DE2463023C2 - S-Triazolo-[5,1-a]-isochinolinderivate, deren Salze und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

S-Triazolo-[5,1-a]-isochinolinderivate, deren Salze und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number
DE2463023C2
DE2463023C2 DE2463023A DE2463023A DE2463023C2 DE 2463023 C2 DE2463023 C2 DE 2463023C2 DE 2463023 A DE2463023 A DE 2463023A DE 2463023 A DE2463023 A DE 2463023A DE 2463023 C2 DE2463023 C2 DE 2463023C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
compound
day
salts
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2463023A
Other languages
English (en)
Inventor
Pietro Consonni
Leonard J. Milano / Mailand Lerner
Amedeo Voghera-Pavia Omodei-Sale'
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GRUPPO LEPETIT SpA MAILAND / MILANO IT
Original Assignee
GRUPPO LEPETIT SpA MAILAND / MILANO IT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB2516373A external-priority patent/GB1477302A/en
Priority claimed from GB3978973A external-priority patent/GB1477303A/en
Application filed by GRUPPO LEPETIT SpA MAILAND / MILANO IT filed Critical GRUPPO LEPETIT SpA MAILAND / MILANO IT
Application granted granted Critical
Publication of DE2463023C2 publication Critical patent/DE2463023C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms

Description

mit einer Verbindung der Formel R'-Z, worin R' die In Anspruch 1 für R angegebene Bedeutung hat oder durch einen Benzyloxyrest substituierten Phenylrest bedeutet und Z einen Rest
— CN,—C
-NH
:NH
— C
— C
NH2
,SRj
NH
OR3
— C
NH2
oder
NH2
bedeutet, worin Rj einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, bei einer Temperatur von etwa 60 bis etwa 160° C, gegebenenfalls In Gegenwart eines sauren Katalysators, umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
NH
N —NH-C—R'
worin R' die vorstehend ansegebene Bedeutung besitzt, durch Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß In einem organischen Lösungsmittel In Gegenwart eines stark basischen Katalysators cycllslert und die dabei erhaltene Verbindung, worin R einen mit einem Methoxyrest, Äthoxyrest, Allyloxyrest, einem Chloratom, einem Fluoratom oder einem Benzyloxyrest substituierten Phenylrest bedeutet, mit Hilfe von Schwefel, N-Bromacetamld, Brom, Bleltetraacetat, Mangandioxid, Mercurlacetat, Chloranil oder Dlchlordlcyanochlnon det.ydrlert und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R' einen durch einen Benzyloxyrest substituierten Phenylrest bedeutet, durch katalytlsche Hydrogenolyse des Benzyloxyrestes und anschließende Umsetzung mit einem entsprechenden Alkyllerungsmlttel In die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der Substltuent am Phenylrest einen Methoxyrest, Äthoxyrest oder Allyloxyrest bedeutet, überführt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls In ein pharmazeutisch vertragliches Salz umwandelt.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche. Verbindungen, die den erflndungsgemaQcn ähnlich sind, werten In den CA-PSS 8 83 836 und 8 84 328 und In
Chemische Berichte, 104,3965-3975 (1971) beschrieben. Das In diesen Druckschriften beschriebene Verfahren /ur Herstellung der letzteren Verbindungen Ist Jedoch anders als das In vorliegender Anmeldung beschriebene und beanspruchte Verfahren. Außerdem liegt die In den CA-PSS 8 83 836 und 8 84 328 beschriebene Wirksamkeit und das Anwendungsgebiet nicht auf dem pharmazeutischen oder biologischen Gebiet wie Im vorliegenden Falle, da die dort beschriebenen Verbindungen Halogenwassersioffakzeptoren oder Korrosionsinhibitoren In KUhlftusslgkelten sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren verlauft nach folgendem Schema:
N-NH2
+ R—Z >
Dehydrierung
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Z einen der nachstehenden Reste bedeutet
:NH ^NH .S
-CN1-C
— C
— C
NH2
-SR3
NH
— C
OR
— C
NH2
oder
NH2
worin R) einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Beide Reaktionsteilnehmer können als freie Verbindungen oder als deren entsprechende saure oder basische Salze verwendet werden.
