DE2433104A1

DE2433104A1 - Diuretica und hypnotica sowie verfahren zur herstellung von insbesondere als wirkstoffe fuer diese brauchbaren 2iminothiazolidinderivaten

Info

Publication number: DE2433104A1
Application number: DE2433104A
Authority: DE
Inventors: Jozsef Dr Borsi; Jozsef Dr Reiter; Inge Dr Schaefer; Jozsef Dr Szekely; Geb Farago Katalin Szilagyi; Lajos Dr Toldy; Istvan Dr Toth
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1973-07-12
Filing date: 1974-07-10
Publication date: 1975-01-30
Also published as: FR2236495B1; HU167761B; NL7409315A; DK374074A; CS169772B2; AT340412B; JPS5037775A; SE7409092L; PL91649B1; FR2236495A1; DD112452A5; GB1467385A; ATA564474A

Description

DR. S-ΈΡΗΑΝ G. BESZEDES 8OC DACXA¹J be! MÖNCHEN

PATENTANWALT

TELEPHON: DACHAU 4371

Postscheckkonto München 1388 71 Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- und Stadt-λ / O O 1 Π / Sparkasse Dachau-Indersdorf

Zhoo I Uh

P 709

Beschreibung zur Patentanmeldung

/ / s EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAE

Budapest, Ungarn

betreffend

Diuretica und Hypnoticä sowie Verfahren zur Herstellung von insbesondere als Wirkstoffe für diese brauchbaren 2-Iminothiazolidin-

derivaten

Die Erfindung betrifft Diuretica und Hypnotica sowie ein Verfahren zur Herstellung von 2-Iminothiazolidinderivaten.

Es sind in der Zeitschrift Magyar Kemiai Folyoirat 78 Γ1972]], 535 unter anderem in den 2- und 6-Stellungen des Phenylrestes substituierte 2-Phenyliminothiazolidinderivate unter Einschluß von in der 3-Stellung des Thiazolidinringes substituierten 2-(2,6-disubstituierten Phenyl)-iminothiazolidinderivaten, wie 2-(2,6-Dimethylphenyl)-imino-3-methylthiazolidine ohne Angabe einer Anwendung erwähnt.

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Ferner sind 2-Aryliminothiazolidine, wie 2-(2-Tolylimino)- -3-tert.butylthiazolidin und 2-(2,6-Xylylimino)- -3-methylthiazolidin, aus der deutschen Offenlegungsschrift 2 017 969 "bekannt, wobei diesen Verbindungen eine ektoparasiticide beziehungsweise antiektoparasitäre Wirkung zugeschrieben wird. Von Arzneimittelwirkungen auf den menschlichen oder tierischen Körper ist jedoch keine Rede.

Es wurde nun von der Anmelderin überraschenderweise festgestellt, daß 2-Iminothiazolidinderivate der allgemeinen Formel

worin R* und E2 unabhängig voneinander geradkettige odor verzweigte Alkylreste mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, beziehungsweise pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze derselben wertvolle diuretische und hypnotische Wirkungen haben.

Gegenstand der Erfindung sind daher Diuretica bezie-

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hungsweise Hypnotica, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie 1 oder mehr 2-Iminothiazolidinderivate der allgemeinen Formel

worin R^. und Rp unabhängig voneinander geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, beziehungsweise pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze derselben als Wirkstoff beziehungsv/eise
Wirkstoffe enthalten.

Die erfindungsgemäßen Diuretica und Hypnotica dienen insbesondere zur Anwendung in der Humanmedizin. Sie sind zum inneren Gebrauch vorgesehen.

Von den Verbindungen der Formel I hat

2-(2,6-Dimethylphenyl)-imino-3-niethylthiazolidin eine besonders hervorragende diuretische und hypnotische Wirkung. Zum Erreichen einer diuretischen Wirkung ist eine geringere Dosis erforderlich als zur Erreichung einer sedativ-hypnotischen Wirkung. Für die diuretische Wirkung dieser Verbindung

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ist es charakteristisch, daß sie bei der Untersuchung an weiblichen Ratten nach der modifizierten Lipsohitz-Methode (C. M. Kagava und J. KaIm: Arch. int. Pharmacodyn. 157 , 241 [1962J) in einer verhältnismäßig geringen peroralen Dosis die Harnausscheidung der Höhe der Dosis proportional erhöht, wobei die Verbindung auch eine saluretische Wirkung hat. Ihre wirksame perorale Mindestdosis beträgt 2 mg/kg. Obwohl ihre Aktivität in derselben Größenordnung liegt wie die des 6-Chlor-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfamyl-1,1- -dioxydes (Chlorothiazides) und des 6-Chlor-3»4-dihydro- -1,2,^-benzothiadiazin-y-sulfamyl-i,1-dioxydos (Hydrochlorothiazides), hat sie einen vollkommen abweichenden Wirkungsmechanismus.

