DE1291334B

DE1291334B - Verfahren zur Herstellung von 2, 3, 4-Trialkoxy-5-(2'-carboxyaethyl)-7, 8, 9-trihydro-benzocycloheptenen

Info

Publication number: DE1291334B
Application number: DER37611A
Authority: DE
Inventors: Toromanoff Edmond; Chanh Huynh; Martel Jacques
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1963-04-10
Filing date: 1964-04-03
Publication date: 1969-03-27
Also published as: FR1363966A; NL128368C; US3329694A; BE646420A; NL6403807A; GB1059812A; CH433268A; GB1059813A

Description

Das nach der vorliegenden Erfindung herzustellende 2,3,4 - Trimethoxy - 5 - (2' - carboxyäthyl)-7,8,9-trihydro-benzocyclohepten ist ein Produkt, das als Ausgangsmaterial für die Synthese von Colchicinderivaten gemäß einem von der Patentsucherin gleichzeitig vorgelegten Patentgesuch (jetzt deutsches Patent 1 221 232) dient.

Die genannte Verbindung, die 1960 von T. E. Acker in einer Dissertation der Columbia Universität »An Approach to the Synthesis of Colchicine« ίο beschrieben wurde, wurde dort in einer ziemlich mühevollen Synthese mit niedrigen Ausbeuten hergestellt.

Nach dieser Synthese stellt man zunächst 2,3,4-Trimethoxy-benzocycIoheptan-5-on der folgenden Formel her:

ein gleichzeitiges Einführen von Heptenring und Carboxyäthylkette, wobei das Ausgangsprodukt eine Struktur hat, die mit dem Trimethoxy-benzoyl-essigsäureäthylester, der von dem obengenannten amerikanischen Autor verwendet wird, vergleichbar ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,3,4-Trialkoxy-5-(2'-carboxyäthyl)-7,8,9-trihydro-benzocycloheptenen der allgemeinen Formel I

H₃CO-^AA
H₃CO-QJ

OCH₃

ausgehend vom Äthylester der 3,4,5-Trimethoxybenzoylessigsäure der folgenden Formel:

O ^XCOOR

OCH₃

worauf man in einem zweiten Schritt in 5-Stellung zur ketobicyclischen Verbindung schließt, wobei man in aufeinanderfolgenden Reaktionen zunächst eine Essigsäurekette einführt, die man dann zu einer Carboxyäthylkette homologisiert.

Erfindungsgemäß ist es möglich, 2,3,4-Trialkoxy-5-(2' - carboxyäthyl) - 7,8,9 - trihydro - benzocyclohepten, ausgehend vom l-Chlor-3-(3',4',5'-trialkoxyphenyl)-propan, auf einfache und schnellere Weise herzustellen. Die neue Synthese, die nichts weiter erfordert als eine Kondensation und eine Cyclisation, erlaubt

CH₂Cl

in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe und R" niedere Alkylgruppen, insbesondere Methyl, bedeutet.

Das neue erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man l-Chlor-S-^'^'jS'-trialkoxyphenyl)-propan (II) durch Umsetzung mit Alkalijodid oder -bromid in das entsprechende Jod- oder Bromderivat überführt, das Jod- oder Bromderivat mit einem /5-Ketoadipinsäureester mit einem niedrigen Alkylrest kondensiert, durch Einwirkung eines alkalischen Agens oder durch Säurehydrolyse eine Ketonspaltung zur 8-(3',4',5'-Trialkoxyphenyl)-4-oxooktanoylsäure (III) durchführt und deren Carboxylgruppe durch Veresterung mit Hilfe eines niedrigen Diazoalkans schützt, worauf man anschließend in der Wärme und in Gegenwart einer wasserfreien Sulfonsäure zu dem entsprechenden 2,3,4 - Trialkoxy-5 - (2' - carbalkoxyäthyl) - 7,8,9 - trihydro - benzocyclohepten (I) (R = niedriger Alkylrest) cyclisiert, das man gegebenenfalls zu 2,3,4-Trialkoxy-5-(2'-carboxyäthyl) - 7,8,9 - trihydro - benzocyclohepten (I) (R = H) verseift.

