 1 angegeben, fortsetzt, wobei R und X die vorstehenden Bedeutungen besitzen.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man weiterhin das nicht
gewünschte optisch aktive Isomere der 3-(1'-R-2' - X - 5' - Oxo - cyclopentyl) - propionsäure,
worin R und X die vorstehenden Bedeutungen besitzen, gewinnt, indem man die Ketalfunktion
mit einer wäßrigen Säure spaltet und die sich ergebende 3 - (Γ - R- 2',5' - Dioxo - cyclopentyl)-propionsäiire
durch Einwirkung eines Kelalisierungsagens in dl-3-(l '-R^'-X-.V-Oxo-cyclopentyl)-propionsäure
überführt, anschließend mit wäßrigem AlkalimetaUhydroxyd behandelt und die *>
gewünschte dl - 3 - (Γ - R - 2' - X - V - Oxo - cyclopentyl )-propionsäure der Formel
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