In der folgenden Tabelle I sind die die diuretische Wirkung von 2-(2,6-Dimethylphenyl)-imino-3-methylthiazolidin und der genannten bekannten Diuretica als Vergleichssubstanzen betreffenden Daten, Na-, K- und Cl-Werte des Harnes sowie berechneten Quotienten zusammengestellt.

- 5 -409885/TA 18

— 5 — Tabelle I

untersuchte Verbindung	Angewandte perorale Dosis in mg/kg	Harnaus scheidung in cnr7kg/5 Stunden	Ionengehalt des Harnes	Na in pMbiykg/5 Stunden	K in uMbl/kg/5 Stunden	Cl in iuUIo3/kg/5 Stunden	Na⁺ + K⁺	Us⁺, K⁺
2-(2,6-Di- me thylphenyl)- -imino-3- -methylthiazo- lidin	2,0 6,0 18,0 54,0	9,74 15,95 21,26 26,25	1,01 1,25 1,81 2,03	0,48 0,56 . 0,67 0,71	1,35 1,83 2,47 2,66	0,91 1,03 1,03 0,87	2,10 2,23 2,70 2,85
6-Chlor-1,2,4- -benzothiadi- azin-7-sulf- amyl-1,1- -dioxyd (Chloro thiazid)	1,1 3,3 10,0 30,0 90,0	13,14 14,91 17,31 17,79 20,29	1,48 2,40 2,77 . 3,12 3,94	0,66 0,74 1,08 1,23 1,29	2,82 3,41 3,80 4,66 5,08	1,31 1,09 0,99 1,07 0,87	2,24- 3,24 2,56 2,54 3,05

- 6 -.
Fortsetzung der Tabelle I

	Untersuchte	Angewandte	Harnaus	Na	Ionengehalt des Harnes	K	01	Cl"	Na⁺
	Verbindung	perorale	scheidung	in	in	in	Na⁺ + K⁺	K⁺
*-		Dosis	in	aMoVkg/5 Stunden	uMol/kg/5 Stunden	ultoü/kg/5 Stunden
O to		in	cnr/kg/5 Stunden
OO		mg/kg
OO cn	S-Chlor-3,4-
*«*	-dihydro-			2,04	P,90	3,50	1,00	2,27
	-1,2,4-benzo-	1,1	7,13	2,28	0,92	4,03	1,26	2,43
_»	thiadiazin-7-	3,3'	9,38	2,49	0,98	4,11	1,18	2,54
OO	-sulfamyl-1,1-	10,0.	10,57	2,92	0,89	4,59	1,57 .	3,28
	-dioxyd	30,0	11,75
	(Hydrochloro
	thiazid)

->· CO CaJ

Größere Dosen (150 mg/kg peroral) von 2-(2,6-Dimethylphenyl)-imino-3-methy3thiazolidin ergeben eine hypnotische Wirkung. Die betreffenden Kennwerte und solche von Glutarimid (Noxiron). sind in den folgenden Tabellen II und III zusammengestellt.

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- 8 Tabelle II

co oo αϊ

Verbindung	Dauer der Wirkung in Stunden	Peroraler sedativ-hypnotischer EDcQ-Wert in mg/kg
2-(2,6-Dime thylphenyl)- -iinino-5-iiiethylthiazolidin	0,5 1,0 2,0 5,0 5,0	150,0 150,0 200,0 500,0 525,0
Glutarimid (IToxiron)	5,0	640,0

