DE1668631C3

DE1668631C3 -

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Publication number: DE1668631C3
Application number: DE19671668631
Authority: DE
Priority date: 1966-11-29
Filing date: 1967-11-29
Publication date: 1977-08-11

Description

Die Erfindung betrifft die Synthese von Equilenin, seinen Homologen und Derivaten.

Es ist bekannt, daß die bestehenden Synthesen dieses natürlichen Hormons im allgemeinen lang und beschwerlich sind und oft den Nachteil besitzen, wenig stereospezifisch zu sein.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung bietet einerseits den Vorteil, schnell und äußerst stereospezifisch zu sein, andererseits gestattet es ebenso die Herstellung von Equilenin wie die seiner Homologen in Stellung 13.

Ein anderer Vorteil des vorliegenden Verfahrens ist in der Tatsache zu sehen, daß man über eine Carbonsäure als Zwischenprodukt geht, die es gestattet, eine leichte Trennung in optische Antipoden mittels klassischer Methoden vorzunehmen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Equilenin, seinen Homologen und Derivaten, welches an Hand des beigefügten Reaktionsschemas veranschaulicht wird, ist dadurch gekennzeichnet, daß man nach bekannten Methoden das 6-Methoxy-naphthyl-2-magnesiumbromid, II, mit einem Enoläther eines 2-R-Cyclopentandions-l,3-kondensiert, wobei R hier und im folgenden einen Niedrigalkylrest bedeutet, man die Doppelbindung des zukünftigen Ringes D des erhaltenen 2-(6'-Methoxy-naphth.vl-2')-l-R-5-oxo-cyclopentens-Ι,ΙΙΙ, nach bekannten Methoden durch katalytische Hydrierung selektiv reduziert, das erhaltene 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-5-oxo-cyclopentan, IV, nach bekannten Methoden der Einwirkung eines AilyJierungsreagenses in Gegenwart von 2,2-Dimethoxypropan unterwirft, das erhaltene 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-1 -R-1 -allyl-5-oxo-cylopentan, V, durch Oxydation in eine 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-5-oxo-cyclopentanessigsäure, VI, überführt, die man gegebenenfalls mit Hilfe einer optisch aktiven Base in ihre Antipoden zerlegt, die gebildete Säure durch Einwirkung eines phosphorhaltigen Reagenses cyclisiert, die Ketogruppe in Stellung 11 des erhaltenen 3-Methoxy-l 1,17-dioxo- 13-R-gona- l,3,5(10),6,8-pentaens (C-D, trans), VII, in an sich bekannter Weise durch Hydrierung zum i-Methoxy-lS-R-H-oxo-gona-l^.S-(10),6,8-pentaen (C-D, trans), VIII, reduziert, aus dem gegebenenfalls die Phenolgruppe in Stellung 3 durch saure Hydrolyse freisetzt.

Um diese letztere Verbindung in Form ihres freien Phenols (in Stellung 3) zu erhalten, genügt es, sie gemäß den von W. E. Bachmann et al. J.A.C.S. 61, (1939), 974 und J.A.C.S. 62 (1940), 824, beschriebenen Methoden zu entmethoxylieren.

Das oben definierte erfindungsgemäße Verfahren beruht auf zwei a priori nicht vorauszusehenden Tatsachen:

1. der stereospezifischen Allylierung des 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-1 -R-5-oxo-cyclopentans, IV;

2. der Cyclisierung der 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-.. l-R-S-oxo-cyclopentanessigsäure, VI.

