DE1668385C3 - Quaternare Semicarbazon und Thiosemicarbazon Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthalten de pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Quaternare Semicarbazon und Thiosemicarbazon Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthalten de pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE1668385C3
DE1668385C3 DE1668385A DE1668385A DE1668385C3 DE 1668385 C3 DE1668385 C3 DE 1668385C3 DE 1668385 A DE1668385 A DE 1668385A DE 1668385 A DE1668385 A DE 1668385A DE 1668385 C3 DE1668385 C3 DE 1668385C3
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Description

C=N-NH-C-N
Il \
A R6
Χθ
in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, C1 — C4-Alkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidylrest bilden, R3 eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, wobei sich die Gruppe
RJ
V.
R2—N —
R3
in der 3- oder 4-Stellung des Phenylrestes befindet, R7 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R4 eine Trimethylenkette, R4 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen C2-Ci0-Alkylrest oder einen Cyclohexylrest darstellt, A ein Sauerstoffoder Schwefelatom, R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, wobei, wenn R4 ein Wasserstoffatom darstellt, zumindest eine der beiden Gruppen eine Methylgruppe bedeutet, und X ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von quaternären Semicarbazon- und Thiosemicarbazonsalzen der allgemeinen, im Anspruch 1 wiedergegebenen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) einen quatemisierten Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel
R1
R2—N
R3
R4
= OX
R7
in der R1, R2, R3, R4, R7 und X " wie im Anspruch 1 definiert sind, mit einem Semicarbazid oder Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel
R5
60
NH, — NH-C-N
R6
in der A, R5 und R6 wie im Anspruch 1 definiert sind, umsetzt oder
b) wenn A in dem quaternären Salz der im Anspruch 1 angegebenen Formel ein Sauerstoffatom
in der R1R2N sich in der 3- oder 4-Stellung des Benzokestes befinden und die verschiedenen Symbole wie im Anspruch 1 definiert sind, durch Umsetzung mit einer Verbindung R3X1, in der X1 den Säurerest eines reaktiven Esters bedeutet und R3 wie im Anspruch 1 definiert ist, quaternisiert und das Anion X1-Ui dem sich ergebenden quaternären Salz gegebenenfalls in üblicher Weise in ein anderes pharmazeutisch verträgliches Anion überführt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als aktiven Bestandteil mindestens ein quaternäres Semicarbazon- oder Thiosemicarbazonsalz der im Anspruch 1 angegebenen Formel, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermittel.
Die Erfindung betrifft quaternäre Salze mit pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Erfindungsgemäß werden neue quaternäre Semicarbazon- und Thiosemicarbazon-Salze der allgemeinen Formel
(D
geschaffen, in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidylrest bilden, R3 eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, wobei sich die Gruppe
R1
R2—N —
R3
in der 3- oder 4-Stellung des Phenylrestes befindet, R7 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R1 eine Trimethylenkette, R1 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Cyclohexylrest darstellt, Λ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, wobei, wenn R4 ein Wasserstoffatom darstellt, zumindest eine der beiden ürup-
pen eine Methylgruppe bedeutet und X ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeutet
Unter dem Ausdruck »pharmazeutisch verträgliches Anion« ist ein Anion zu verstehen, das bei der angewandten Dosierung nicht toxisch ist. Dazu gehören Halogenidionen, beispielsweise Bromid-, Jodid- und Chloridionen, Ionen der Formel R8—SO2— 0~, in der R8 eine Alkoxy-, Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder einkernige Arylgruppe bedeutet (beispielsweise Methylsulfat, Äthylsulfat, Methansulfonat,Äthansulfonat, /i-Hydroxyäthansulfonat, Benzolsulfonat und p-Toluolsulfonat), und Ionen von organischen Carbonsäuren, beispielsweise ein Tartrat- oder Citration.
Die Verbindungen der Formell sind als neuromuskuläre Blockierungsmittel brauchbar. Insbesondere stellen das Methyljodidsalz aes p-Dimeth vlamino-. benzaklehyd-4i-methylthiosemicarbazons und solche Verbindungen der Formel I, in der R1 und R2 insbesondere Methyl- oder Äthylgruppen, oder NR1R2 eine Pyrrolidin-1-ylgruppe, R4 eine Cyclohexylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Butyl-, Hexyl- odei Heplylgruppc, oder R4 und R7 miteinander verbunden eine Trimethylenkette und R5 und R6 Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten, kurzwirkende neuromuskuläre Blockierungsmittel dar, die eine konkurrierende tubokurarinähnliche Wirkung besitzen. Solche Verbindungen sind beispielsweise das Methyljodidsalz des ρ - Dimethylaminophenyläthylketon - thiosemicarbazons. das Methyljodidsalz des ρ - Dimelhylaminophenylpropylketon - thiosemicarbazons, das Methyljodidsalz des ρ - Dimethylaminophenylpropylketon-4' -. methylthiosemicarbazons, das Methyljodidsalz des ρ - Dimelhylaminophenylpropylketon - 4',4' -vdimethylthiosemicarbazons, das Methyljodidsalz des ρ - Diäthylaminophenylpropylketon - thiosemicarbazons, das Äthyljodidsalz des ρ - Dimethylaminophenylbutylketon - thiosemicarbazons, das Methyljodidsalz des ρ - Dimethylaminophenylcyclohexylketonthiosemicarbazons, das Methyljodidsalz des ρ - Diäthylaminophenylheptylketon - thiosemicarbazons, das Propyljodidsalz des ρ - Dimethylaminophenylheptylketon - thiosemicarbazons, das Methyljodidsalz. des p-Dimethylaminophenyloctylketonthiosemicarbazons, das Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylnonylketon - thiosemicarbazons. das Methyljodidsalz des ρ - Dimethylaminophenyldecylketon - thiosemicarbazons, das Methyljodidsalz des ρ - Dimethylaminophenylpropylketonsemicarbazons, das Äthyljodidsalz des ρ - Dimethylaminophenylbutylketon - semicarbazone, das Methyljodidsalz des ρ - Diäthylaminophenylbutylketon - semicarbazone, das Methyljodidsalz des ρ - Dimethylaminophenylhexylketon - semicarbazons, das Äthyljodidsalz des ρ - Dimethylaminophenylheptylketon - semicarbazons, das Methyljodidsalz des ρ - Diäthylaminophenylheptylketon-semicarbazons, das Methyljodidsalz des ρ - Dimethylaminophenyloctylketon - semicarbazons, das Methyljodidsalz des ρ - Dimethylaminophenylnonylketon - semicarbazons, das Äthyljodidsalz des 6-Dimethylamino-1 -tetralon-thiosemicarbazons, das Äthyljodidsalzdeso-Dimethylamino-1 -tetralon-semicarbazons, das Methyljodidsalz des o-Dimethylnmino - 1 - tetralon - semicarbazons, das Methotoluolp-sulfonat des 6 - Pyrrolidon- l'-yl-l -tetralon- thiosemicarbazons, dasMethyljodidsalzdc m-Dimethylaminophenylheptylketonthiosemicarbazons und insbesondere das Methyljodidsalz des ρ-Diäthylaminophenylbutylketon - thiosemicarbazons, das Methylchloridsalz des ρ- Diäthylaminophenylbutylketonthiosemicarbazons, das Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylhexylketon-tbiosemicarbazons, das Me-
thyljodidsalz des ρ - Dimethylaminophenylheptylketon-thiosemicarbazons, dasÄthyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylheptylketon - thiosemicarbazons, das Äthylchloridsalz des ρ - Dimethylaminophenylheptylkelon - thiosemicarbazons, das Methotoluol-
ρ - sulfonat des ρ * Pyrrolidon - 1' - yl - phenylheptylketon - thiosemicarbazons, das Methyljodidsalz des ρ - Dimethylaminophenylheptylketon - semicarbazons, das Methyljodidsalz des 6-Dimethylamine-1-tetralon -thiosemicarbazons und das Methyljodidsalz des
6 - Dimethylamine - 1 - tetralon - semicarbazons. Die zehn letzterwähnten Verbindungen sind besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach üblichen Verfahren zur Herstellung von Aldehyd- oder Ketonsemicarbazonen und -thiosemicarbazonen hergestellt werden.