- 9 - Tabelle III

Narkosepotentierende Wirkung von 2-(2,6-Dimeth3rlphenyl)·

an Ratten

Dosis in mg/kg	Art der Verabreichung	Verlängerung der Narkosedauer gegenüber der Vergleichssubstanz (N-Eethyl-cyclo- hexenyl)-methy!barbitursäuren: Natrium {jEexobarbitalnatrium3 [7,5 Minuten)
10,0 20,0 30,0	intraperitoneal intraperitoneal intraperitoneal	4,5-fach 6,5-fach 13,0-fach
20,0 30,0 50,0	peroral peroral peroral	4,0-fach 10,0-fach 12,0-fach

Bemerkung: Die Standarddosis (50 mg/kg intravenös) von (N-methyl-cyclohexeny^Q-methylbarbitursaurem Natrium fHexobarbitalnatriuml ruft durchschnittlich einen

7,5 Minuten langen Schlaf hervor.

K)

.OO O

Es ist also folgendes festzustellen.

In einer peroralen Dosis von 30 mg/kg ruft 2-(2,6-Dimethylphenyl)-imino-3-methylthiazolidin keine tiefe Narkose an Batten oder anderen Tierarten hervor. Durch, äußere Reize sind die Tiere verhältnismäßig leicht zu wecken.

Bei der Untersuchung der mit einem Isotopen markierten Verbindung wurde festgestellt, daß die Narkose von der Konzentration des Materiales im Gehirn abhängig ist und das Aufwachen der Tiere nach einer etwa 50%-igen Verminderung des Maximalwertes der Konzentration im Gehirn erfolgt.

2-(2,6-Dimethylphenyl)-imino-3-methylthiazolidin hat bei peroraler Verabreichung eine sedativ-hypnotische Wirkung*; sein EDCQ-Wert bei Satten beträgt 150 mg/kg. In Dosen von 10, 20 und 40 mg/kg erhöht es bedeutend die narkotische Wirkung von (N-methyl-cyclohexenyl)-methylbarbitursaurem Natrium ^HexobarbitalnatriumJ. Die Verbindung wird vom Organismus in.24 Stunden in sehr bedeutendem Maße entfernt.

Nach an Ratten und Katzen durchgeführten elektroenzephalographischen Untersuchungen ist dabei eine den physiologischen Schlaf kennzeichnende langsame Deltaaktivität, die sich von den von den Barbituraten verursachten Elektroenzephalographieveränderungen klar unterscheidet, zu beobachten. Die beobachteten Veränderungen sind dem Zustand des physiologischen Schlafes ähnlich.

Zusammenfassend ergibt sich also folgendes. Die therapeutische Verwendung der Verbindung als Diuretikum ist sehr vorteilhaft. Sie ist auch zur Behandlung von Schlafstörungen verschiedenen Ursprunges geeignet. Für beide Indikationen

- 11 -

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ist der innere Gebrauch, vorgesehen. So kann 2-(2,6-Dimethylphenyl)-imino-3-methylthiazolidin beispielsweise in Form von Tabletten angewandt werden. Ein zweckmäßiger Wirkstoffgehalt dieser Tabletten beträgt 10 bis 100 mg. Die Dauer der Behandlung hängt von der Art der Krankheit ab und kann 1 bis 24· Monate betragen.

In der folgenden Tabelle IV sind die die diuretische Wirkung betreffenden Kenndaten von 2 weiteren ebenfalls hervorragende Wirkungen aufweisenden Wirkstoffen der erfindungsgemäßen Mittel und des bekannten 6-Chlor- -1,2,4—benzothiadiazin-7-sulfamyl-1,1-dioxydes (Chlorothiazides) als Vergleichssubstanz zusammengestellt.

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- 12 Tabelle IV
Untersuchung der diuretischen Wirkung

Methode: Lipschitz-Methode (J. Pharmacol. Exp. Ther. 79 £1943], 97 bis 110), modifiziert
nach C. M. Kagawa und J. KaIm (Arch. Int. Pharmacodyn. 137 [1962], 241 "bis 249),

A 0 98 8 5	Untersuchte Verbindung	Perorale Dosis in mg/kg	Harnmenge in cnr/kg/5 Stunden	Harnmengen T-C	vergleiche T Hör"
/U18	2-(2,3-Dimethylphenyl>- -imino-3-methyl- thiazolidin	25	26,22	17,57 '	1,48
	2-(2,6-Diäthylphenyl)- -imino-3-methyl- thiazolidin	100	8,58	5,60	1,05