Das Verfahren ist. als Reaktionsschema nachstehend wiedergegeben, wobei R' eine niedrige Alkylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet. Das Kondensationsprodukt isoliert man nicht. Es stellt eine Verbindung der Formel A mit R' = niedriger Alkylrest dar.

OCH,

II

OCH,

H₃CO
H.C0

COOR

III

OCH,

Die Ketonspaltung wird z. B. mit Alkalimetall- 65 Das Verfahren ist auch dann durchführbar, wenn hydroxyd in Gegenwart eines niedrigen Alkohols man von Verbindungen ausgeht, bei denen die Phenol oder durch Hydrolyse mit einer verdünnten Säure gruppen des Benzolkerns mit anderen niederen Alkyldurchgeführt. . radikalen als der Methylgruppe veräthert sind.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können noch folgende Arbeitsweisen angewandt werden:

a) Man überführt das Chlorausgangsprodukt (II) in das Jodderivat durch Einwirkung von Natriumjodid in Aceton;

b) man kondensiert das Jodderivat mit ß-Ketoadipinsäureäthylester;

c) die Ketonspaltung des Kondensationsprodukts wird erreicht durch Einwirkung von methanolischer Natronlauge;

d) man schützt die Carboxylgruppe der 8-(3',4', 5'-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-oktanoylsäure (III, R = H) in Form des Methylesters, den man durch Einwirkung von Diazomethan herstellt;

e) die Cyclisation des Methylesters der 8-(3',4', 5'-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-oktanoylsäuje (III, R = CH3) wird bewirkt in Gegenwart von wasserfreier p-ToIuolsulfonsäure.

^r

Ein besonders wichtiges Merkmal des vorliegenden Verfahrens besteht darin, daß die am Schluß durchgeführte Cyclisierung in Gegenwart einer wasserfreien Sulfonsäure und besonders in Gegenwart der dehydratisierten p-Toluolsulfonsäure bewirkt wird, was bei guten Ausbeuten zu dem gewünschten Benzocycloheptenderivat der Formel I (mit R = CH₃) führt, durch dessen Verseifung man Verbindung I (mit R = H) unter diesen Bedingungen leicht rein und gut kristallisiert erhält, während nach der vorstehend angeführten Literaturstelle nur ölige, nicht kristallisierte Produkte erhalten werden.

Weitere Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens gehen aus der nachfolgenden Beschreibung hervor.

Beispiel

Herstellung von 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxyäthyl)-7,8,9-trihydro-benzocyclohepten (I, R = H)

1. Jodierung

Man löst 69Jg l-Chlor-3-(3',4',5'-Trimethoxyphenyl)-propan (II), eine Verbindung, die von Rappoport in J. Am. Chem. Soc. 73 (1951), S. 2239 beschrieben ist, in 426 cm³ wasserfreiem Aceton, fügt unter Rühren 64,5 g wasserfreies Natriumiodid zu, erhitzt 18 Stunden lang bei dauerndem Rühren unter Rückfluß, kühlt ab, filtriert das gebildete Natriumchlorid ab und wäscht mit wasserfreiem Aceton. Man verdampft zur Trockene, nimmt in wasserfreiem Benzol auf und filtriert das Natriumiodid ab. Das so erhaltene l-Jod-3-(3',4',5'-methoxyphenyl)-propan ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

2. Kondensation des Jodderivats mit ß-Ketoadipinsäureäthylester

Unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren.

löst man 8,8 g Natrium in kleinen Stücken in einer Lösung von 100 cm³ ß-Ketoadipinsäureäthylester und 130 cm³ wasserfreiem Benzol, bringt zum Sieden unter Rückfluß, fügt, nachdem sich das Natrium ganz gelöst hat, das oben erhaltene Jodderivat zu und hält noch 6 Standen beim Kochen unter Rückfluß. Einen halben Tag lang läßt man bei Zimmertemperatur stehen, filtriert die unlöslichen Mineralsalze ab .und nimmt das Filtrat in einer verdünnten _ Salzsäurelösung auf. Man dekantiert die wäßrige 'Phase

40 ab, wäscht die Benzollösung noch mit n-Salzsäure und anschließend mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet, verdampft im Vakuum das Lösungsmittel und danach den Überschuß /?-Ketoadipinsäure-äthylester. Man erhält den Diester der Formel A mit R' = C2H5, welcher neu ist. Die Verbindung wird so, wie sie ist, weiter verarbeitet.