Diese letztere Reaktion ist umso überraschender, als nach kürzlich erschienenen Publikationen russische Autoren nicht in der Lage waren, Derivate derartiger Struktur zu cyclisieren, wenn diese eine Ketofunktion

in der zukünftigen Stellung 17 des Steroides trugen [siehe z. B.: V. J. Maximov et al., Zh. Organ. Khim., 1, 2140 (1965), Zusammenfassung in Chemical Abstracts, 64, 19 475d (1966)].
Aus der Literaturstelle Chimia 18 (1964), S. 141 bis

143 sind die ersten Sufen des erfindungsgemäßen Verfahrens bis zur Verbindung IV bekannt. Die Literaturstelle von Fieser und Fieser »Steroide« 1961, S. 533 beschreibt die Cyclisierung eines 18-Nor-3,14-en-Derivats, während erfindungsgemäß ein Derivat der Formel VI ohne äthylenische Unsättigung in 13,14-Stellung, dessen 12,13-Kette sich in α-Stellung befindet, und das Kohlenstoffatom in 13-Stellung einen Alkylrest trägt, cyclisiert wird, so daß die erfindungsgemäße Cyclisierung auch gegenüber dieser Literaturstelle überraschend ist. Der erfindungsgemäß gegenüber dem in der Literaturstelle von Fieser und Fieser »Steroide« 1961, S. 527 bis 532, insbesondere 529, beschriebenen Verfahren ist darin zu sehen, daß erfindungsgemäß

Equilenin in 7 Stufen mit einer Ausbeute von 4,3%, ausgehend von leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien, hergestellt werden kann, während gemäß dieser Literaturstclle Equilenin in 19 Stufen in einer Ausbeute von 1,11% erhalten wird.

Die Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung kann durch die folgenden Punkte charakterisiert werden:

a) Das 6-Methoxy-naphthyl-2-magnesiumbromid, 11, wird mit dem Isobutyläther eines 2-R-Cyclopentandions-1,3 kondensiert, und man arbeitet dabei in Tetrahydrofuran;

b) Die Hydrierung des 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-5-oxo-cyclopentens-l, III, wird in alkalischem Milieu in Gegenwart von Palladium als Katalysator erreicht;

c) Die Allylierung des 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-5-oxo-cyclopentans, IV₁ wird mit Allylalkohol in Gegenwart von 2,2-Dimethoxy-propan bewirkt, und man arbeitet in Benzol in Gegenwart einer geringen Menge einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, unter langsamem Erhitzen auf Temperaturen im Bereich von 50 bis 60° C;

d) Die Oxydation des 2-(6'-Methoxy-naphthyI-2')-l-R-l-allyl-5-oxo-cyclopentans, V, wird durch Einwirkung von Kaliumpermanganat in Gegenwart von Aceton und Wasser oder auch durch Einwirkung einer Mischung von Natrium-metaperjodad/Kaliumpermanganat, beim Arbeiten in einem Gemisch von tert.-Butylalkohol/Wasser, bewirkt;

e) Die Cyclisierung der 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-5-oxo-cyclopentan-essigsäure, VI, wird mit Phosphorsäure, Phosphoroxychlorid oder einem Gemisch der beiden Reagentien durchgeführt;

f) Die Hydrierung des S-Methexy-ll.n-dioxo-n-R-gona-l,3,5(10),6,8-pentaens(C-D, trans), VII, wird in Gegenwart von Palladium als Katalysator bewirkt, wobei man in Essigsäure in Gegenwart einer sehr gelingen Menge Perchlorsäure arbeitet.

Esnversteht sich von selbst, daß die oben gegebene Ausführungsform keinen begrenzenden Charakter besitzt und daß man insbesondere gewisse Elemente austauschen kann, ohne dabei den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.

Es ist dem Fachmann klar, daß an Stelle des 6-Methoxy-2-bromnaphthalins jeder andere, leicht zu spaltende Naphthalinäther verwendet werden kann, das Brom durch Jod ersetzt werden kann oder auch an Stelle des Isobutyläthers des ausgesuchten Alkylcyclopentadions ein anderer Niedrigalkyläther des fraglichen Dions verwendet werden kann. Desgleichen kann man andere Methoden als die oben angegebenen zur Oxydation der Allylkette der Verbindung V verwenden. Man kann insbesondere in zwei Stufen vorgehen: Umwandlung des Allylderivates durch Einwirkung von Osmiumtetroxyd in ein Diol und dessen oxydative Verkürzung durch Perjodsäure usw.