In der Praxis wird die Reaktion in zwei Stufen durchgeführt, jedoch Ist die Isolierung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel IH nicht unbedingt erforderlich. In manchen Fallen jedoch Ist es vorzuziehen, die offenkettlgen Derivate der allgemeinen Formel IU zu Isolieren und zu kennzeichnen.
Die erste Kondensationsstufe wird durchgeführt, Indem man das 2-Amlno-3,4-dlhydro-l(2H)-lsochlnollnon der allgemeinen Formel II 3 bis 30 Stunden bei etwa 60 bis etwa 160° C mit einer Verbindung der alicemeinen Formel R-Z behandelt. Obgleich die Proportionen der Reaktlonstellnehmer nicht unbedingt kritisch sind, wird In den meisten Fällen ein Überschuß des letzteren Reaktlonstellnehmers verwendet, um höhere Ausbeuten zu erzielen. Außerdem können geringe Mengen einer sauren Substanz die Kondensationsreaktion fordern. Im allgemeinen besteht der saure Katalysator aus einem Halogenwasserstoff, der In das Reaktionsgemisch eingeführt wird. Wenn die Möglichkeit besteht, wird der Halogenwasserstoffkatalysator als Halogenwassersioffsalz des Reaktlonstellnehmers RZ verwendet. So erfolgt In einem praktischen Beispiel die erste Reaktionsstufe durch Erhitzen von 1 Molanteil 2-Amlno-3,4-dlhydro-l(2H)-lsochlnollnon der allgemeinen Formel II mit etwa 1,5 Molantellen des Äthylesters von Benzlmldsäure und 0,1 Molanteil des Hydrochloride dieses Esters. Die bei dieser Kondensation entstehende Verbindung Ist 2-Benzlmldoylamlno-3,4-dlhydro-l(2H)-lsochlnollnon der allgemeinen Formel III.
Zur vollständigen Durchführung der Reaktion gemäß Schema 1 wird das erhaltene Gemisch, welches das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III enthalt, In einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, gelöst und nach Zugabe eines basischen Katalysators, der beispielsweise aus etwa 0,5 Molantellen einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Alkallmetall-nled.-alkoxld, bestehen kann. 3 bis 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das Endprodukt der allgemeinen Formel I wird dann nach üblichen Verfahren gewonnen, wozu Verdampfen des Lösungsmittels, Lösen des rohen Feststoffes In einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, Waschen mit Wasser, Verdampfen der organischen Phase und Reinigen des Produktes durch Kristallisation oder Saulenchromatographle gehören.
Falls man das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IiI Isolieren will, wird das aus der ersten Reaktionsstufe stammende Gemisch mit wäßrigem Natrlumblcarbonat und Wasser gewaschen und dann das Rohprodukt durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt.
Die Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel U, die gemäß Schema 1 verwendet werden können, werden nach dem In der BE-PS 7 80 885 beschriebenen Verfahren hergestellt. Als Ausgangsverbindungen R-Z werden vorzugsweise Imldate, sowie Cyan- und Thlocyansöurederlvate verwendet.
Bei der Dehydrierung der nach vorstehend beschriebenem Verfahren erhaltenen Verbindungen erhalt man die erflndungssemaDsn Verbindungen, wie es Im Schema 1 wiedergegeben Ist.
Zu den verschiedenen geeigneten verwendbaren Dehydrierungsmitteln gehören Schwefel, N-Bromacetamld, Brom, Bleltetrcacetat, Mercurlacetat, Chloranll, Dlchlordlcyanochlnon und Mangandioxid. Letzteres kann In einem nassen Zustand, wie es durch E. Pratt und J. Van de Castle In J. Org. Chem., 26, 2973, 1961, beschrieben wird, hergestellt werden und unter den von J. Goldman et al In J. Org. Chem., 34, 1979, 1969, beschriebenen Bedingungen verwendet werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion In Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das vorzugsweise eine Inerte organische Flüssigkeit 1st, wie beispielsweise Benzol, Dloxan, Tetrahydrofuran oder Tetrachlorkohlenstoff. Das Dshydrlerunssmlttel kann In den gleichen Msngenantellen wie die Triazololsochlnolinverblndung zugesetzt werfen oder In einem ziemlich großsn molaren Überschuß, wenn Mangandioxid verwendet wirf, jedoch bringt dies keine Nachtelle mit sich, da es leicht vom Reaktionsgemisch durch einfaches Filtrieren zu entfernen 1st.