3. Ketonspaltung

Man löst den erhaltenen Diester A in 250 cm³ Methanol, fügt 65 cm³ Natronlauge und 65 cm³ Wasser zu, erhitzt IV2 Stunden unter Rückfluß, verdampft das Methanol im Vakuum und setzt dann Wasser hinzu. Man extrahiert mit Äther und wäscht die Extrakte mit Wasser. Man vereinigt wieder die alkalische Phase und die Waschwässer, säuert mit Salzsäure an und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht mit Salzwasser, trocknet, verdampft zur Trockene und erhält einen Rückstand, den man in einem Gemisch Äther—Isopropyläther aufnimmt. Man. trocknet und erhält 66,09 g kristallisierte 8 - (3',4',5' - Trimethoxyphenyl) - 4 - oxo - oktanoylsäure (HI, R = H).

Für die Analyse kristallisiert man das erhaltene Produkt in einem Gemisch Aceton—Isopropyläther um. Das Produkt ergibt sich in Form von weißen Kristallen, Fp. = 9 Γ C. Es ist unlöslich in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren, löslich in verdünnten Alkalien, Alkoholen, Aceton und Chloroform.

Analyse: CnH₂₄O₆ = 324,36.
Berechnet ... C 62,95, H 7,46, O 29,6%;
gefunden ... C 62,9, H 7,4, 0 29,3%.

Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

4. 8-(3',4',5'-Trimethoxyphenyl)-4-oxooktanoylsäuremethylester (III, R = CH3)

Unter Abkühlen auf etwa 5°C löst man 60 g 8 - (3',4',5' - Trimethoxyphenyl) - 4 - oxo - oktanoylsäure (III, R = H) in 200 cm³ Methylenchlorid, fügt einen Überschuß von Diazomethan in einer Lösung von Methylenchlorid zu und läßt das Reaktionsgemisch 10 Minuten stehen. Den Überschuß Diazomethan zerstört man durch Essigsäure, wäscht nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser, trocknet, dampft zur Trockene und erhält 63 g 8 - (3',4',5'-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-oktanoylsäuremethylester (III, R = CH₃).

Das erhaltene Produkt ist flüssig, unlöslich in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien, löslich in Alkoholen, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform.

Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

5. 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carbomethoxyäthyI)-7,8,9-trihydro-benzocyclohepten (I, R = CH₃)

Man löst 56 g p-Toluolsulfonsäure in 900 cm³ Benzol und destilliert das Benzol azeotrop ab, indem man das Ausgangsvolumen konstant hält. Man erhält eine orangegefärbte Lösung, zu der man 50 g 8-(3',4', 5' - Trimethoxyphenyl) - 4 - oxo - oktanoylsäurernethylester (HI₁ R = CH₃), gelöst in 100 cm³ wasserfreiem Benzol, hinzufügt. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, gibt Eiswasser dazu, dekantiert und extrahiert die wäßrige Phase mit Benzol. Man wäscht die vereinigten organi-

sehen Phasen mit Wasser, trocknet, dampft das Benzol im Vakuum ab und erhält 50 g des Produkts. Man behandelt es mit 50 g Girard-Reagens T in 500 cm³ absolutem Äthanol und 50 cm³ Essigsäure, erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß, gießt in einen halben Liter Eiswasser, das 75 cm³ Natronlauge enthält, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, trocknet, dampft zur Trockene und erhält 40,4 g 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carbomethoxyäthyl)-7,8,9-trihydro-benzocyclohepten (I, R = CH₃) (Kp.0,5 = 170 bis 172° C).