So betrifft die Erfindung weiter ein Verfahren zur Herstellung der quaternären Semicarbazon- und Thiosemicarbazon-Salze der allgemeinen Formell, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen quaternisiert^n Aldehyd oder ein Keton der allgemeinen Formel
R1
\ +
R2—N
D4
R7
(II)
worin R1, R2, R3, R4, R7 und X" wie vorstehend definiert sind, in an sich bekannter Weise mit einem Semicarbazid oder Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel
R5
NH2NH — C — N
(111)
in der A, R5 und R6 wie vorstehend definiert sind, umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Äthanol oder Wasser, durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe der Formel II können nach üblichen Methoden der Herstellung quaternärer Salze von Aminoaldehyden und -ketonen hergestellt werden, beispielsweise durch folgende Methoden:
a) Im Falle solcher Verbindungen, in der R7 ein Wasserstoffatom bedeutet und sich die Gruppe R (oder R1R2R3N + ) in der 4-Stellung befindet, werden die substituierten Aniline der allgemeinen Formel:
R1
R2
(IV)
in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, mit Säuren der Formel R4COOH, in der R4 wie vorstehend definiert ist, oder einem geeigneten Derivat davon, wie
einem Amid, kondensiert, um die entsprechenden Aminoaldehyde oder -ketone der allgemeinen Formel
(V)
in der R1, R2 und R4 wie vorstehend definiert sind, zu ergeben Die Umsetzung kann in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, wie Phosphorpentoxid oder Phosphoroxychlorid, in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, das zweckmäßig ein Überschuß des disubstituierten Anilins der Formel IV ist, durchgeführt werden.
Die Aminoaldehyde und -ketone der Formel V werden dann nach üblichen Verfahren mit einer Ver- * bindung der Formel R3X1 quaternisiert, in der R3 wie vorstehend definiert ist und X1 der Säurerest eines reaktiven Esters, beispielsweise ein Halogenatom oder die p-Toluolsulfonatgruppe ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Erhitzen - eines Gemisches der Verbindung der Formel V mit einem Überschuß des Alkylreagenzes R3X1 unter Rückfluß während einer Zeit von einem bis einigen Tagen durchgeführt.
b) Im Falle solcher Verbindungen, in der R4 und R7 zusammen eine Trimethylenkette bedeuten, wird ein Tetraion der Formel
O -,o
wird nach üblichen Verfahren zu einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel
(VI)
in der die Aminogruppe sich in 6- oder 7-Stellung befindet, räch üblichen Verfahren der Alkylierung einer Aminogruppe in ein Tetraion der allgemeinen Formel
O R1
in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, überführt, das dann mit einer Verbindung der Formel R3X1 wie vorstehend beschrieben quaternisiert wird. Wenn R1, R2 und R3 dieselbe Alkylgruppe bedeuten, ist es möglich, die zwei Reaktionen gleichzeitig durchzuführen.
Das 6-Amino-l-tetralon kann gemäß Allinger und Jones, J. Org.Chem., 1962, 27, 70, und das 7-Amino-l-tetralon gemäß von Braun, Annalen, 451, 40, hergestellt werden.
c) Ein Carbinol der allgemeinen Formel
(VIII)
in der R1R2N sich in der 3- oder 4-Stellung befinden und R1, R2, R4 und R7 wie vorstehend definiert sind.
(IX)
oxydiert, dessen Aminogruppe dann mit einer Verbindung der Formel R3X1, wie vorstehend beschrieben, quaternisiert wird. Die Oxydation der Carbinole der Formel VIII zu den Verbindungen der Formel IX kann beispielsweise nach der Oppenauer-Methode durchgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen des Carbinols in Anwesenheit von Aluminiumisopropoxyd unter Rückfluß in Cyclohexanon und Toluol.
Die Verbindungen der Formel VIII, in der R4 eine Alkyl- oder Cyclohexylgruppe und R7 ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Umsetzung eines Aldehyds der allgemeinen Formel
CHO
(X)
in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, mit einem Grignard-Reagens der Formel R4MgX2, worin
R4 wie vorstehend definiert ist und X2 ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, hergestellt werden.
Nach einer Alternative des erfindungsgemäßen Verfahrens werden quaternäre Salze der Formel I, in der A ein Sauerstoffatom bedeutet, dadurch hergestellt, daß man die Gruppe R1R2N — einer Verbindung der allgemeinen Formel
45 ^V-C = N-NH-C-N
R5
(Xl)
in der R1R2N — sich in der 3- oder 4-Stellung des Benzolrestes befinden und die verschiedenen Symbole wie vorstehend definiert sind, durch Umsetzung mit einer Verbindung R3X1, in der X1 den Säurerest eines
reaktiven Esters bedeutet und R3 wie vorstehend definiert ist, quaternisiert und das Anion X1" in dem sich ergebenden quaternären Salz gegebenenfalls in üblicher Weise in ein anderes pharmazeutisch verträgliches Anion überführt. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol, insbesondere Methanol oder Äthanol, durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der Formel XI können durch Umsetzung eines Aldehyds oder Ketons der Formel IX mit einem Semicarbazid der Formel III, in der A ein Sauerstoffatom bedeutet, nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Salze der Formel 1, die nach den vorstehend erwähnten Verfahren nicht direkt zu erhalten sind, beispielsweise die Tartrate, Citrate und Phosphate, können aus so hergestellten Salzen durch Doppelumsetzung erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung mit dem Silbersalz der entsprechenden Säure oder über das Hydroxid. Wenn ein Salz wasserlöslich ist. kann es gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung aus wäßriger Lösung isoliert werden durch Behandlung mit einem wasserlöslichen Salz (wie dem Natrium- iö oder Ammoniumsalz) der 4,4'-Diaminostilben-2,2'-disulfonsäure (diese Säure, auch Amsonsäure genannt, ist in Wasser selbst beim Siedepunkt fast unlöslich), wobei das das gewünschte Kation enthaltende Amsonat ausgefallt wird. Bildung einer heißen wäßrigen Lösung des Amsonats und Behandlung der sich ergebenden Lösung mit einer Säure, die das Anion des gewünschten quaternären Ammoniumsalzes aufweist, wobei die Amsonsäure freigesetzt und ausgefällt wird, während das quaternäre Ammoniumsalz des Ansäuerungsmittels in im wesentlichen reinen Zustand in Lösung bleibt. Diese Salze können auf ähnliche Weise unter Verwendung eines wasserlöslichen Salzes isoliert werden, beispielsweise durch das Ammoniumsalz der 2,2' - Dihydroxy -1,1' - dinaphthylmethan - 3,3' - dicarbonsäure (diese Säure, auch Embonsäure genannt, ist ebenfalls in Wasser selbst beim Siedepunkt fast unlöslich).