Nachdem die Reaktion beendet und der Katalysator gegebenenfalls abfiltriert worden Ist, wirf die entstehende Lösung zur Trockne eingeengt, wobei man einen Rückstand erhalt, der nach und nach gemäß bekannten Verfahren gereinigt werfen kann, wie beispielsweise durch Säulenchromatographle, durch Destillation unter verringertem Druck, wenn der Rückstand eine ölige deslllllerbare Substanz Ist, oder durch Umkrlstalllsatton aus einem geeigneten Lösungsmittel, wenn es sich um einen Feststoff handelt.
Die Ausbeuten beim erflndungsgemaßen Verfahren sind besser als diejenigen bei Anwendung bisheriger Verfahren zur Herstellung analoger Verbindungen.
Verbindungen, worin R einen durch einen Methoxy-, Äthoxy- oder Allyloxyrest substituierten Phenylrest bedeutet, lasssn sich durch Reaktion des Hydroxyphenylderivats mit geeigneten Mitteln, wie einem entsprechenden Alkylhalogenld, -tosyiat oder -mesylat herstellen.
Die erflndungsgemäßen Verbindungen wirken als Depressantlen auf das zentrale Nervensystem, als milde Analgetlka, entzündungshemmende Mittel und als Contraceptive.
Die entzündungshemmende Wirkung einiger der erflndungsgemaßen Verbindungen wurde mit Hilfe des Carregeenln-Tests bsi Ratten nachgewiesen. Dosen von etwa 20 bis etwa 100 mg/kg der entsprechenden Verbindung erwiesen sich bsi der Wachstumshemmung von Carrageenln-lnduzlerten Ödemen als wirksam.
Die Wirkung als Depressantlen auf das zentrale Nervensystem wurde nach der Methode von Irwin ermittelt, und Insbesondere wurde die angstlö:snde Wirkung auf der Basis des sekundären bedingten Umgehungsreflex-Testes festgestellt. Eine spezifische angstlösende Wirkung wurde durch Verabreichung der entsprechenden erflndungsgemaßen Verbindungen an Ratten, die gewissen Bedingungen unterworfen waren, in Dosen von 15 bis 60 mg/kg I. p. nachgewiesen.
Die Wirkung der erflndungsgemaßen Verbindungen als Contraceptive nach dem Koitus und nach der Befruchtung würfe nach folgenden Methoden ermittelt:
a.) An Ratten
Bei diesem Test würfen weibliche Sprague Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 230 g verwendet. Man ließ die Tiere sich paaren, und die Gegenwart von Spermlen In der Vagina wurde als Beweis für die Paarung angesehen. Der Tag, an dem Spermlen entdeckt wurden, wirf als der erste Tag der Schwangerschaft angesehen. Testverbindungen, die In Sesamöl gelöst oder suspendiert waren, wurden subkutan und/oder oral In Dosen von 20 mg/kg taglich 5 Tage lang, beginnend am 6. Tag der Schwangerschaft (6. bis 10. Tag) verabreicht. Am 16. Tag der Schwangerschaft würfen die Tiere autopsie» und die Uteri auf das Vorliegen von Schwangerschaft (Implantationsstellen, fötale Resorptionen oder lebende Föten), Blutungen und auf das Vorliegen von AbnormalltSten des Uterus, der Placenta oder der Föten hin untersucht. Eine Verbindung wirf dann als wlrkscm erachtet, wenn bei mindestens 60% der behandelten Tiere kein lebender Fötus vorhanden Ist. Alle wirksamen Verbindungen werfen dann auf das Verhältnis von Dosierung zu Wirkung und auf Toxlzltat oder andere biologische Wirkungen geprüft. Verbindungen, die 100%lge Wirkung mit minimalen Nebenwirkungen oder Toxlzltat zeigen, werfen eingehender studiert.