Die Erfindung wird veranschaulicht durch die detaillierte Beschreibung der Herstellung des Equileninmethyläthers, Verbindung VIII, mit R = CH₃, ausgehend vom 2-Methyl-cycIopentandion-l,3. Die Herstellung der in 13-Stellung Homologen des Equilenins durch Verwendung der entsprechenden Homologen des Methyl-cyclopentandions, wie z. B. des 2-Äthylcyclopentandions-1,3 oder des 2-Propylcyclopentand; ans-1,3 wird auf genau analoge Weise erreicht.

Das Methylcyclopentandion und seine Homologen können unter Verwendung der Verfahren, die in der deutschen Patentanmeldung R 37 740 IVb/12 ο beschrieben sind, hergestellt werden.

Die Erfindung enthält als neue industrielle Produkte die folgenden Zwischenprodukte:
Die 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-5-oxo-cyclopentene-1, III, wo der Niedrigalkylrest in Stellung 1 wenigstens 2 Kohlenstoffatome aufweist;

Die 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-5-oxo-cyclopentane, IV, wo der Niedrigalkylrest in Stellung 1 ίο wenigstens 2 Kohlenstoffatome aufweist;

Die 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-l-allyl-5-oxocyclopentane, V;

Di« 2-(6'-Methoxy-naphthy 1-2')-1 - R-S-oxo-cyclopentan-essigsäuren, VI, in racemischer oder optisch «s aktiver Form;

Die .5-Methoxy-11,17-dioxo-13-R-gona-1,3,5( 10),6,8-pentaene (C-D, trans), VII, in racemischer oder optisch aktiver Form;

Die 3-Methoxy-13-R-17-oxo-gona-1,3,5(10),6,8-pen^a° taene (C-D, trans), wo der Niedrigalkylrest in Stellung 13 wenigstens 2 Kohlenstoffatome aufweist, in racemischer oder optisch aktiver Form.

Beispiel

Herstellung des dl-Equileninmethyläthers, VIII,

R = CH₃

Stufe A: 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-methyl-5-oxo-cYclopenten-1, III, mit R — CH₃.

1. Herstellung des Isobutylenoläthers des 2-Methylcyclopentandions-1,3:

In einen 500 cm³ Schliffkolben, versehen mit einem Kühler über einem Wasserabscheider, bringt man 20 g 2-Methyl-cyclopentandion-l,3, 29 cm³ Isobutanol, 200 cm³ wasserfreies Benzol und 5,1 g wasserfreie p-Toluolsulfonsäure. Die Mischung wird 10 h lang am Rückfluß erhitzt. Das gebildete Wasser scheidet sich ab. Die aufgefangene Menge (3,2 cm³) entspricht der *° theoretischen Menge.

Die Lösung wird gewaschen mit einer 5'%igen Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Benzol wird im Vakuum verjagt. Man erhält 30 g Rohprodukt, das bei 88 bis 89°C unter 0,4 bis 0,5 mm Hg destilliert. Die Destillation lieferte 26,4 g eines leicht gelben Produktes. Ausbeute: 8« o/

oo _/0.

2. Herstellung von 6-Methoxy-naphthyl-2-magnesiumbromid:

In einen gut getrockneten 250 cm³ Dreihalskolben, ausgerüstet mit einer Mariottschen Ampulle, einem Rührer und einem Kühler werden 1,95 g (0,08 Mol) Magnesium, 25 cm³ wasserfreies Tetrahydrofuran und 1 Jodkristall eingebracht. Der Kolben wird von einem Stickstoff strom durchströmt. Aus der Ampulle fügt man tropfenweise unter Rühren 19 g (0,08 Mol) 6-Methoxy-2-bromnaphthalin, gelöst in 60 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran, zu. Die Zugabe erstreckt sich über etwa 1 h. Am Ende der Zugabe wird die Lösung 1/2 h ^am Rückfluß erhitzt, dann läßt man unter Rühren während 2 h abkühlen. 3. Kondensation der Magnesiumverbindung mit dem Isobutylenoläther des 2-Methyl-cyclopentandions-l,3: Der Kolben wird in Eis gestellt und der unter 1. erhaltene Isobutylenoläther: 13,4 g (0,08 Mol), gelöst

