DE1545672B2 - Dikarbonsäureimidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Dikarbonsäureimidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

CH2
I N
/ \ R3 R4
in der R1 und R2 je ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe, die Gruppe NR3R4 eine niedermolekulare Dialkylamino-, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, N-Methylpiperazino-, Anilino- oder Naphthylaminogruppe und η die Zahl O oder 1 bedeutet, sowie Salze dieser Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CO
(CH2)n
N-CH
CO O=C
CH2 C=O
(Π)
35
in der R1 und R2 und η dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
NH
45
R4
(ΙΠ)
in der die Gruppe NR3R4 dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln in Anwesenheit von Formaldehyd oder in Anwesenheit von Substanzen, die unter den Reaktionsbedingungen Formaldehyd zu bilden vermögen, umsetzt oder . b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV.
(IV)
60
CH2
in der R1, R2 und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und X eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III kondensiert, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
N-CH7-OH
(V)
R4
in der die Gruppe NR3R4 dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, oder mit einer Verbindung, die unter den Reaktionsbedingungen in der Lage ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel V zu bilden, zur Reaktion bringt, und die Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit Säuren in Salze überführt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Dikarbonsäureimidderivate der allgemeinen Formel I
R3
CH2
R4
in der R1 und R2 je ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe, die Gruppe NR3R4 eine niedermolekulare Dialkylamino-, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, N-Methylpiperazino-, Anilino- oder Naphthylaminogruppe und π die Zahl O oder 1 bedeutet, sowie Salzen dieser Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren, und auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wirksam gegenüber Tumoren, wie beispielsweise mit folgender Versuchsanordnung gezeigt werden konnte:
Gibt man weiblichen Sprague-Dawley(SD)-Ratten im Alter von 50 bis 65 Tagen und im Gewicht von durchschnittlich 16Og eine einmalige Dosis von 20 mg Dimethylbenzanthracen in 1 ml Sesamöl mit der Schlundsonde, so entwickeln sich vorwiegend im Bereich der Milchleiste Tumoren, deren Anzahl man auszählen und deren Größe man durch Messung feststellen kann. Behandelt man Tiere, welchen auf die beschriebene Art Mammatumore induziert wurden, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I, so verringern sich Tumoranzahl und Tumorgröße im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren. Bezeichnet man das Produkt aus dem größten und dem kleinsten Durchmesser des percutan tastbaren
Tumors als Tumorfläche in mm2, so steigt z. B. bei einem Ausgangswert von 216,6 mm2 Tumorfläche als Mittel von 10 Tieren die Tumorfläche bei unbehandelten Tieren in 4 Wochen auf einen Wert von 769 mm2 an, und die Tumoranzahl wächst von 1,9 auf 4,6, ebenfalls als Mittelwert von 10 Tieren. Gibt man jedoch den Tieren für die Dauer von 4 Wochen ein Futter, das 1,37% 3-Phthalimido-N-(morpholinomethyl)-glutarimid enthält (Substanz aus Beispiel 1), so verringert sich in dieser Zeit die Tumorfläche von 237,6 mm2 auf 134,1mm2, und die Tumoranzahl sinkt von 1,9 auf 1,3, ebenfalls als Mittelwert von 10 Tieren. .„-....'...
Ähnlich günstige Wirkungen auf den durch Dimethylbenzanthracen induzierten Tumor bei der weiblichen Ratte weisen auch andere Verbindungen der Formel I auf, wie aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich ist.
Verbindung aus Menge in Futter Tabelle 1 Zahl Endtumor (4 Wochen) Zahl
VT, Beispiel in % 1,9 Fläche 4,6
Nr. .— unbehandelte Ausgangstumor 2,1 769 5,0
1 — Kontrollgruppe Fläche
(mm2)		 2,4 996,5 4,3
.. 2 — — 216,6 34 1282,6 6,3
3 — — 311 1,8 1288,4 3,7
4 — — 437,2 2,0 992 4,2
5 — — 395 1,9 959,2 1,3
6 1 1,37 216 2,2 134 1,5
7 2 1,33 273,1 2,1 170 1,4
8 4 ■ 1,32 237,6 2,5 150 1,4
9 5 2,16 319 2,4 173 1,2
10 7 1,55 298 2,9 141 1,3
11 10 1,27 442 2,0 110 1,1
12 12 1,37 372 3,0 61,1 ' 1,4
13 13 1,32 426 2,9 214,0 1,3
14 16 1,38 352,7 137
15 414,4
419,5
40
45
Die Toxizitäten liegen bei den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen günstig. Die nachstehende Tabelle 2 zeigt das Toxizitätsspektrum für die Verbindung aus Beispiel 1.