Bei diesen Untersuchungen wurde gefunden, daß z. B. der EDjo-Wert von 2-(m-Methoxyphenyl)-striazolo(5,l-allsochlnolln bei subkutaner Verabreichung 3 mg/kg betragt. Der ED!0-Wert zeigt die Dosierungsmenge, die bei 50% der behandelten Tiere eine 100%lge Wirkung zeigt.
b.) An Hamstern
Man ließ die Hamster (weibliche syrische Goldhamster, mit einem Gewicht von 100 bis 130 g) unter ähnlichen Bedingungen, wie sie vorstehend für die Ratten beschrieben wurden, sich paaren. Die Testverbindungen, gelöst oder suspendiert In Sesamöl, wurden subkutan In Dosen von IO mg/kg tilglleh 5 Tage lang, beginnend um
4. Tage der Schwangerschaft (4. bis 8. Tag) verabreicht. Die Tiere wurden am 14. Tag der Schwangerschaft autopslert. Eine Verbindung wird als wirksam betrachtet, wenn bei mindestens 60% der behandelten Tiere eine Verminderung der lebenden Föten ariBetroffen wird. Gemäß diesem Kriterium können die folgenden Substanzen als aktiv betrachtst werden.
Verbindungen s-Triuzolo 15,1-a-l-isochinolin HD.Mi, mg/kg LD*», mg/kg.
subkutan Hamster i. p. bei.Mäusen
2-(ni-MethoxyphenyI)- 0,08 > 1000
2-(m-Äthoxyphenyl)- 0,125 >2000
2-(m-Allyloxyphenyl)- 0,20 >2000
2-(P-Chlorphenyl)- 0,023 >2000
2-(p-Fluorphenyl) 0,025 250
Bei der gleichen Verabreichungsdosis zeigt die Verbindung des Beispiels I bei 100% der behandelten Hamster lOOftlge Wirkung, d. h. bei 100% der Tiere sind kelns lebenden Föten angetroffen worden. Für diese Verbindung wurde auch der ED50-WeH, d. h. die Dosierung bsi der keine lebenden FOten (lOOKIge Wirksamkell) bei 50% der behandelten Tiere angetroffen worden sind, ermittelt.
Prüfung von 2-Brom-a-ergokryptln-methansulfonat, als Verglslchsverblndung.
Man Heß die Hamster steh paaren und betrachtete den Toe, an dem S«»nnlen In der Scheide entdeckt wurden, als 1. Tag der Schwangerschaft. Die Vcrclelehcaubstanz wurds subkutan In Docsn von 10 ni[j/ks taglich 5 Tase tang, beginnend am 4. Tag der Scrnvanßercchaft (4. bis 8. Tas) verabreicht. Da bsi Hamstern die Implantation der befruchteten Eier am dritten Tag der Schwangerschaft stattfindet, wurde das 2-Brom-e-erßokryptln-methansulfonat nach der Implantatton verabreicht. Daß am 4. Tea der Schwangerschaft dia Implantation bei den Hamstern bereits stattgefunden hat, war auch bsi der Untersuchung der Uteri der mit den erflndunsage· maßen Verbindungen behandelten Tiere ersichtlich:
Spuren von erfolgter Implantation wurden Immer angetroffen.
Die mit dem 2-Brom-cr-ergokrypUn-methansulfonat bshandclten Hamster wurden schließlich am 14. Tes der Schwangerschaft autopslert und bei 100% der Tiere wurden 100% an lebenden Föten angetroffen. Dies bedeutet, daß die Verglelchssubstanz als antlfertllttlves, post-Koltus-post-Implantatlon wirkendes MIttel absolut unwirksam ist.
j Die aus der Literatur bekannte Implantatlonshemmonds Wirkung von 2-Brom-a-erßokryptln-methaiEulfonat wurde an Hamstern untersucht und bestätigt. Zu dlecsm Zweck wurde diese Substanz subkutan In Do-sn von 5 mg/kg 7 Tage lang, beginnend am 1. Tag der Schwanccrcchaft (1. bis 7. Tes), d. h. vor der Implantation, verabreicht. Die Tiere wurden am 14. Tag der Schwangerschaft autopslert und die Uteri wurden untersucht. Bsi der vorstehend angegebenen Dosierung fand man keine trächtigen Hamster, d. h. keine Spuren von lmplantctlonsstellen.
Die Substanz wurde auch bei kleineren Dosierungen untersucht, um Ihren EDso-Wert subkutan zu bestimmen: Dieser Wert betragt 0,70 mg/kg. Der LD50-Wert lntraperitoneal von 2-Brom-a-ergokryptln-methansulfonat betragt bei Mausen 400 mg/kg.
c.) An Hunden
Man ließ Beagle-Hündlnnen mit einem Gewicht von etwa 10 kg sich paaren und verabreichte am 20. Tas der Schwangerschaft den Tieren eine Einzeldosis der Verbindungen, die sowohl bei den Ratten als auch bei den Hamstern wirksam waren, auf subkutanem Wege. Am 35. Tag der Schwangerschaft wurden die Tiere chirurgisch geöffnet und die Uteri auf das Vorliegen von Föten und placentalen Geweben untersucht.