Das Produkt ist unlöslich in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien, löslich in Alkoholen, Äther, Benzol und Chloroform.

Analyse: Ci₈H₂₄C₅ = 320,37. Berechnet... C 67,48, H 7,55%;
gefunden ... C67,9, H7,4%.

Diese Verbindung ist identisch mit dem von T. E. Acker, Columbia Universität, 1960, »An Approach to the Synthesis of Colchicine«, beschriebenen Produkt.

• 6. 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxyäthyl)-7,8,9-trihydro-benzocyclohepten (I, R = H)

Man löst 39 g 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carbomethoxyäthyl) - 7,8,9 - trihydro - benzocyclohepten (I, R = CH3) in einem Gemisch von 300 cm³ Methanol, 40 cm³ Wasser und 27 cm³ Natronlauge, erhitzt 1, Stunde unter Rückfluß, verjagt dann das Methanol und gießt in Wasser. Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, vereinigt die alkalische Phase und die Waschwässer, säuert mit 2 η-Salzsäure an und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die, Extrakte mit Wasser, trocknet, dampft zur Trockne und erhält 38 g des Produkts, welches aus Hexan auskristallisiert. Man erhält 25,51 g 2,3,4-Trimethoxy-5 - (2' - carboxyäthyl) - 7,8,9 - trihydro - benzocyclohepten (I, R = H), welches man aus Isopropyläther umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 72° C, ergibt sich in Form weißer Rauten, ist unlöslich in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren, löslich in verdünnten wäßrigen Alkalien, Alkoholen, Aceton, Benzol und Chloroform.

Diese Verbindung ist identisch mit dem von T. E. Acker, Columbia-Universität, 1960, »An Approach to the Synthesis of Colchicine«, beschriebenen Produkt.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2,3,4-Trialkoxy - 5 - (2' - carboxyäthyl) - 7,8,9 - trihydrobenzocyclohepten der allgemeinen Formel I:

Analyse: Ci₇H₂₂O₅ = 306,35.
Berechnet ... C 66,65, H 7,24%;
gefunden ... C 67,1, H 7,5%.

45 R"O ^NCOOR

in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe und R" niedrige Alkylgruppen, insbesondere Methyl, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man l-Chlor-3-(3',4',5'-trialkoxyphenyl)-propan durch Umsetzung mit Alkalijodid oder -bromid in das entsprechende Jod- oder Bromderivat überführt, das Jod- oder Bromderivat mit einem /S-Ketoadipinsäureester mit einem niedrigen Alkylrest kondensiert, durch Einwirkung eines alkalischen Agens oder durch Säurehydrolyse eine Ketonspaltung des Kondensationsprodukts zur 8-(3',4', 5'-Trialkoxyphenyl)-4-oxo-oktanoylsäure durchführt und deren Carboxylgruppe durch Veresterung mit Hilfe eines niedrigen Diazoalkans schützt, worauf man anschließend in der Wärme und in Gegenwart einer wasserfreien Sulfonsäurezu dem entsprechenden 2,3,4-Trialkoxy-5-(2'-carbalkoxyäthyl)-7,8,9-trihydro-benzocyclohepten (I) cyclisiert, das man gegebenenfalls zu 2,3,4-Trialkoxy - 5 - (2' - carboxyäthyl) - 7,8,9 - trihydrobenzocyclohepten verseift.

2. Verfahren zur Herstellung von 2,3,4-Trialkoxy - 5 - (2' - carboxyäthyl) - 7,8,9 - trihydro - benzocyclohepten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der 8-(3',4',5'-Trialkoxyphenyl)-4-oxooktanoylsäure mit einem niedrigen Alkylrest durch Einwirkung von Wärme und in Gegenwart einer wasserfreien Sulfonsäure zu dem entsprechenden 2,3,4 - Trialkoxy - 5 - (2' - carbalkoxyäthyl)-7,8,9-trihydro-benzocyclohepten cyclisiert.