Tabelle 2
Akute Toxizität (LD50) von
3-Phthalimido-N-(morpholinomethyl)-glutarimid
Maus oral 3000 mg/kg
Maus intraperitoneal 840 mg/kg
Ratte oral 8000 mg/kg
Ratte intraperitoneal 1300 mg/kg
Meerschweinchen oral ........ 6400 mg/kg
Meerschweinchen
intraperitoneal 1100 mg/kg
Kaninchen oral 4000 mg/kg
Kaninchen intraperitoneal 4000 mg/kg
Hund oral 2000mg/kg
Das in der Therapie von Mammatumoren eingeführte Cyclophosphamid zeigt bei der vorstehend angegebenen Versuchsanordnung keine Wirkung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I vermögen außerdem den Blutdruck wesentlich und langanhaltend zu beeinflussen. Gibt man z. B. einer narkotisierten Katze 100 mg/kg 3-Phthalimido-N-(morpholinomethyl)-glutarimid intraduodenal, so beobachtet man eine Blutdrucksenkung von 71%, die mehr als 2 Stunden anhält.
Weiterhin sind die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Lage, einen günstigen Einfluß auf das Anwachsen von Transplantaten, d. h. von lebendem Gewebe, das von einem Organismus auf einen anderen übertragen wurde, auszuüben.
Diese immunosuppressive Wirkung kann auch eine Erklärung dafür geben, daß durch Verbindungen der allgemeinen Formel I Lepra-Erkrankungen, Strahlenschäden und Autoimmunkrankheiten günstig beeinflußt werden können.
Durch Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel I läßt sich unter anderem das Endokrinium (Endokrinopathien) beeinflussen.
Bei vielen der Verbindungen der allgemeinen Formel I konnte weiterhin eine starke sedierende Wirkung festgestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(Π)
in der R1, R2 und η dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
NH
R4
(III)
in der die Gruppe NR3R4 dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, oder mit einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel III in Anwesenheit von Formaldehyd umsetzt. Der Formaldehyd wird Vorzugs-
weise in Form von wäßrigen oder alkoholischen Lösungen verwendet. An Stelle von Formaldehyd kann man auch Verbindungen verwenden, die Formaldehyd unter den Reaktionsbedingungen zu bilden vermögen. Solche Verbindungen sind beispielsweise Paraformaldehyd oder Chlormethylmethyläther. Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart von Lösungsoder Verdünnungsmitteln durchgeführt. Vorzugsweise werden organische Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Äthylcellosolve oder Gemische aus Wasser und organischen Lösungsmitteln verwendet. Die Reaktion wird zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen 50 und 80°C, durchgeführt, sie kann jedoch auch bei Raumtemperatur oder unter Kühlung durchgeführt werden. Man kann stöchiometrische Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sowie Formaldehyd verwenden, man kann jedoch auch eine oder zwei der drei Komponenten im Überschuß einsetzen. Die Isolierung der entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann erfolgen, indem man durch Kühlen die Reaktionsprodukte auskristallisieren läßt oder z. B. bei Verwendung eines Alkohol-Wasser-Gemisches Alkohol zufügt. Man kann auch das verwendete Lösungs- oder Verdünnungsmittel durch Destillation entfernen und den Rückstand aus geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen Umkristallisieren. Gewünschtenfalls kann man sofern, die Verbindung der allgemeinen F,ormel III nicht als Salz verwendet wurde, die resultierenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren in Salze überführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Formel I hat, oder mit einer Verbindung, die unter den Reaktionsbedingungen in der Lage ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel V zu bilden, in an sich bekannter Weise zur Reaktion bringt.
Die Umsetzung kann unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels erfolgen und gegebenenfalls unter azeotroper Entfernung des bei der Reaktion entstehenden Wassers.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Schmelzpunktangaben sind durchweg unkorrigiert. Bei Durchführung der Beispiele wurde nicht auf optimale Ausbeuten hingearbeitet.