Fortsetzung der Tabelle IY

CO OO OO Cn

Untersuchte Verbindung	Perorale Dosis	Harnmenge	Harnmengenvergleiche	T
	in	in	. T-C	Hur
	mg/kg.	cmr/kg/5 Stunden
6-Chlor-1,2,4—benzo-				2,11
thiadiazin-7-sulfamy1-	10	17,31 ;	8,10	2,17
-1,1-dioxyd	30	17,79	8,50
(Chlorothiazid)

-» Zeichenerklärung:

T - Untersuchte Verbindung

C β Blind- beziehungsweise Kontrollprobe

HCT a 6-Chlor-3,4—dinydro-1,2,4-benzothiadiazizi-7-sulfam3rl-1,1-dioxyd (Hydrochlorothiazid) in einer peroralen Dosis von 2 mg/kg (Vergleichssubstanz)

Fach der deutschen Offenlegungsschrift 2 017 969 werden 2-Iminothiazolidinderivate nach folgenden Verfahren hergestellt :

a) Die entsprechenden Thioharnstoffe werden in Gegenwart von starken Säuren cyclisiert.

b) Die entsprechenden Thioharnstoffe werden mit 1_s2-Dihalogenäthanen behandelt.

c) Die entsprechenden Arylamine werden mit 2-Thiono- oder 2-Iminothiazolidinen behandelt·

d) Die entsprechenden 2-Arylamino-A -thiazoline

werden mit reaktionsfähigen Estern, wie Halogeniden oder Schwefelsäureester!!, von Alkoholen N-alkyliert.

Diese Verfahren sind jedoch von mehreren Gesichtspunkten nachteilig beziehungsweise unzweckmäßig. Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Isothiocyanate und Thiophosgen sind schwer herstellbare giftige Stoffe. Außerdem erreichen die Ausbeuten nur ungünstig niedrige Werte. Noch dazu werden nach den bereits im Schrifttum veröffentlichten Versuchen der Anmelderin bei den Verfahren b) und d) nicht einmal die Verbindungen mit analoger Struktur wie die der Wirkstoffe der Formel I gebildet /siehe in Bezug auf das Verfahren b) Tetrahedron Letters Ho. 2 [1970],, 181 bis 185 und die inu;arische Patentschrift 158 845 und in Bezug auf das Verfahren d) Magyar Kemiai Folyoirat 78 £1972J, 535^ und dasselbe gilt auch in Bezug auf die Wirkstoffe der Formel I selbst.

Aufgabe der Erfindung ist daher auch die Schaffung eines

- 15 -

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Verfahrens, mit dessen Hilfe unter völliger Behebung der obigen Nachteile der Verfahren des Standes der Technik die 2-Iminothiazolidinderivate der Formel I aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien in einfacher Weise und in guten Ausbeuten hergestellt werden können. Auch dies wurde erfindungsgemäß überraschenderweise gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung von insbesondere als Wirkstoffe für die erfindungsgemäßen Diuretica beziehungsweise Hypnotica brauchbaren 2-Iminoi:hiazolidinderivaten der Formel I, worin R^, und R2 wie oben festgelegt sind, sowie von Säureadditionssalzen derselben, welches"dadurch gekennzeichnet ist, daß ein N-Alkylaminoäthylhalogenidsalz der allgemeinen Formel

-N-G-C-Y.HY H₂ H₂

II

worin R₂ wie oben festgelegt ist und Y für Halogen steht, in der Wärme, vorzugsweise bei einer Temperatur von 100 bis 200⁰C, mit einem Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel

Il

- NH,

III , - 16 -

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worin R^ wie oben festgelegt ist, umgesetzt wird und das gewünschte Produkt vom Reaktionsgemisch abgetrennt und gegebenenfalls mit Säuren in ein Salz überführt wird.