Es ist zu erkennen, daß diese' Abtrennungsverfahren auf die Umwandlung eines nach den vorstehenden Verfahren direkt erhältlichen Salzes (beispielsweise eines Halogenids) in ein entsprechendes Salz, das nach diesen Verfahren nicht direkt erhältlich ist (beispielsweise Tartrat, Citrat oder Phosphat), angewandt werden können. Geht man von einer wäßrigen, ein Halogenid enthaltenden Lösung aus und setzt das sich ergebende Amsonat nicht mit einer Halogenwasserstoffsäure, sondern mit Weinsäure um, dann ist das erhaltene Endprodukt das entsprechende Tartrat. Zusätzlich kann ein lösliches Salz durch Verwendung eines lonenaustauschharzes in ein anderes lösliches Salz überführt werden. Beispielsweise kann ein Methyljodidsalz in ein Methylchloridsalz überführt werden, indem es durch eine mit IR-400-Ionenaustauschharz (Chloridform) gefüllte Säule geleitet wird.
Durch den Ausdruck »übliche Methoden«, der in der vorstehenden Beschreibung verwendet wird, sind bisher angewandte oder in der chemischen Literatur beschriebene Methoden zu verstehen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
1,95 gMethyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylheptylketons und 0,455 g Tbiosemicarbazid wurden unter Rückfluß in 10 ml Äthanol 2 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und mit Diäthyläther verdünnt. Das dabei erhaltene kristalline Material wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 13 g Methyljodidsalz des p-pimethylaminophenylheptylketonthiosemicarbazons in Form cremefarbener Nadeln vom F. 122 bis 123° C
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:
Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenyl- 6j äthylketonthiosemicarbazons, F. 178 bis 180rC, Methyljod'Jsak des p-Dimetbylaminophenyl- propyIketonthiosemicarbazons,F. 174 bis 175 C.
MetKyijodidsalz des p-Diäthylaminophenylbutylketonthiosemicarbazone, F. 179 bis 1800C,
Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylhexylketonthiosemicarbazons, F. 145 bis 146° C,
Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenyloctylketonthiosemicarbazons, F. 136 bis 1370C,
Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylnonylketonthiosemicarbazons, F. 128° C,
Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenyldecylketonthiosemicarbazone, F. 123° C, und
Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylcyclohexylketonthiosemicarbazons, F. 177° C,
jeweils aus dem Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenyläthylketons, Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylpropylketons, Methyljodidsalz des p-Diäthylaminophenylbutylketons, Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylhexylketons, Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenyloctylketons, Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylnonylketons, Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenyldecylketons und Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylcyclohexylketons.
Das bei der vorstehenden Herstellung als Ausgangsmaterial verwendete Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylheptylketons war wie folgt hergestellt worden:
50 g Phosphorpentoxid -wurden anteilweise während 10 Minuten zu einem gut gerührten Gemisch aus 96 g n-Caprylsäure, 232 g Dimethylanilin und 8 g Kieselgur gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht stehengelassen. Die flüssige Schicht wurde in Eiswasser gegossen und der Rückstand mit heißem Wasser behandelt. Die wäßrigen Suspensionen wurden vereinigt und das vereinigte Gemisch mit 50%iger (Gew./Vol.) Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, nitriert und mit 3 · 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand destilliert. Die bei 0,05 mm Hg oberhalb 140° C siedende Fraktion verfestigte sich beim Kühlen und wurde aus Petroläther (Kp. 40 bis 6O0C) umkristallisiert und ergab 23 g p-Dimethylaminophenylheptylketon vom F. 47 bis 49° C.
12 g p-Dimethylaminophenylheptylketon wurden 72 Stunden mit 36 ml Methyljodid unter Rückfluß erhitzt. Der Feststoff, der sich abschied, wurde jeweils nach einer Periode von 24 Stunden gesammelt. Die vereinigten Feststoffe wurden aus Äthanol umkristallisiert und ergaben 11,5g Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylheptylketons in Form farbloser Plättchen von F. 145 bis 146° C.
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt das Metfayljodidsalz des p-Dimethylaminophenyläthylketons, F. 139 bis 1400C, aus p-Dimethylaminophenylätfaylketon, F. 1010C, Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylpropylketons, F. 150 bis 151° C, aus p-Dimethylaminophenylpropylketon. F. 72 bis 73° C, Methyljodidsalz des p-Diäthylaminophenylbutylketons, F. 119 bis 1210C aus p-Diäthylaminophenylbutylketon, F. 52 bis 54° C, Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylhexylketons, F. 133 bis 135° C, aus p-Dimethylaminophenylhexylketon, F. 41 bis 42° C, Methvljodidsalz des p-Dimethylaminophenyloctylketons, F. 147°C, aus p-Dimethylaminophenyloctyl-
309 649/225
keton, F. 58 bis 59° C, Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylnonylketons, F. 144 bis 145° C, aus p-Dimethylaminophenylnonylketon, F. 58° C, Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenyldecylketons, F. 152 bis 153°C, aus p-Dimethylaminophenyldecylketon, F. 67 bis 680C, und Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylcyclohexylketons, F. 159 bis 160° C. aus p-Dimethylaminophenylcyclohexylketon, F. 87 bis 88° C.
Beispiel 2
TJas Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylpropylketons wurde gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit 4-Methylthiosemicarbazid kondensiert und ergab das Methyljodidsalz des p-Dimeth'ylaminophenylpropylketon - 4' - methyl - thiosemicarbazone, F. 175° C.
Ähnlich wurde das Methyljodidsalz des p-Dimethylaminobenzaldehyd - 4' - methylthiosemicarbazons, F. 195 bis 196° C, hergestellt.
Beispiel 3
3,33 g Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylpropylketons und 1,19 g 4,4-Dimethylthiosemicarbazid wurden getrennt in einem minimalen Volumen heißen Wassers gelöst und die Lösungen gemischt und 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Kristalle, die sich abschieden, wurden abfiltriert und ergaben 1,5 g Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylpropylketon - 4',4' - dimethylthiosemicarbazons, F. 150° C.
Beispiel 4
10 g p-Diäthylaminophenylpropylketon (Kp. 0,05: 140 bis 145" C, hergestellt nach der Methode des Beispiels 1 aus Diäthylanilin) wurden in das Methyljodidsalz übergeführt durch Rückflußerhitzen mit 50 ml Methyljodid und 50 ml Methanol während 9 Tagen. Der nach Abtrennung der Lösungsmittel verbleibende Sirup wurde 3 Stunden mit 5 g Thiosemicarbazid in 100 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt und ergab nach Abtrennung unveränderten Thiosemicarbazids und etwas Äthanol, 5,3 g Methyljodidsalz des p-Diäthylaminophenylpropylketon-thiosemicarbazons, F. 184 bis 185" C.