Beispiel 1
80 g 3-Phthalimido-glutarimid werden in 400 ml Äthanol aufgeschlämmt und bis zur Rückflußtemperatur erhitzt. Man läßt 160 ml 30%ige wäßrige Formaldehydlösung zutropfen und versetzt anschließend mit 64 ml Morpholin. Man erhitzt einige Zeit zum Rückfluß. Die gegebenenfalls nach Filtration klare Lösung wird mit absolutem Äthanol bis zur beginnenden Trübung versetzt. Nach Stehen unter Kühlung erhält man das 3-Phthalimido-N-(morpholino-methyl)-glutarimid vom Schmelzpunkt 190 bis 191° C nach Umkristallisation aus Dioxan/Äther.
(IV)
CO iCH2)„
N-CH CH2
/Il co o=c c=o
■■:·■■ ■ ;"■·;.- : ■■■ N
CH2
in der R1, R2 und π die gleiche Bedeutung wie in Formell haben und X eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, in ebenfalls an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der allgemeinen Formell kondensiert. Die Kondensation kann unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels erfolgen, gegebenenfalls unter azeotroper Entfernung des bei der Reaktion entstehenden Wassers.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V . .
/
R4
N-CH7-OH
(V)
in der die Gruppe NR3R4 dieselbe Bedeutung wie in
Beispiel 2
52 g 3-Phthalimido-succinimid werden in 500 ml Äthanol aufgeschlämmt und bis zur Rückflußtemperatur erhitzt. Man läßt 52 ml 35%ige wäßrige Formaldehydlösung zutropfen und versetzt anschließend mit 43 ml Morpholin. Man erhitzt 15 Minuten zum Rückfluß, filtriert und versetzt das Filtrat mit absolutem Äthanol bis zur beginnenden Trübung. Nach Stehen unter Kühlung erhält man das 3-Phthalimido - N - (morpholinomethyl) - succinimid vom Schmelzpunkt 169 bis 171° C nach Umkristallisation aus Dioxan/Äther.
Beispiel 3
12 g 3-Phthalimido-succinimid werden in 150 ml Äthanol aufgeschlämmt und unter Erwärmen mit 25 ml 35%iger wäßriger Formaldehydlösung versetzt. Man erhitzt bis zur klaren Lösung und erhält nach Abkühlen des 3-Phthalimido-N-methylolsuccinimid in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 167 bis 168° C nach Umkristallisation aus Dioxan/Petroläther. 5,5 g 3-Phthalimido-N-methylol-succinimid werden in 50 ml Äthanol unter Erwärmen gelöst und mit 2 g Morpholin versetzt. Man erwärmt 15 Minuten und erhält nach Abkühlen das 3-Phthalimido-N-(morpholinomethyl)-succinimid vom Schmelzpunkt 169 bis 1710C nach Umkristallisation aus Dioxan/Äther.
Beispiel 4 /
12 g 3-Phthalimido-succinimid werden in 300 ml Äthanol aufgeschlämmt und unter Erwärmen mit
5.2 ml 35%iger wäßriger Formaldehydlösung und
4.3 ml Piperidin versetzt. Nach etwa einer Stunde wird die klare Lösung bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in abs. Äthanol gelöst. Nach Zusatz von Petroläther erhält man das S-Phthalimido-N-ipiperidino-methylJ-succinimid vom Schmelzpunkt 151 bis 152° C.
Beispiel 5
12 g S-Phthalimido-succinimid werden in 300 ml Äthanol aufgeschlämmt und unter Erwärmen mit 5,2 ml 35%iger wäßriger Formaldehydlösung und anschließend mit 8,7 ml 33%iger wäßriger Dimethylaminlösung versetzt. Nach etwa einer Stunde wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird nach Lösen in absolutem Äthanol mit Diisopropyläther bis zur beginnenden Trübung versetzt. Nach Stehen unter Kühlung erhält man das 3- Phthalimido-N-(dimethylaminomethyl)-succinimid vom Schmelzpunkt 152 bis 154° C.
Beispiel 6 '5
12 g 3-Phthalimido-succinimid werden in 100 ml Äthanol aufgeschlämmt. Man gibt eine Lösung von N-Methyl-N-oxymethylpiperazin, die durch Mischen von 5 g N-Methylpiperazin und 5,2 ml 35%iger wäßriger Formaldehydlösung in 50 ml Äthanol erhalten wurde hinzu und erwärmt 10 Minuten zum Rückfluß. Die klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand ergibt nach Umkristallisation aus Toluol/Petroäther das 3-Phthalimido-N-[(N'-methyl)-piperazino-methyl]-succinimid vom Schmelzpunkt 151 bis 153° C.