Die Erfindung dieses Verfahrens ist überraschend, da gegenüber der Beobachtung, daß durch die Umsetzung von 1-Phenylthioharnstoffen mit 3-Halogenpropylaminsalzen die entsprechenden 2-Phenylamino-4-H-5,6-dihydro-1,3-thiazine erhalten werden (siehe die deutsche Patentschrift 1 173 4-75, in welcher noch dazu keine Ausbeuteangaben gemacht sind), infolge der wesentlich abweichenden Basizitüt der erfindungsgemäß eingesetzten sekundären Äthylamine der Formel II die Bildung von 2-Iminothiazolidinderivaten der Formel I, die eine von der Struktur der oben erwähnten Thiazine abweichende Struktur und Ringglieder zahl aufweisen, durch die Umsetzung des erfindungsgemäßen Verfahrens gar nicht zu erwarten war. Die letzte Stufe dieser Reaktion ist nämlich der Austritt des Ammoniumhalogenides aus dem primär gebildeten Aminoalkylisothiuroniumsalz. In Kenntnis der Schrifttumsangaben wäre also zu erwarten gewesen, daß die aus den basischeren sekundären Aminen der Formel II gebildeten Isothiuroniumsalze wesentlich schwächer dissoziieren und daher unfähig sind, eine Ringschlußreaktion einzugehen. Demgegenüber wurde von der Anmelderin überraschenderweise festgestellt, daß sich die Verbindungen der Formel I im erfindungsgemäßen Verfahren aus· den N-Alkyläminoäthylhalogenidsalzen in vorzüglichen Ausbeuten bilden.

Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel, insbesondere Dimethylformamid oder Cyclohexanol, durchgeführt.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Thioharnstoffderivat der

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Formel III in Gegenwart eines eine sekundäre Aminogruppe aufweisenden N-Alkylaminoäthylhalogenidsalzes der Formel II auf eine Temperatur von 100 bis 200⁰C erwärmt. Nach 30 bis 200 Minuten langem Erwärmen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und dann in einer verdünnten SaL ζ säure lösung gelöst. Danach wird die Lösung mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und die ausgeschiedene Thiazolidinbase abgetrennt und erforderlichenfalls umkristallisiert oder mit nicht toxischen Säuren in ihre Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Maleinat, Fumarat beziehungsweise Lactat, überführt.

Nach einer speziellen vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Weise vorgegangen, daß das Erwärmen in Gegenwart eines Lösungsmittels, insbesondere von Dimethylformamid oder Cyclohexanol, durchgeführt und danach das Lösungsmittel entfernt wird. Die rohe Thiazolidinbase kann auch mittels fraktionierter Destillation gereinigt werden.

Die wichtigsten Vorteile des erfdndungsgemäßen Verfahrens sind wie folgt:

a) Seine Ausgangsmaterialien sind leicht zugänglich, beziehungsweise einfach herzustellen,

b) es erfordert nicht die Verwendung von explosionsfähigen und giftigen Stoffen und

c) die gewünschten Endprodukte können in einfacher Weise in guten Ausbeuten erhalten werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel III des erfindungsgemäßen Verfahrens können nach bekannten Verfahren (beispiels-

- 18 -

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weise nach. R. C. Elderfield: Heterocyclic Compounds, Band 5, Seite 685, J. Wiley and Sons, N. Y., 1957) hergestellt worden sein und die Ausgangsmaterialien der lormel II des erfindungsgemäßen Verfahrens können gleichfalls in bekannter Weise (beispielsweise nach C. A. j59 [1968], 51 594) erhalten worden sein.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

2-(2,6-Dimethylphenyl)-imino-3-methylthiazolidin Verfahrensweise A

Es wurden 22,5 g 1-(2,6-Dimethylphenyl)-thioharnstoff mit 16,2 g 2-Methylaminoäthylchloridhydrochlorid verrieben und dann wurde das Gemisch in einem Kolben 30 Minuten lang auf 200 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde es in einer 2%-igen Salzsäure gelöst und die heiße Lösung wurde mit Knochenkohle geklärt, filtriert und mit Ammoniumhydroxyd unter Kühlen alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene über Nacht festgewordene Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 20 g (73% der Theorie); Schmelzpunkt: 55 bis 57°C (nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol: 57 bis 59⁰C).

20 g der wie oben beschrieben erhaltenen Thiazolidinbase wurden in 80 enr Benzol gelöst und dann wurde das 2-(2,6-Dimethylphenyl)-imino-3-methylthiazolidinhydrochlorid durch Zugabe von salzsaurem Propanol unter Kühlen gefällt. Ausbeute: 19,8 g (95% der Theorie); Schmelzpunkt: 253 Ms 255°C. "

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Verfahrensweise B

Es wurden 22,5 g 1-(2,6-Dimethylphenyl)-thioharnstoff und 16,2 g 2-Methylaminoäthylchloridhydrochlorid in 150 cnr Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand in Wasser gelöst und dann wurde die Lösung unter Kühlen mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht. Ausbeute: 20,5 6 (74,8% der Theorie); Schmelzpunkt: 58 Ms 60⁰C.