₃₀

in der Mindestmenge Tetrahydrofuran, wird tropfenweise zugefügt. Die Lösung verfärbt sich über grün nach braun-rot. Man läßt sie auf gewöhnliche Tempcratur zurückkehren und rührt 2 h lang. Über Nacht wird unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wird I h lang am Rückfluß erhitzt.

4. Hydrolyse der Magnesiumverbindung:

Die Lösung wird in eine Mischung von 75 g Eis und 4,2 cm» Schwefelsäure gegossen. Die wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert, und die ätherische Lösung wird gewaschen mit 10%iger Natriumhydroxydlösung, mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum verjagt. Man erhält 21,4 g Rohprodukt.

Die rohe Mischung wird in Gemisch von 25 cm³ Benzol und 25 cm³ Hexan gelöst. Man gewinnt 5,3 g gelbe Kristalle.

Chromatographie der Mutterlaugen an Aluminiumoxyd:

Die Mutterlaugen der Kristallisation wurden über Aluminiumoxyd Chromatographien. Das Gemisch Benzol/Hexan =1:1 eluierte 5,8 g des ungesättigten Ketons III mit R = CH₃.

Die beiden Fraktionen wurden aus 40 cm³ Methanol umkristallisiert und lieferten 10 g des ungesättigten

F = 111°C; Ausbeute: 50%.

Stufe B: 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-I-methyl-5-oxo-cyclopentan, IV, mit R = CH₃

4 g des athylenischcn Ketons, IH, mit R = CH₃,

werden in 200 cm³ Äthanol gelöst und unter Wasserstoffatmosphare in Gegenwart von 6 g 5%igem PaMadium auf Kohle und 1 g Kaliumhydroxyd gerührt. Die theoretische Wasserstoffmenge wird in 4 h aufgenomrnen. Nach Abf.ltration des Katalysators wird d.e Losung mit Essigsäure neutralisiert, verdampft und in Äther aufgenommen Man filtriert und verdampft den Äther. Man erhalt 3,5 g Rohprodukt. Die Kristall!- sation aus Methanol führt zu 2,3 g weißer Kristalle.

F = 87°C; Ausbeute: 58%.

Stufe C: 2-(6'-Methoxy-naphthy!-2')-l-methyI-l-al- *⁵ Iyl-5-oxo-cyclopentan, V, R ----- CH₃.

In einen kleinen Destillierkolben gibt man 2,5 g des Ketons IV, mit R = CH₃ (0,01 Mol), 19 g (0,05 Mol) Allylalkohol (Kp: 96°C), 2,6 g (0,025 MoI) 2,2-Dimethoxypropan (Kp: 79 bis 8O⁰C), 20 mg p-Toluolsulfonsäure und 10 cm³ wasserfreies Benzol. Man erwärmt vorsichtig und fängt zwischen 56 und 58°C das Destillat auf, welches aus dem gebildeten Aceton und dem Benzol-Methanolazcotrop besteht. Wenn bei dieser Temperatur nichts mehr überdestilliert, erwärmt man weiter und fängt dann das Bcnzol-Allylalkoholazeotrop auf, dann das Benzol.

Auf dem Boden des Destillationskolbens bleiben 2,9 g öliges Rohprodukt zurück. Die Gaschromatographic zeigt, daß etwa 70% des eingesetzten Ketons allylicrt wurden.