Beispiel 7
5 g 3-Phthalimido-succinimid werden in 30 ml Äthanol aufgeschlämmt. Unter Erwärmen gibt man 5 ml 35%iger wäßriger Formalinlösung hinzu und anschließend 3 g ß-Naphthylamin in 30 ml Äthanol. Nach einigen Minuten fällt das 3-Phthalimido-N-(/i-naphthyl-aminomethyl)-succinimid vom Schmelzpunkt 209 bis 210° C aus, nach Umkristallisation aus Dioxan/Äthanol.
Beispiel 8
Man verfährt wie im Beispiel 7, jedoch unter Ver-Wendung von 3 g u-Naphthylamin und erhält so das 3 - Phthalimido - N - (« - naphthylaminomethyl) - succinimid vom Schmelzpunkt 174° C.
riger Formalinlösung und 3 g Pyrrolidin in 30 ml Äthanol und erhält so das 3-Phthalimido-N-(pyrrolidinomethyl)-succinimid vom Schmelzpunkt 126 bis 128° C.
Beispiel 11
Man verfährt wie im Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 3-(3'-Nitro)-phthalimido-glutarimid und erhält so das bei 189 bis 19 Γ C schmelzende 3-(3'-Nitro)-phthalimido-N-(morpholinomethyl)-glutarimid.
Beispiel 12
150 g 3-Phthalimido-glutarimid werden mit 500 ml Dioxan auf Rückflußtemperatur erhitzt. Unter starkem Rühren läßt man in der Siedehitze 125 g N-Methylolpiperidin, gelöst in 100 ml Dioxan, zutropfen. Die gegebenenfalls nach Filtration klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird in Toluol gelöst. Nach Zugabe von Petroläther erhält man das bei 151 bis 152° C schmelzende 3-Phthalimido-N-(piperidinomethyl)-glutarimid.
Beispiel 13
Man verfährt wie im Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von HOg N-Methylolpyrrolidin und erhält so das bei 162 bis 166° C schmelzende 3-Phthalimido-N-(pyrrolidinomethyl)-glutarimid.
Beispiel 14
Man verfährt wie im Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von 120 g N-Methyl-N'-methylol-piperazin und erhält so das bei 151 bis 1550C schmelzende 3-PhthaIimido-N-(N'-methyl-piperazinomethyI)-glutarimid.
Beispiel 15 Beispiel 9
60 g 3-Phthalimido-succinimid werden in 750 ml Äthanol aufgeschlämmt. Unter Erwärmen läßt man 30 ml 35%iger wäßriger Formalinlösung zutropfen und anschließend 20 ml Anilin, gelöst in 30 ml Äthanol. Man erhitzt 1 Stunde zum Rückfluß und erhält nach Abkühlen das 3-Phthalimido-N-(anilinomethyl)-succinimid vom Schmelzpunkt 216 bis 218° C.
Beispiel 10
Man verfährt wie im Beispiel 11, jedoch unter Verwendung einer Mischung von 5 ml 35%iger wäß-258 g 3-Phthalimido-glutarimid und 30 g Paraformaldehyd werden mit 1000 ml Dioxan aufgeschlämmt • und auf Rückflußtemperatur erwärmt. Unter starkem Rühren läßt man 87,12 g Morpholin zutropfen. Aus der gegebenenfalls nach Filtration klaren Lösung erhält man bei Abkühlen das 3-Phthalimido-N-(morpholinomethyl)-glutarimid vom Schmelzpunkt 190 bis 191° C, identisch mit der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung. Ausbeute 222 g, das sind 62% der Theorie.
Beispiel 16
Man verfährt wie im Beispiel 1 und erhält unter Verwendung vonThiomorpholindas bei 197 bis 198°C schmelzende 3- Phthalimido-N-(thiomorpholinomethyl)-glutarimid.
409 545/357

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Dikarbonsäureimidderivate der allgemeinen Formel I
CO (CH2)„
N-CH CH2
I I α)
CO OC CO
DE1545672A 1965-05-08 1965-05-08 Dikarbonsäureimidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE1545672B2 (de)

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