Bei diesen Untersuchungen wurde gefunden, daß die Mindestdosis der erflndungsgcm&ßen Verbindung 2-(m-Methoxyphenyl)-s-trlazolo[5,l-a]lsochlnolln, die eine lC09slge Wirksamkeit zeigt, subkutan 18 mg/kg betrögt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben eine sehr geringe Toxlzltat, da Ihre LDM-Werte bei Mausen Im allgemeinen höher als 400 mg/kg t. p. sind, und sind bei den biologisch wirksamen Dosen gut vertraglich.
Die erflndungsgem&ßen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden. Beispielsweise oral, subkutan, Intravenös oder Intramuskulär.
Zur oralen Verabreichung werden die Substanzen zu Tabletten, dlsperglerbaren Pulvern, Kapseln, Granulaten, Sirupen, Elixieren und Lösungen formuliert.
Die erflndungsgemaßen Verbindungen können außerdem In Form Ihrer nicht toxischen pharmazeutisch vertraglichen Säureaddltlonssalzen verabreicht werden.
Derartige Salze besitzen den gleichen Wirkungsgrad wie die freien Basen, aus denen sie leicht durch Umsetzung der Base mit einer.geeigneten Saure hergestellt werden können und sind somit durch die Erfindung nltumfaßt. Beispiele für solche Salze sind die Mineralsäuresalze, wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromld, Sulfat, Phosphat und ähnliche, und die organischen Saurcsalzo, wie das Succlnat, Benzoat, Acetat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, Maleat, Tariral, Methansulfonat oder Cyclohexylsulfonat.
Die Dosis des Wirkstoffs, die zur Bekämpfung von entzündlichen und Angstzustanden bei Saugetieren oder zur Hemmung der Fortpflanzung verwendet werden, können In Abhängigkeit von der verwendeten Verbindung und der Schwere des zu behandelnden Falls abhangen. Im allgemeinen werden gute Ergebnisse erzielt, wenn
10
IS
25
35!
45,
50
SS
60
65.
Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I bei einer taglichen Dosis von etwa 0,8 bis etwa SO mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
Die Dosierungsformen für diesen Zweck enthalten Im allgemeinen etwa 10 bis etwa 600 mg des Wirkstoffs Im
Gemisch mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch vertraglichen Träger oder Verdünnungsmittel. Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erflndungsgemaßen Verbindungen. Beispiel 1
. 2-{m-Methoxyphenyl)-s-triazolo[5,l-a]lsochlnolln
g nasses Mangandioxid, das nach E Pratt und J. Van de Castle In J. Org. Chem. 26, 2973,1961, hergestellt worden war, wurde In 200 ml Benzol nach dem von J. Goldman In J. Org. Chem. 34,1979,1969, beschriebenen Verfahren suspendiert. Das Gemisch wurde etwa 3 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Dann wurde eine Lösung von 2,77 g (0,010 Mol) 2-(m-Methoxyph8nyl)-5,6-dlhydro-s-trlazolo[5,l-a]lsochlnolln In 30 ml wasserfreiem Benzol zugesetzt. Die Rückflußbehandlung wurde weitere 6 Stunden fortgesetzt, wonach man das Reaktlonrscmlsch über Nacht stehen ließ. 20 g des vorstehend beschriebenen Mangandioxid wurden zugesetzt und die dabei entstehende Suspension wurde 8 Stunden lang unter Rückfluß behandelt. Nach Abkühlen wurde der feste Katalysator abfilmen, die Bsnzcllösuns unter Vakuum getrocknet, und der erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert; Ausbeute 1,4 g; Schmelzpunkt 159 bis 160° C.
M Die Titelverbindung kann außerdem In 709siger Ausbeute durch Behandlung bei 200 bis 25O0C mit etwa 1,5 aqutmolaren Anteilen an Schwefel erhalten werden.