Das Ol wurde an 90 g Aluminiumoxyd Chromatographien.

1. Das Hexan-Benzol (4:1)-Gemisch eluierte 1,8 g allylicrtes Keton V, mit R = CH₃.

2. Das Hexan-Benzol (1:1)-Gemisch eluierte 0,7 g des Ausgangsketons, IV, mit R = CH₃.

Das allylierte Keton wird aus 5 cm⁸ Methanol umkristallisiert. Man erhalt 1,6 g des reinen Ketons, V, mit R = CH₃ (weiße Kristalle).

Ausbeute: 55%, bezogen auf das Ausgangsprodukt, bzw. 80% bezogen auf das umgewandelte Keton.

ρ _ 90⁰C.

Analyse:
Berechnet:

Gefunden.

C₂₀H₂₂Os. = 294

C 81,6% H 7,7%
₈i f. 7«

^8I<^{6 7}'⁵

0 11,3%

IR-Spektrum: -C=
CH

995 cm'¹, 915 cm-Aromaten: 1605 cm-¹

NMR-Spektrum: CH₃ singulet 0,70 ppm

_ 0-CH₃ singulet 3,88 ppm

₆ p_rotonen des Naphthalinkerns:

7 _Dj_s 7,70 ppm.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe D: 2-(6-Methoxy-naphthyl-2 )-l-methyl-5-oxo-cyclopentancssigsaure, Vl₁ mit R = LH₃.

a) Durch Oxydation von V mit Kaliumpermanganat: ,_{t R = CH (},_{>6 }}, _löst

_{jn ejner} ^^ _{yon 50 cm}3 _über Raliumpcrmanganat destilliertem Aceton und 10 cm³ Wasser wird bei _Qo_{C unter Ru}j_{iren m}j_t Kaliumpermanganat behandelt. Das fein zerriebene Oxydationsmittel (2 6 g) wird durch Zugabe von kleinen Anteilen, im Abstand von jeweils einer Viertelstunde, innerhalb 5 h eingetragen. _{ßci jeder Zugabe von} Permanganat fügt man ebenfalls _Ammoniumsu|_{fat zu (3} g insgesamt).

_Das Gemisch wird während einer Nacht bei gewöhn-_{]icher Tempcratur} gerührt. Man saugt den Nieder_{schl ab und wäscht ihn mit} ,oo/jger Natriumhydroxydlösung. Die wäßrige Phase wird mit Chlor_wasserstof_fsaure behandelt und mit Äther extrahiert. _{N h dem} Verdampfen des Äthers erhält man 0,890 g _{dcr h Säure} ,γη

I) Reinigung der Säure über ihren Methylester.

Die rohe Säure (890 mg) wird mit Diazomethan bchandelt und der erhaltene Ester wird an 30 g AIuminiumoxyd Chromatographien. Man eluiert mit:

L Cyclohexan-Benzol 1:1 440 mg

2. Benzol 90 mg

3. Methanol 95 mg

^.c Fraktion 1. stellt den Methylester VI dar, mit

Analyse des Esters: C₂₀H₂₆O₄ = 326
Berechnet: C 73,6 % H 6,8 %
Gefunden: 72,9 6,9

Analyse des 2,4-Dinitrophenylhydrazons:

C₂₆H₂₀N₄O₇

Berechnet: C 61,65% H 5,17% N 11,05%
Gefunden: 61,8 5,3 10,9

IR-Spcktrum: (CHCl₃) -C=O des Ketons und nicht getrennt Ester: 1730 cm"¹,
-OCH₃: 1030 bis 1040 cm"¹,
Naphthalin: 1635 cm-¹, 1600 cm-¹, 1500 cm-¹.