Beispiel 5
1,12 g Äthotoluol-p-sulfonat des p-Dimethylaminophenylheptylketons und 0,23 g Thiosemicarbazid wurden unter Rückfluß in 10 ml Äthanol 3 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und mit Diäthyläther verdünnt und ergab einen Sirup, der in dem minimalen Volumen Wasser gelöst und mit einem Überschuß von Natriumiodid behandelt wurde. Der Feststoff, der sich abschied wurde aus Isopropanol umkristallisiert und ergab 0,52 g Äthyljodidsalz des ρ - Dimethylaminophenylheptylketon - thiosemicarbazone, F. 138 bis 139° C.
Ähnlich wurde das Äthyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylbutylketon-thiosemicarbazons, F. 163 bis 165° C. hergestellt.
Das in der vorstehenden Herstellung als Ausgangsmaterial verwendete Äthotoluol-p-sulfonat des p-Dimethylaminophenylheptylketons war wie folgt
erhalten worden: . . 1L „ ,
4 94 g p-Dimethylammophenylheptylketon wurden auf dem Dampfbad mit 4,0 g Äthyl-p-toluolsulfonat 64 Stunden erhitzt und ergaben ein Produkt das aus Aceton kristallisierte und 3,7 g. Äthotoluol-p-sulfonat des p-Dimethylaminophenylheptylketons, F. 233 bis 234° C, ergab.
Ähnlich wurde das Äthotoluol-p-sulfonat des p-Dimethylaminophenjlbutylketons, F. 215 bis 216° C, aus p-Dimethylaminophenylbutylketon, F. 37 bis 38° C, hergestellt nach der Methode des Beispiels 1, gewonnen,
Beispiel 6
p-Diäthylaminophenylheptylketon wurde durch Behandlung mit Methyljodid in das entsprechende Methyljodidsalz, F. 129 bis 1330C, und dann nach dem Verfahren des Beispiels 1 in das Methyljodidsalz des» p-Diäthylaminophenylheptylketonthiosemicarbazons, F. 129 bis 130° C, übergeführt.
Das Aminoketon war wie folgt erhalten worden: 11 g p-Diäthylaminophenylheptylcarbinol, 400 ml Toluol und 70 mi Cyclohexanon wurden zur azeotropen Abtrennung von Wasser teilweise destilliert. Der Rückstand wurde mit 6 g Aluminiumisopropoxid in 150 ml Toluol behandelt, dann 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt; Wasser wurde zugegeben und das Gemisch filtriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wäßrige Schicht zweimal mit 100 ml Benzol extrahiert und die organischen Lösungen vereinigt. Die Abtrennung der Lösungsmittel und Destillation des Rückstands ergab 7,3 g p-Diäthylaminophenylheptylketon, Kp.oa:'165 bis 170° C.
Ähnlich wurden p-Pyrrolidin-1 r-yl-phenylheptylketon. F. 75 bis 76° C, und p-Methylpropylaminophenylheptylketon, Kp.0-8: 195 bis 2020C, aus p-Pyrrolidin-1 '-yl-phenylheptylcarbinol bzw. p-Methylpropylaminophenylheptylcarbinol hergestellt.
Das p-Diäthylaminophenylheptylcarbinol war wie folgt erhalten worden:
7,08 g p-Diäthylaminobenzaldehyd in 100 ml Diäthyläther wurden unter Rühren während 0,5 Stunden zu einem Grignard-Reagens gegeben, das aus 15 g
n-Heptylbromid und 2,3 g Magnesium in 100 ml Äther hergestellt war. Das Gesamte wurde eine weitere Stunde rühren gelassen, von überschüssigem Magnesium abdekantiert und mit Eis und 2n-Schwefelsäure zersetzt. Die ätherische Schicht wurde mit 100 ml 2 η-Schwefelsäure extrahiert und verworfen. Die vereinigten sauren Lösungen wurden mit Ammoniak basisch gemacht und die Lösung mit 3 · 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther entfernt. um Π ,Og p-Diäthylaminophenylheptylcarbinol als blaßgelbe Flüssigkeit zu ergeben.
Ahnlich wurden p-Pyrrolidin-l '-yl-phenylheptylcarbinol, F. 47 bis 48" C, und p-Methylpropylaminophenylheptylcarbinol, gelbe Flüssigkeit, aus p-Pyrroli-
din-l'-yl-benzaldehyd (Phillips and Burrows USA.-Patentschrift 3 075 975) bzw. p-Methylpropylaminobenzaldehyd (holländische Patentanmeldung 64'03(H 5 und CA. 62, S. 9113f) hergestellt.
to Beispiel 7
Das Methotoluol-p-sulfonat des p-Pyrrolidin-Γ-ylphenylheptylketons, hergestellt gemäß Beispiel 5 aus p-Pyrrolidin-l'-yl-phenylheptylketon, wurde mit Thiosemicarbazid gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren kondensiert und ergab des Meüiotoluolp-sulfonat des p-Pyrrolidin-l'-ji-phenylheptylketonthiosemicarbazons als hygroskopische Blättchen, F. 95 bis97cC.
Beispiel 8
Das Methyljodidsalz des p-Methylpropylaminophenylheptylketons wurde mit Thiosemicarbazid gemäß denn im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren kondensiert und ergab das Methyljodidsalz des p-Methylpropylaminophenylheptylketonthiosemicarbazons, F. 126 bis 130° C.
Das Methyljodidsalz war wie folgt hergestellt worden:
3,4 g Methotoluol-p-sulfonat des p-Methylpropylaminophenylheptylketons, erhalten nach dem Verfahren des Beispiels 5 aus p-Methylpropylaminophenylheptylketon, wurden in einem minimalen Volumen warmen Acetons gelöst und 1,13 g Natriumjodid in warmem Aceton zugegeben. Natrium-p-toluolsulfonat wurde abgetrennt, die Lösung auf ein geringes Volumen konzentriert und mit überschüssigem Diäthyläther behandelt. Der Feststoff, der sich abschied, wurde aus Wasser umkristallisiert und ergab das Methyljodidsalz des p-Methylpropylaminophenylheptylketons, F. 111 bis 113° C.
Ähnlich wurden das Äthyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylbutylketons, F. 137 bis 139° C, und das Äthyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylheptylketons, F. 120 bis 122° C, aus den entsprechenden, wie im Beispiel 5 hergestellten Äthotoluol-p-sulfonaten hergestellt, mit der Ausnahme, daß im letzteren Fall Wasser als Lösungsmittel verwendet wurde.
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 3,33 g Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylpropylketons, 1,2 g Semicarbazidhydrochlorid und 0,9 g wasserfreiem Acetat wurde 6 Stunden in 75 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und ein Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und eine weitere Menge festen Materials erhalten. Die vereinigten Feststoffe wurden zweimal aus Äthanol umkristallisiert und ergaben 3,2 g Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylpropylketon-semicarbazons in Form cremefarbener Nadeln, F. 186 bis 187 C.
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:
Äthyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylbutylketonsemicarbazons, F. 154 bis 156C,
Methyljodidsalz des p-Diäthylaminophenylbutylketonsemicarbazons, F. 171 bis 1720C,
Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylhexylketonsemicarbazons, F. 127 bis 128° C,
Methyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylheptylketonsetnicarbazons, F. 147 bis 150° C,
Athyljodidsalz des p-Dimethylaininophenylheptylketonsemiearbazons, F. 157 bis 159° C,
Methyljodidsalz des p-DiäthylaminophenylheptyiketGsemicarbazons, F. 161 bis 162° C,
15
Methyljodidsalz des p-Dimetfaylaminophenyloctylketonsemicarbazons, F. 147 bis 149° C, und 6s
Methyljodidsalz des p-Dimetnylaminophenylnonylketonsemicarbazons, F. 141°C.