Das als Ausgangsmaterlal verwendete 2-(m-Methoxypheny0-5,6-dlhyilro-s-trlazolo[5,l-]lsochlnolln wurde In der folgenden Welse A oder B hergestellt:
« A: Ein Gemisch aus 16,2 g 2-Amlno-3,4-dlhydro-l(2H)-lsochlnollnon (0,10 Mol), 27 g m-Methoxybenzlmldsüureethylester (0,15 Mol) und 2,!5 des Hydrochlorlds von m-Methoxybenzlmldsaureethyiester wurden unter Vakuum (200 mm Hg) 5 Stunden lang bei etwa 90° C und 2 Stunden bei etwa 125° C erhitzt. Dann wurden 3,50 g m-Methoxybenztmldsaureethylester (0,02 Mol) zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 16 Stunden bei ettva 125° C unter Vakuum erhitzt. Sämtliche flüchtigen Stoffe wurden bei 125° C und 5 mm Hg abdestllllert. Der feste Rückstand kann ais solcher zur Cyclisierung verwendet oder nach dem Waschen mit
wäßrigem Natriumblcarbonat und Wasser durch Kristallisation aus Äthanol gereinigt werden, um das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III, nSmllch 2-{m-Methoxybenzlmldoylamlno)-3,4-dlhydro-l(2H)-Isochlnollnon zu Isolieren; Schmelzpunkt 176 bis 1770C. Das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Sstündlges Erhitzen in 150 ml Äthanol, das 1,2 g 80%lges Natrlumhydrtd (0,040 MoI) enthielt, cycllslert. Das Rcak-
3S tlonsgemlsch wurde dann zur Trockne Im Vakuum eingedampft und anschließend In Dlchlormethan gelöst.
Nach Waschen mit Wasser wurde die organische Losung eingeengt und der rohe Rückstand aus 5O9Slgem Äthanol kristallisiert, wobsl man 20 g (72%) 2-(m-Methoxyphenyl)-S,6-dlhydro-s-trlazolo[5,l-a]lsochlnolln
erhielt; Schmelzpunkt 94 bis 96° C. j
B: 17,7 g 2-(m-Bcnzylo;iyphenyl)-5,6-dlhydro-3-trtezo!el5,l-a]lrochlnolln (hergestellt aus m-BenzyloxybenzIm·
«o IdsOureSthylester nach dem unter A.) becchrlsbsncn Verfahren In 79&lger Ausbeute, Schmelzpunkt 112 bis t
1130C) wurden in 500 ml Äthanol c^lOst und bei AtmosphSrendruck und Raumtemperatur In Gegenwert von 3 g 10% Palladlum-auf-Holzkohle hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde die Lösung auf IGO ml eingeengt. Das beim Abkühlen ausfüllende Produkt wurde durch Kristallisation aus Äthanol gereinigt; Ausbeute 10,1 g 2-(m-Hydroxyphenyl)-5,6-dlhydrc-s-trtazolo[5,l-a)lsochlnolln; Schmelzpunkt 201 bis 202° C.
60 ml Mchanol, das 1 Äquivalent Notrlummchonld enthielt, wurden mit 3,95 g 2-(m-Hydroxyphenyl)-5,6-dlhydro-s-triazolo{5,l-a] Isochinolln vercstzt. Dleecs Gemisch wurde mit 1,57 ml Methyljodld In 15 ml· Methanol versetzt. Nach lstündlgem Rühren bei Raumtemperatur wurden weitere 1,57 ml Methyljodld zugesetzt und das Gemisch 18 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde ebdestllllert und der Rückstand mit Wasser gswaschen und dann mit Dlchlorathan extrahiert. Verdampfen des
Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol ergab 2-<m-Methoxyphenyl)-5,6-dlhydro-etriazololS,l-a]-lsochlnolin; Schmelzpunkt 94 bis 96° C.
Zur Herstellung der folgenden Verbindungen wurde das Verfahren gemäß Beispiel 1 eingesetzt
2-<m-Äthoxyphenyl)-s-trlazolol5,l-o]lEochlnolln (Schmelzpunkt 140 bis 1410C),
2-<m-AUyloxyphenyl)-s-trlazolo(5,l-a]lsochlnol.ln (Schmelzpunkt 132 bis 133° C),
2-(p-Fluorphenyl)-s-trlazolo[5,l-a]lsochinolln (Schmelzpunkt 195 bis 1970C),
2-(p-Chlorphenyl)-s-triazoloJ5,l-a]lsochlnolln (Schmelzpunkt 251 bis 252° C).