Verseifung des Esters:

Fraktion I. wird unter Rückfluß bei 90⁰C während h mit 20 cm³ Methylalkohol und 0.3 cm³ Na-Hydroxydlösung behandelt. Die Lösung wird in 30 cm⁸ Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Chlorwasscrstoffsäurc angesäuert, extrahiert mit Äther und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird entfernt. Man erhält mg Säure (Ausbeute: 25%, bezogen auf das Ausgangsketon; Ausbeute: 50'/,',, bezogen auf die saure

Fraktion). Diese Säure wird in Methanol kristallicrt,

und man erhält weiße Kristalle.

Extrakte mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösüng und mit Wasser und trocknet sie mit Natriumsulfat. Nach dem Verjagen der Lösungsmittel erhält man mg Rohprodukt, weichesaus Älhylacetat kristallisiert und 95 mg blaßgclbcr Kristalle ergibt: F = 220° C, Ausbeute: 50%.

Eine Analysenprobe wird aus Äthylacctat umkrislal-

lisicrt: F - 224"C.

Analyse:
Berechnet:
Gefunden:

C₁₉H₁₈O₃ - 294 C 77,8% H 6,0% 77.5 6,2

F - I54°C

Analyse:
Berechnet:
Gefunden:

C₁₉H₂₀O, = 312 C 73.5"_O H 6,45% 72,5 6-35

VJV.1 llllv.~.. .

Π) Direkte Chromatographie der Säure an Silicagcl: Man kann gleichfalls die saure Fraktion direkt an Silicagcl chromatographieren. 1,1 g der sauren Fraktion (erhalten, ausgehend von 2,4 g des allylierten Ketons) werden über 15 g Silicagcl und 5 g Tonerde für Chromatographie geschickt. Man erhält 600 mg der Säure Vl (durch I-'!nieren mit einem Gemisch von Benzol/Hexan - 4:1); Ausbeute: 25%.

b) Durch Oxydation von V mit dem Gemisch von Natriummctapcrjodat und Kaliumpcrmanganat:

Das allylierte Keton, V, (I g), wird in 136 cm³ tcrt.-Bulylalkohol in Lösung gebracht. Man fügt eine Lösung von I g Kaliumcarbonat in 34 cm³ Wasser hinzu, dann eine Lösung von 6,8 g Nntriummetapcrjodat in 85 cm⁸ Wasser und schließlich 34 cm³ einer 0,8%igen Lösung von Kaliumpcrmanganat. Die Mischung wird eine Nacht lang gerührt. Man verjagt das terl.-Butanol und ein wenig Wasser im Vakuum. Man extrahiert die neutralen Bestandteile mit Äther. Die wälirige Phase wird mit 45 cm³einer 50%igen Schwefelsäurelösung behandelt, dann mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Verjagen des Lösungsmittels wird die saure Fraktion aus Methanol umkristallisieri.

Ausbeute: 20",,.

Soweit bekannt, ist die Verbindung Vl in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe E; Mcthylälher dcsdl-Il-Oxo-cquileniiis, VH, mit R « CH₈.

In einen kleinen Srhliffkolbcn, verschen mit einem Kuliumhydroxyd-VerschluBrohr, bringt man 7 cm^B Polyphosphorsilurc und 220 mg der Saure Vl, mit R - CH₈. Mun erhitzt I h auf IOO°C.

Man fügt Wasser zu und neutralisiert die Lösung mit Natriumcarbonat. Man extrahiert mit Äther und Benzol. Man wäscht die ätherischen und benzolischen IR-Spektrum: (KBr)

C=O (des Cyclopentans) 1740 cm ' C=O (konjugiert) 1670 cm ^l

NMR-Spektrum: CH₃ angular: 0,85 ppm, singulet Naphthalinkcm: 7 bis 7,5 ppm OCH₃: 3,88 ppm, singulet

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe F: Methyläther des dl-Equilenins, VIII, mit mit R =■-- CH₃.