Beispiel 10
5,0 g Methyljodidsalz des 6-Dimethylamino-l-tetralons in 35 ml Äthanol wurden mit 1,36 g Thiosemicarbazid, aufgelöst in einem minimalen Volumen heißen Wassers, behandelt und das Gemisch 3,5 Stunden unter Rückflub erhitzt. Das Produkt, das sich beim Kühlen abschied, wurde aus Wasser umkristallisiert und ergab 4,0 g Methyljodidsalz des 6-Dimethylamino-l-tetralon-thiosemicarbazons,F.209bis210°C.
Das Methyljodidsalz des 6-Dimethylamino-l-tetralons war wie folgt erhalten worden:
16,1 g 6-Aiiiino-l-tetralon (hergestellt gemäß A11 i η g e r und J ο η e s, J. Org. Chem., 1962, 27, 70), iOOml Methyljodid und 10,6 g wasserfreies Natriumcarbonat in 150 ml Wasser wurden 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die wäßrige Lösung wurde abgetrennt und unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert. Die Extraktion des Rückstands durch Kochen mit Isopropanol und Konzentrieren des Extrakts ergab 20 g Methyljodidsalz des 6-Dimethylamino-1-tetralons. F. 147 bis 148° C.
25 B e i s ρ i e 1 11
Das Äthyljodidsalz des 6-Dimethylamino-l-tetralons wurde in sein Thiosemicarbazon, F. 19 5 bis 196° C, nach dem Verfahren des Beispiels 10 übergeführt, mit der Ausnahme, daß das Thiosemicarbazid nicht vor der Verwendung in Wasser gelöst wurde. Auf ähnliche Weise wurde das Methotoluol-p-sulfonat des 6 - Diäthylamino - 1 - tetralon - thiosemicarbazons, F. 160 bis 162° C, hergestellt.
Die quaternären Ketone waren wie folgt erhalten worden:
16,1 g 6-Amino-l-tetralon wurden mit 100 ml Äthyljodid und 11 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 150 ml Wasser behandelt und das Gemisch 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Der Rückstand wurde mit 100-ml-Portionen siedenden Petroläthers (Kp. 60 bis 80° C) extrahiert, bis sich nichts mehr lüste. Die vereinigten Extrakte wurden gekühlt, wobei sich 3,8 g 6-Äthylamino-1-tetralon, F. 87 bis 88" C, abschieden. Die verbleibende Lösung wurde destilliert und hinterließ 11 g 6-Diäthylamino-l-tetralon als dicken gelben Sirup, der als Picrat, F. 157 bis 1580C, charakterisieri wurde.
Die Behandlung von 3,8 g 6-Äthylamino-l-tetraloti mit 25 ml Methyljodid und 1,06 g Natriumcarbonai in 50 ml Wasser nach dem Verfahren des Beispiels K ergab das Äthyljodidsalz des 6-Dimethyiammo-1 -tetra Ions; F. 169 bis 1700C.
8,6 g 6-Diäthyiamino-l-tetralon, auf dem Dampf bad mit 7,5 g Methyl-p-toluokulfonat erhitzt, ergabei ein Produkt, das aus Aceton kristallisierte und 5,4 j Methotoluol-p-sulfonat des 6-Diäthylamino-l-tetra Ions, F. 151 bis 153°C, ergab.
. Beispiel 12
Das Methotoluol-p-sulfonat des 6-Pyrrolidin-l'-y 1-tetralons wurde gemäß dem Verfahren des Be spiels H in das Methotolool-p-sulfonat des 6-Pyrrol din-r-yl-l-tetralon-thiosemicarbazons, P. 137 b 138°C,übergerährt
I 668 385
k
a
P
j«
P
k
η
a
b
Das quaternäre Keton war wie folgt erhalten worden:
Ein Gemisch aus 8,05 g 6-Amino-l-tetralon. 10,8 g 1,4-Dibro;.ibutan und 5,3 g wasserfreiem Natriumcarbonat wurde in 100 ml Äthanol 24 Stunden unter Rückfluß erhi'zt. Nach Abtrennung des Äthanols wurde der Rückstand in Wasser gelöst, mit 2n-Natriumhydroxid basisch gemacht und dreimal mit einem gleichen Volumen Diälhyläther extrahiert. Die Abtrennung des Äthers ergab 5,0 g eines Sirups, der 24 Stunden auf dem Dampfbad mit 50 ml Methyljodid und 1,42 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 50 ml Wasser erhitzt wurde. Das Methyljodid wurde abgetrennt und mit einem ätherischen Lxtrakt der wäßrigen Lösung vereinigt. Die Abtrennung der Lösungsmittel ergab 0,9 g 6-Pyrrolidin-l -yl-1-tetralon vom F. 103 bis 1040C.
Die Behandlung des tertiären Amins mit Methylp-toluolsulfonat ergab das Methotoluol-p-sulfonat des 6-Pyrrolidin-l'-yl-l-tetralons, F. 195 bis 196CC.
Beispiel 13
Das Methyljodidsalz des m-Dimethylaminophenylheptylketons wurde gemäß dem Verfahren des Beispiels 11 in das Methyljodidsalz des m-Dimethylaminophenylheptylketon-thiosemicarbazons, F. 159 bis 162 C, übergeführt.
Das quaternäre Keton war wie folgt erhalten worden:
6,75 g m-Dimethylaminophenyl-heptylketon wurden 24 Stunden mit 30 ml Methyljodid unter Rückfluß erhitzt. Der Feststoff, der sich abschied, wurde aus Aceton—Äther kristallisiert und ergab 10,5 g Methyljodidsalz des m-Dimethylaminophenylheplylketons, F. 131 bis 134° C.
Das Aminoketon war wie folgt hergestellt worden:
12,7 g m - Dimethylaminophenylheptylcarbinol, 400 ml Toluol und 80 ml Cyclohexanon wurden zur azeotropen Abtrennung des Wassers teilweise destilliert. Der Rückstand wurde mit 7 g Aluminiumisopropoxid in 100 ml Toluol behandelt, dann 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt; Wasser wurde zugegeben und das Gemisch nitriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wäßrige Schicht zweimal mit 100 ml Benzol extrahiert und die organischen Lösungen vereinigt. Die Abtrennung der Lösungsmittel und Destillation des Rückstands ergab 6,75 g m-Di- methylaminophenylheptylketon, Kp.01i;: 142 bis 144° C: F. 25 bis 270C.
Das Carbinol war wie folgt erhalten worden:
10 g m-Dimethylaminobenzaldehyd (hergestellt gemäß B ο 11 ο m 1 e y et al, J. Chem. Soc, 1937, 1891) in 200 ml Diäthyläther wurden unter Rühren während 0,5 Stunden zu einem Grignard-Reagens gegeben, das aus 24 g n-Heptylbromid und 4,0 g Magnesium in 200 ml Diäthyläther hergestellt war. Das gesamte wurde eine weitere Stunde rühren gelassen, von über schüssigem Magnesium abdekantiert und mit Eis und 2n-Schwefelsäure zersetzt. Die ätherische Schicht wurde mit 100 ml 2 η-Schwefelsäure extrahiert und verworfen. Die vereinigten sauren Lösungen wurden mit Ammoniak basisch gemacht und die Lösung mit 3 · 100 ml Diäthyläther extrahiert Die Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und der Äther abge trennt, und es ergaben sich 12,7 g m-Dimethylamino- phenylheptylcarbinol als blaßgelbe Flüssigkeit.