Verfahrensweise C

Es wurden 22,5 S 1-(2,6-Dimethylphenyl)-thioharnstoff und 16,2 g 2-Methylaminoäthylchloridhydrochlorid in 150 cnr Cyclohexanol gelöst und die Lösung wurde 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand in Wasser gelöst und die heiße Lösung wurde mit Knochenkohle geklärt, filtriert und mit Ammoniumhydroxyd unter Kühlen alkalisch gemacht. Der ausgeschiedene Sirup verfestigte sich beim Stehen. Die Substanz wurde in Chloroform gelöst und die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abtreiben des Chloroformes unter Vakuum wurde der Rückstand unter Vakutui destilliert. Ausbeute: 19»0 g (70,2% der Theorie); Siedepunkt: 170 bis 172°C/1,2 mm Hg; Schmelzpunkt: 59 bis 6O⁰C.

Durch in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben mittels der Verfahrensweisen A, B und C erfolgendes Arbeiten wurden die in der folgenden Tabelle V zusammengestellten Verbindungen hergestellt:

. - 20 -

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- 20 Tabelle V

σ co co co cn

Beispiel Nr.	Verbindung	Schmelzpunkt	Siedepunkt
	2-(2,3-Dimethylphenyl)-imino-3- -methylthiazolidin	■	142°σ/0.2 mm Hg
C.	2-(2,3-Dimethylphenyl)-imino-3- -methylthiazolidinhydrochlorid	221 bis 223⁰C
7,	2-(2 _t6-Diäthylphenyl)-imino-3- -methylthiazolidin		148 bis 149°0/0,4 mm Hg
	2-(2,6-Diäthylphenyl)-imino-3- -methylthiazolidinhydrochlorid	239 bis 240⁰C
4	2-(2,6-Dimethylphenyl)-imino-3- -äthylthiazolidin	29 bis 31⁰C	166 bis 168°C/1 mm Hg

Fortsetzung der Tabelle

CD OO CD OfI

Beispiel Kr.	VerMndung	Schmelzpunkt	Siedepunkt
VB	2-(2,6-Diäthylphenyl)-imino-3- -äthylthiazolidin 2-(2,6-Diäthylphenyl)-imino-5- -äthylthiazolidinhydrochlorid	183 Ms 185⁰C	147°C/0,35 mm Hg I
6	2-(2,6-Dime thy!phenyl)-imino- -5-t>utylthiazolidin	32 Ms 34⁰C	176 bis 180°C/2 mm Hg I

Patentansprüche

Claims

Patentansprüche

1.) Diuretica beziehungsweise Hypnotica, dadurch gekennzeichne t, daß sie 1 oder mehr 2-Iminothiazolidinderivate der allgemeinen Formel

= c

ι ,

worin R,- und Rp unabhängig voneinander geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen bedeuten, beziehungsweise pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze derselben als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten.

Verfahren zur Herstellung von insbesondere als Wirkstoffe für die Diuretica beziehungsweise Hypnotica nach Anspruch 1 brauchbaren 2-Iminothiazolidinderivaten der Formel I, worin R^ und R₂ wie im Anspruch 1 festgelegt sind, sowie von Säureadditionssalzen derselben,' dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Alkylaminoäthylhalogenidsalz der allgemeinen Formel

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-N-C-C-Y.HY II

worin Rp wie im Anspruch 1 festgelegt ist und Y for Halogen steht, in der Wärme, vorzugsweise bei einer Temperatur von 100 bis 200⁰C, mit einem Thioharnstoff derivat der allgemeinen Formel

N-C- NH_D III

Il

worin R. wie im Anspruch 1 festgelegt ist, umsetzt und das gewünschte Produkt vom Reaktionsgemisch abtrennt und gegebenenfalls mit Säuren in ein Salz überführt.

3·) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Lösungsmittel, insbesondere Dimethylformamid oder Cyclohexanol, durchführt.

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