100 mg des Methyläthers des dl-11-Oxo-equilenins, VIl, mit R = CH₃, werden in 10cm³ Essigsäure gelöst. Man fügt einen Tropfen Perchlorsäure zu und 100 mg 5"„igcs Palladium auf Kohle. Das Ganze wird unter Wasscrstoffatmosphärc während 2'/2 h gerührt. Die theoretische Wasserstoff menge (16 cm³) wird aufgenommen. Die Lösung wird filtriert, mit Natriumhydroxyd neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden gewaschen und getrocknet. Man erhält 90 mg des rohen Equileninmcthyläthers. Eine erste Umkristallisation aus 15 cm³ Methanol ergibt 30 mg ties Equileninmethyläthers, VIII, mit R ■--■-■ CH₃.

186" C

IR-Spektrum: -C-O 1725 cm '

- OCH₁ 1040. 1060 cm ' Naphthalin 1615, 1595, 1500. 855, 820. 790 cm '

NMR-Spektrum: OCH₃ 3.84 ppm, singulet

Naphthalinkcm: 7 bis 8 ppm I Pik bei 2,24 ppm, nicht identifi

ziert.

CH₃ angular: 0,80 ppm, singulet

Analyse: C₁₁H₁₀O, - 280

Berechnet: C 81,4% H 7,2% 0 11,4% Gefunden: 81,3 7,3 11,4

Die präparat!ve Plattcnchromatographlc der Mu< SS tcrlaugcn führte zu 35 mg Equilcnln-3-mcthylllthe Ausbeute: 70%.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Equilenin, seinen Homologen und Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man nach bekannten Methoden das 6-Methoxy-naphthyl-2-magnesiumbromid mit einem Enoläther eines 2-R-Cyclopentandions-1,3 kondensiert, wobei R hier und im folgenden einen Niedrigalkylrest bedeutet, man die Doppelbindung des zukünftigen Ringes D des erhaltenen 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-I-R-5-oxocyclopentens-1 nach bekannten Methoden druch katalytische Hydrierung selektiv reduziert, das erhaltene 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-5-oxo-cyclopentan nach bekannten Methoden der Einwirkung eines Allylierungsreagenses in Gegenwart von 2,2-Dimethoxypropan unterwirft, das erhaltene 2-(o'-Methoxy-naphthyl^'H-R-l-allyl-S-oxo-cyclopentan durch Oxydation in eine 2-(6'-Methoxy- »° naphthy 1 -2')-I-R-5- oxo - cyclopentan - essigsaure überführt, die man gegebenenfalls mit Hilfe einer optisch aktiven Base in ihre Antipoden zerlegt, die gebildete Säure durch Einwirkung eines phosphorhaltigen Reagenses cyclisiert, die Ketogruppe in ^a5 Stellung 11 des erhaltenen 3-Methoxy-l 1,17-dioxo-13-R-gona-I,3,5(10),6,8-pentaens (C-D, trans) in an sich bekannter Weise durch Hydrierung zum 3-Methoxy-l 3-R-17-oxo-gona-1,3,5( 10),6,8-pentaen (C-D, trans) reduziert, aus dem man gegebenenfalls die Phenolgruppe in Stellung 3 durch saure Hydrolyse freisetzt.

2. 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-niedrigalkyl-5-oxo-cyclopent-I-ene, deren Niedrigalkylrest wenigstens 2 Kohlenstoffatome aufweist.

3. 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-niedrigalkyl-5-oxo-cyclopentane, deren Niedrigalkylrest wenigstens 2 Kohlenstoffatome aufweist.

4. 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-l-allyl-5-oxocyclopentane, in denen R ein Niedrigalkylrest ist.

5. 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-1 -R-5-oxo-cyclopentanessigsäuren, in racemischer oder optisch aktiver Form, in denen R einen Niedrigalkylrest darstellt.

6. 3-Methoxy-l 1,17-dioxo-13-R-gona-l,3,5(10), « 6,8-pentaene (C-D, trans), in racemischer oder optisch aktiver Form, in denen R einen Niedrigalkylrest bedeutet.