Beispiel 14
5,0 g Methyljodidsalz des 6-Dimethylamino-l-tetralons (hergestellt wie im Beispiel 10), 1,8 g Semicarbazidhydrochlorid und 1,35 g wasserfreies Natriumacetat wurden 3 Stunden in 100 ml Äthanol und ausreichend Wasser zur Aufrechterhaltung einer klaren Lösung unter Rückfluß erhitzt. Beim Kühlen schieden sich 5,3 g Methyljodidsalz 6-Dimethylamino-l-tetralon-semicarbazon, F. 230 bis 23 Γ C, ab.
Ähnlich wurden das Äthyljodidsalz des 6-Dimethylamino-1-tetralon-semicarbazons, F. 228 bis 230 C (aus dem im Beispiel 11 beschriebenen quaternären Keton), und das Methotoluol-p-sulfonat des 6-Diäthylamino-l-tetralon-semicarbazons, F. 197 bis 1990C (aus dem im Beispiel 11 beschriebenen qualeriniren Keton), hergestellt.
Beispiel 15
2,3 g Methotoluol-p-sulfonat des 6-Diäthylamino-1-tetralonsemicarbazons (hergestellt wie im Beispiel 14) wurden in einem minimalen Volumen heißen Wassers gelöst und ein Überschuß an Natriumjodid zugegeben. Die trübe Lösung wurde filtriert und gekühlt. Das kristalline Material, das sich abschied, wurde aus wäßrigem Äthanol kristallisiert und ergab 1,3 g Methyljodidsalz des 6-Diäthylamino-l -tetralonsemicarbazons, F. 220 bis 223 C.
Beispiel 16
3,19 g p-Dimethylaminophenylbutylketon-semicarbazon und 1,86 g Methyl-p-toluolsulfonat wurden 12 Stunden in einem Gemisch aus 5 ml Toluol und 5 ml Methanol unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden abgetrennt, der Rückstand zweimal aus Isopropanol kristallisiert und ergab 2 g Methotoluolp-sulfonat des p-Dimethylaminophenylbutylketon-se-
micarbazons, F. 198 bis 2000C.
Das Semicarbazon war wie folgt erhalten worden: Ein Gemisch aus 5,0 g p-Dimethylaminophenylbutylketon, 2,2 g Semicarbazidhydrochlorid und 2,0 g wasserfreiem Natriumacetat in 100 ml Äthanol wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Kristallines Material, das sich abschied, wurde aus Äthanol umkristallisiert [nach Zugabe von Petroläther (Kp. 60 bis 8O0C) bis zur beginnenden Trübung] und ergab 2,5 g p-Dimethylaminophenylbutylketon-semicarbazon, F. 188 bis 189° C.
Beispiel 17
0,5 g Natriumjodid wurden zu einer Lösung von 1,12 § Methotoluol-p-sulfonat des p-Dimethylaminophenyl
butylketonsemicarbazons (hergestellt wie im Bei spiel 16 beschrieben) in 5 ml Wasser gegeben, das Ge misch wurde erwärmt und die klare Lösung dann unte reduziertem Druck zur Trockne eingedampft De Rückstand wurde mit 2 · 25 ml siedendem Isopropanc
extrahiert, die vereinigten Extrakte filtriert und ai geringes Volumen konzentriert. Das kristalline Ms terial, das sich abschied, wurde aus Methanol un kristallisiert und ergab 0,61 g Methyljodidsalz d( ρ - Dimethylammophenylbutylketon - semicarbazon
F. 169 bis 1700C, das mit einer gemäß dem Verfahre des Beispiels 1 aus dem Methyljodidsalz des p-D methylaminophenylbutylketons hergestellten Pro! identisch war.
Beispiel i3
ici
ιοί
Eine Lösung von 1,11? g Methyljodidsalz des p-Diäthylaminophenylbutylketon-thiosemicarbazons in 250 ml Wasser wurde 2 Tage durch eine Säule von IR-400-Ionenaustau^chharz (Chloridform, 20 ml feuchter Feststoff) laufengelassen. Die Säule wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen und die vereinigten Eluate im Vakuum auf 30 ml eingedampft Die sich ergebende Lösung wurde gefriergetrocknet und ergab 0,8 g Methylchloridsalz als frei fließendes weißes Pulver, F. 135 bis 138° C (nach Erweichen und Sintern bei 100 bis 1100C).
Ähnlich wurde das Äthylchloridsalz des p-Dimethylaminophenylheptylketon-thiosemicarbazons hergestellt.
Beispiel 19
10 g Methotoluol-p-sulfonat des p-Butylmethylaminophenylbeptylketons (hergestellt gemäß Beispiel 5 aus p-Butylmethylaminophenylheptylketon), 2 g Thiosemicarbazid und 3,15 g Natriumiodid wurden 8 Stunden in 100 ml 50%igetn wäßrigem Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillieren unter reduziertem Druck abgetrennt und 100 ml Aceton zugegeben. Die Suspension wurde zur Abtrennung von Natrium-p-toluolsulfonat filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck auf ein Volumen von etwa 30 ml konzentriert Diäthyläther wurde bis zur beginnenden Trübung zugegeben und das Gemisch einige Tage bei 00C gehalten. Das Produkt, das sich abschied, wurde aus Isopropanol kristallisiert und ergab 7,0 g Methyljodidsalz des p-Butylmethylaminophenylheptylketon-thiosemicarbazons als cremefarbene Nadeln; F. 134 bis 136° C.
Das bei der vorstehenden Herstellung als Ausgangsmaterial verwendete p-Butylmethylaminophv .iylheptylketon wurde aus p-ButylmethylaminophepylhetHyl carbinol hergestellt, das seinerseits aus p-Butylmeihylaminobenzaldehyd hergestellt war gemäß dem Verfahren des Beispiels 6. Der p-Butylmethylaminobenzaldehyd wurde gemäß dem Verfahren der holländischen Patentanmeldung 64/03015, CA. 62, S. 9113 f, hergestellt
Beispiel 20
0,30 g Athyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylheptylketonsemicarbazons (hergestellt gemäß Beispiel 5) in 60 ml Wasser wurden mit einer Lösung von 25 ml Ammoniumembonat (hergestellt durch Zugabe überschussiger Embonsäure zu einer 2n-Ammoniumhydroxidlösung und Filtrieren) behandelt. Die Flüssigkeit wurde von dem klebrigen Feststoff, der sich bildete, abdekantiert und letzterer mit Wasser durch Dekantieren gewaschen. Der Feststoff wurde mit der theoretischen Menge 2n-Chlorwasserstoffsäure behandelt und Embonsäure durch Filtrieren abgetrennt, um eine Lösung des Äthylchloridsalzes des p-Dimethylaminophenylheptylketonthiosemicarbazons zu ergeben.
Dieselbe Umwandlung wurde auch unter Verwendung von Ammoniumamsonat an Stelle von Ammo- «iumembonat durchgeführt.