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    1. S-TrlazololS^-al-lsochlnolln-Derlvate der allgemeinen Formel
    worin R einen durch einen Methoxyrest, einen Äthoxyrest, einen Allyloxyrest, ein Chloratom oder ein Fluoratom substituierten Phenylrcst bedeutet und Ihre pharmazeutisch vertraglichen Salze.
  2. 2. 2-(m-Mcthoxyphenyl)-s-trlazolol5,l-allsochlnolln.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    N-NH2
DE2463023A 1973-05-25 1974-05-21 S-Triazolo-[5,1-a]-isochinolinderivate, deren Salze und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE2463023C2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2516373A GB1477302A (en) 1973-05-25 1973-05-25 Triazolo-isoindole and triazolo-isoquinoline derivatives and their manufacture and uses
GB3978973A GB1477303A (en) 1973-08-22 1973-08-22 Pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2463023C2 true DE2463023C2 (de) 1984-10-11

Family

ID=26257537

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2463023A Expired DE2463023C2 (de) 1973-05-25 1974-05-21 S-Triazolo-[5,1-a]-isochinolinderivate, deren Salze und Verfahren zu deren Herstellung
DE2424572A Expired DE2424572C2 (de) 1973-05-25 1974-05-21 Triazolo-isochinolin-Derivate enthaltende Pharmazeutika
DE2424671A Expired DE2424671C3 (de) 1973-05-25 1974-05-21 5,6-Dihydro-s-triazolo [5,1-a]isochinolinderivat e und Verfahren zu deren Herstellung

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2424572A Expired DE2424572C2 (de) 1973-05-25 1974-05-21 Triazolo-isochinolin-Derivate enthaltende Pharmazeutika
DE2424671A Expired DE2424671C3 (de) 1973-05-25 1974-05-21 5,6-Dihydro-s-triazolo [5,1-a]isochinolinderivat e und Verfahren zu deren Herstellung

Country Status (24)

Country Link
US (2) US3895113A (de)
JP (1) JPS5315078B2 (de)
AR (2) AR208510A1 (de)
AT (1) AT334371B (de)
CA (2) CA1044237A (de)
CH (2) CH603166A5 (de)
DD (1) DD111077A5 (de)
DE (3) DE2463023C2 (de)
DK (1) DK151807C (de)
ES (2) ES426664A1 (de)
FI (1) FI57104C (de)
FR (3) FR2241292B1 (de)
HK (1) HK8978A (de)
HU (1) HU168537B (de)
IE (1) IE41612B1 (de)
IL (1) IL44978A (de)
IN (3) IN142266B (de)
LU (1) LU70151A1 (de)
NL (2) NL159580B (de)
NO (1) NO142079C (de)
RO (2) RO66801A (de)
SE (2) SE419543B (de)
SU (1) SU591149A3 (de)
YU (1) YU41042B (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093616A (en) * 1976-08-06 1978-06-06 Pfizer Inc. Quaternary salts as hypoglycemic agents
DE2707272C2 (de) * 1977-02-19 1982-12-02 Gruppo Lepetit S.p.A., 20158 Milano 2-(p-Chlorphenyl)-s-triazolo [5,1-a] isochinolin
GR70248B (de) * 1978-10-30 1982-09-01 Lepetit Spa
CH650779A5 (en) * 1978-10-30 1985-08-15 Lepetit Spa Process for the preparation of 2-phenyl-s-triazolo[5,1-a]iso- quinoline derivatives
US4758427A (en) * 1985-08-08 1988-07-19 Ciba-Geigy Corporation Enhanced absorption of psychoactive 2-aryl-pyrazolo quinolines as a solid molecular dispersion in polyvinylpyrrolidone
EP0459505B1 (de) * 1990-06-01 1996-10-02 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Imidazonaphthyridinderivate
SE9300127L (sv) * 1993-01-19 1994-07-20 Eyvind Langvad Tricyliska kondenserade 1,2,4-triazoloderivat användbara såsom antiinflammatoriska medel
TWI461426B (zh) * 2009-05-27 2014-11-21 Merck Sharp & Dohme （二氫）咪唑並異〔５，１－ａ〕喹啉類

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA883836A (en) * 1971-10-19 H. De Ruiter Ernest Selective hydrogenation of tri- and tetrazoloisquinolines