Beispiel 21
0,15 g Athyljodidsalz des p-Dimethylaminophenylheptylketonthiosemicarbazons (hergestellt gemäß Beispiel 5) wurden in 10 ml Methanol gelöst mit 0,20 g frisch hergestelltem Silberchlorid behandelt und 20 Minuten heftig geschüttelt Die Silbersalze wurden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat eingedampft um das Äthylchloridsalz des p-Dimethylaminophenylheptyiketon-tbiosemicarbazons zu hinterlassen.
Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil mindestens ein quaternäres Semicarbazon- oder Thiosemicarbazonsalz der allgemeinen Formell zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, der ein festes Material oder eine Flüssigkeit sein kann, enthalten. In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbindungen gewöhnlich durch Injektion
is verabreicht so daß zur parenteralen Verabreichung geeignete Zusammensetzungen bevorzugt sind.
Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung liegen vorzugsweise in Form steriler Lösungen leicht löslicher Salze in Wasser vor. Jedoch können auch sterile Lösungen in anderen Lösungsmitteln verwendet werden, ebenso wie sterile Suspensionen weniger löslicher Salze in Wasser, öl oder anderen inerten Lösungsmitteln, wie Propylenglykol, mit oder ohne Zugabe löslicher oder unlöslicher Verdünnungsmittel und oder fester oder flüssiger Hilfsstoffe. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtrieren durch einen Bakterien zurückhaltenden Filter, durch Einführung sterilisierender Mittel in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Er-
hitzen. Solche Zusammensetzungen können auch in der Form steriler fester Zusammensetzungen vorliegen, die unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst werden können.
Der Prozentgehalt des aktiven Bestandteils in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, wobei es erforderlich ist, daß er eine solche Menge einnimmt daß eine für die gewünschte therapeutische Wirkung bei dem tierischen Lebewesen
geeignete Dosierung erhalten wird. Offensichtlich können verschiedene Formen von Dosierungseinheiten zu gleicher Zeit verabreicht werden. Der bevorzugte Prozentgehalt aktiver Substanzen in den pharmazeutischen Zusammensetzungen beträgt 0,01 bis 20%, vorzugsweise 0,1 bis 10%.
Die folgenden Beispiele, die auf die Herstellung zur parenteralen Verabreichung geeigneter Lösungen gerichtet sind, erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen.
Beispiel 22
Eine Lösung wurde hergestellt aus:
Äthylchloridsalz des p-Dimethylaminophenylheptylketonthiosemicarbazons 2,5 g
Natriumchlorid 7,2 g
Destilliertes Wasser, bis zur Auffüllung auf 1000 ml
durch Auflösen des Thiosemicarbazone und des Natriumchlorids in dem destillierten Wasser. Die Lösung wurde filtriert und in Ampullen gefüllt, die in einem Autoklav sterilisiert wurden.
i 668
Beispiel 23
Eine Lösung wurde hergestellt aus:
Methylchloridsalz des p-Diäthylaminophenylbutylketon-thio-
semicarbazons 10 g
Destilliertes Wasser 1000 ml
durch Auflösen des Thiosernicarbazons in dem destilliertem Wasser. Die Lösung wurde filtriert und in Ampullen gefüllt, die in einem Autoklav sterilisiert wurden.
Versuchsbericht
Als Testtiere dienten Katzen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht zwischen 1,2 und 3 kg. Die Tiere wurden mit Äther anästhesiert und die Anästhesie durch intervenöse Injektion von Chloralose (80 mg/kg) aufrechterhalten.
Anschließend wurde eine Pfote in steifer Lage fixiert, indem man einen spitzigen Bohrer durch Femur und Tibia der distalen Extremität führte. Die vordere Sehne der Tibia wurde freigelegt und ein gefederter Myograph mit einer Registriereinrichtung in Form einer berußten Walze angeschlossen.
An den periphären Teil des abgequetschten Ischiasnervs wurden isolierte Platinelektroden angeschlossen. Durch Rechteckimpulse von 0,1 bis 0,3 msec bei einer supramaximalen Spannung wurden Muskelkontraktionen erzeugt. Die Stimulierungsfrequenz betrug 10 pro Minute.
Der Muskel wurde durch eine kleine Wärmelampe warmgehalten.
In den meisten Versuchen wurde der Blutdruck an der Carotis und an der Arteria femoralis mit einem ■Quecksilbermanometer gemessen.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden durch eine Polyäthylenkanüle, die in die Vena femoralis oder die Vena jugularis eingeführt war, verabreicht.
Während der gesamten Versuchsdauer wurde die künstliche Beatmung durchgeführt.
Für jede Dosis wurden die maximale Hemmung der Muskelreaktion bestimmt und mittels einer Kurve, in der die prozentuale Hemmung gegen den Logarithmus der Dosis der zu untersuchenden Substanz aufgetragen war, die Dosis in mg/kg Körpergewicht ermittelt, die zur 50%igen Hemmung benötigt wurde (DA50).
Dazu wurde eine Kurve aufgestellt, welche die Zeit angab, die zur 100%igen Reaktivierung des Muskels, gemessen von der prozentualen maximalen Hemmung, notwendig war. Aus dieser Kurve wurde der Wert für die 50%ige »Muskelantwort« ermittelt. Diese Zeitspanne wird als »Wirkungsdauer« bezeichnet.
Die mit den erfindungsgemäßen Substanze'n durchgeführten Versuche zeigen, daß diese den »kompetitiven neuromuskulären Hemmstoffen« eher zuzurechnen sind als den »depolarisierenden Hemmstoffen«. Dies geht aus der Tatsache hervor, daß nach Bestimmung der aktiven Dosis (ED50) die Zufuhr der doppelten Dosis eine vollständige neuromuskuläre Blockierung hervorruft und daß bei Zufuhr von »Edrophonium« (eines schnell wirkenden Acetylcholinesteraseinhibitors) in einer Dosierung von 0,5 mg/kg die neuromuskuläre Blockierung sofort aufgehoben wird,
Als Vergleichssubstanzen wurden d-Tubocurarin und das Trijodäthylat von Gallamin verwendet.
In Tabelle I sind die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen aufgeführt. Die einzelnen Verbindungen sind mit den fortlaufenden Produktnummem 1 bis 36 versehen. Die daneben aufgerührten Nummern der Beispiele beziehen sich auf die Beispiele der vorliegenden Anmeldeunterlagen. Falls diese Beispielnummern mit einem kleinen Buchstaben versehen sind, so bedeutet dies, daß die so gekennzeichnete Verbindung aach der in dem entsprechenden Beispiel gegebenen Methode hergestellt wurde.
In Tabeüe II sind die Versuchsergebnisse für jede getestete Verbindung (gekennzeichnet durch die Produktnummer) angegeben.
Aus der Tabelle II ist ersichtlich, daß jede der Verbindungen 1 bis 36 eine sehr gute Aktivität als neuromuskulärer Hemmstoff, verbunden mit einer geringen Wirkungsdauer, besitzt Letztere bewegt sich im Zeitraum von 3 bis 11 Minuten, während die Wirkungsdauer des d-Tubocurarins und des Trijodäthylats vom Gallamin zwischen 15 und 20,5 Minuten liegt
Neuromuskuläre Hemmstoffe, die bei Operationen verwendbar sind und eine kurzzeitige Wirkungsdauer besitzen, sind sehr wichtige Substanzen. Durch sie läßt sich der Zeitraum, in dem der Patient gleichzeitig der Wirkung des neuromuskulären Hemmstoffs und des Narcoticums unterliegt, stark verkürzen. Bisher waren a]s neuromuskuläre Hemmstoffe mit kurzzeitiger Wirkungsdauer nur die »depolarisierenden Hemmstoffe« bekannt. Die Wirkung dieser »depolarisierenden Hemmstoffe« läßt sich jedoch nicht wie bei den »kompetitiven Hemmstoffen« durch Cholinesteraseinhibitoren aufheben, was im Verlaufe einer Operation jedoch ein bedeutendes Risiko darstellt. Für die erfindungsgemäßen Verbindungen, die neuromuskuläre Hemmstoffe vom kompetitiven Typ und gleichzeitig kurzer Wirkungsdauer darstellen, bestand daher in der medizinischen Praxis ein dringendes Bedürfnis.
Tabelle I
Pro Bei Erfindungsgemäße Verbindungen
dukt spiel
Nr. Nr. Methyljodidsalz des p-Dimethyl-
1 1 aminophenyl-heptyl-keton-thio-
semicarbazons
Methyljodidsalz des p-Dimethyl-
2 la aminophenyl-äthyl-keton-thio-
semicarbazons
Methyljodidsalz des p-Dimethyl-
3 Ib aminophenyl-propyl-keton-thio-
semicarbazons
Methyljodidsalz des p-Dimethyl-
4 Ic aminophenyl-butyl-keton-thio-
semicarbazons
Methyljodidsalz des p-Dimethyl-
5 Id aminophenyl-hexyl-keton-thio-
semicarbazons
Methyljodidsalz des p-Dimethyl-
6 Ie aminophenyl-octyl-kcton-thio-
semicarbazons
Methyljodidsalz des p-Dimethyl-
7 . If aminophenyl-nonyl-keton-thio-
semicarbazons
19
Fortsetzung
20
Pro Bei ErfindungsgemäBe Verbindungen
dukt
Nr. 		spiel
Nr. 		Methyljodidsalz des p-Dimethyl-
8 aminophenyl-decyl-keton-thio-
semicarbazons
Methyljodidsalz des p-Dimethyl-
9 lh aminophenyl-cyclohexyl-keton-
thiosemicarbazons
Methyljodidsalz des p-Dimethyl-
10 2 aminophenyl-propyl-keton-
4-methyl-thiosemicafbazons
Methyljodidsalz des p-Dimethyl-
11 2a aminophenyl-benzaldehyd-
4-methyl-tiiiosemicarbazons
Methyljodidsalz des p-Diroethyl-
12 3 aminophenyl-propyl-keton-
4,4-dimethylthiosemicarbazons
Methyljodidsalz des p-Diäthyl-
13 4 aminophenyl-propyl-keton-thio-
semicarbazons
Äthyljodidsalz des p-Dimethyl-
14 5 aminophenyl-heptyl-keton-thio-
semicarbazons
Äthyljodidsalz des p-Dimethyl-
15 5a aminophenyl-butyl-keton-thio-
semicarbazons
Methyljodidsalz des p-Dimethyl-
16 6 aminophenyl-heptyl-keton-thio-
semicarbazons
p-Methotoluolsulfonat des p-Pyrro-
17 7 lidin-1 -yl-phenyl-heptyl-keton-
thiosemicarbazons
Methyljodidsalz des p-Methyl-
18 8 propyl-aminophenyl-heptyl-keton
thiosemicarbazons
Methyljodidsalz des p-Butylmethyl-
19 19 aminophenyl-heptyl-keton-thio-
semicarbazons
Methyljodidsalz des m-Dimethyl-
20 13 aminophenyl-heptyl-keton-thio-
semicarbazons
Methyljodidsalz des p-Dirnethyl-
21 9 aminophenyl-propyl-keton-semi-
carbazons
Äthyljodidsalz des p-Dimethyl-
22 9a aminophanyl-butyl-keton-semi-
carbazons
Methyljodidsalz des p-Diäthyl-
23 9b aminophenyl-butyl-keton-semi-
carbazons
Methyljodidsalz des p-Dimethyl-
24 9c aminophenyl-hexyl-keton-semi-
carbazons
Methyljodidsalz des p-Dimethyl-
25 9d aminophenyl-heptyl-keton-semi-
carbazons
Äthyljodidsalz des p-Dimethyl-
26 9 aminophenyl-heptyl-keton-semi-
carbazons
Pro Bei ErfindungsgemäBe Verbindungen
dukt spiel
Nr. Nr. Methyljodidsalz des p-Diäthyl-
27 9f aminophenyl-heptyl-keton-semi-
carbazons
Methyljodidsalz des p-Dimethyl-
28 9g aminophenyl-octyl-keton-semi-
carbazon
Methyljodidsalz des p-Dimethyl-
29 9h aminophenyl-nonyl-keton-semi-
carbazons
Methyljodidsalz des p-Dimethyl-
30 9i aminophenyl-butyl-keton-semi-
carbazons
Methyljodidsalz des 6-Dimethyl-
31 10 amino-1 -tetralon-tbiosemicarb-
azons
Äthyljodidsalz des 6-Dimethyl-
32 11 amino-1 -tetralon-thiosemi-
carbazons
p-Methotoluolsulfonat des 6-(Pyrro-
33 12 lidin-1 -yl)-1 -te tralon-thiosemi-
carbazons
Methyljodidsalz des 6-Dimethyl-
34 14 amino- 1-tetralon-semicarbazons
Äthyljodidsalz des 6-Dimethj'l-
35 14a amino-1 -tetralon-semicarbazons
Methyljodidsalz des 6-Diäthyl-
36 15 amino-1 -tetralon-semicarbazons
Tabelle II Versuchsergebnisse
40 Produk( Nr. Aktive Dosis
DA50
(mg,kg) 		Wirkungsdauer
in Minuten
1 1,36 4,5
2 14,8 5,0
45 3 6,2 10
4 2,92 4,5
5 2,73 5.0
6 2,6 4.5
50 7 3,1 5
8 9,0 10
9 4,35 8,5
10 5,2 6
55 11 15,8 7,5
12 1,95 7,5
13 6,22 8,5
14 0,77 3,0
6o 15 0,86 4,0
16 3,7- 4,5
17 2,64 4,0
18 1,38 3,0
19 1,35 3,5
65 20 3,23 3,5
21 4 11
22 2,47 4,0
21 Wirkungsdauer
Fortsetzung in Minuten
Aktive Dosis
Produkt Nr, DA« 5,0
(mg/kg) 6,0
23 4,4 3,0
24 2,0 3,0
25 2,5 6,0
26 4,85 4,5
27 1,66 5,0
28 4,1 4,5
29 5,8 3,0
30 2,26
31 6,5
22
Produkt Nr. Aküve Dosis
DA5U
32 (mg/kg)
5 33 3,0
34 4,6
35 4,4
36 7,5
IO 5
Vergleichssubsi
d-Tubocurarin
Trijodäthylat
des Gallamins
0,08 0,6

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Qualernäre Semicarbazon- und Thiosemicartyizon-Salze der allgemeinen Formel bedeutet, die Gruppe R1R2N — einer Verbindung der allgemeinen Formel
R4 R5
DE1668385A 1966-08-23 1967-08-23 Quaternare Semicarbazon und Thiosemicarbazon Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthalten de pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE1668385C3 (de)

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