CA884328A (en) * 1971-10-26 K. Reimlinger Hans S-triazolo(5,1-a)isoquinolines and derivatives thereof
US2976146A (en) * 1958-11-28 1961-03-21 Eastman Kodak Co Novel cyan-forming couplers
GB1244501A (en) * 1968-03-09 1971-09-02 Aspro Nicholas Ltd Heterocyclic amines
US3758480A (en) * 1968-07-10 1973-09-11 Mallinckrodt Chemical Works S-triazolo(5,1-a)isoquinolines and derivatives thereof
AR204975A1 (es) * 1971-03-18 1976-03-31 Lepetit Spa Procedimiento para preparar 2-aminodihidro-isoquinolinas
US3775417A (en) * 1971-08-05 1973-11-27 Mallinckrodt Chemical Works Selective hydrogenation of tri-and tetrazoloisoquinolines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5035195A (de) 1975-04-03
US3895113A (en) 1975-07-15
IN145039B (de) 1978-08-12
FR2272669B1 (de) 1978-07-21
DE2424572C2 (de) 1983-07-21
IE41612L (en) 1974-11-25
SE7710485L (sv) 1977-09-19
FR2241292A1 (de) 1975-03-21
NO741894L (no) 1974-11-26
IL44978A (en) 1980-01-31
CH603641A5 (de) 1978-08-31
IN142266B (de) 1977-06-18
FI57104B (fi) 1980-02-29
IL44978A0 (en) 1974-09-10
AU6881774A (en) 1975-11-13
NO142079C (no) 1980-06-25
FI159174A (de) 1974-11-26
RO66801A (fr) 1979-08-15
ES426664A1 (es) 1977-01-01
SE419543B (sv) 1981-08-10
FR2230369A1 (de) 1974-12-20
LU70151A1 (de) 1974-10-09
DE2424671C3 (de) 1982-05-13
DK151807C (da) 1988-07-18
SE434642B (sv) 1984-08-06
NL7801129A (nl) 1978-05-31
AR208510A1 (es) 1977-02-15
DK151807B (da) 1988-01-04
FI57104C (fi) 1980-06-10
FR2230369B1 (de) 1978-06-30
FR2241292B1 (de) 1978-07-21
CA1024892A (en) 1978-01-24
NO142079B (no) 1980-03-17
AU6881974A (en) 1975-11-13
NL159580B (nl) 1979-03-15
USRE30456E (en) 1980-12-23
DE2424572A1 (de) 1974-12-12
DE2424671B2 (de) 1981-07-30
RO66059A (ro) 1981-05-30
YU141374A (en) 1983-01-21
IE41612B1 (en) 1980-02-13
NL7406995A (de) 1974-11-27
ES447548A1 (es) 1977-11-01
DK283274A (de) 1975-01-20
AT334371B (de) 1976-01-10
AR212692A1 (es) 1978-09-15
CH603166A5 (de) 1978-08-15
HU168537B (de) 1976-05-28
YU41042B (en) 1986-10-31
DE2424671A1 (de) 1974-12-12
DD111077A5 (de) 1975-01-20
HK8978A (en) 1978-02-24
SU591149A3 (ru) 1978-01-30
ATA426174A (de) 1976-05-15
CA1044237A (en) 1978-12-12
FR2272669A1 (en) 1975-12-26
IN145038B (de) 1978-08-12
JPS5315078B2 (de) 1978-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1620450C3 (de) 1 - (2- Hydroxybenzyl) -2-piperazinomethylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2463023C2 (de) S-Triazolo-[5,1-a]-isochinolinderivate, deren Salze und Verfahren zu deren Herstellung
DE3334757A1 (de) Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2362754C2 (de) Cyclopropylalkylaminoreste enthaltende Oxazolinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1518452C3 (de) 4 substituierte 2 Benzhydryl 2 butanol Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2424670C2 (de) 5H-s-Triazolo[5,1-a]isoindole und Verfahren zu deren Herstellung
DE2006895A1 (de) Neue Phenacetylguanidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2446100C3 (de) Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE1967080C3 (de) t-(3,4-Methylendioxybeiizoyl)-2methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate
DE2755771A1 (de) Derivate des 4-oxo-imidazolins, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2746550C2 (de)
DE1620117A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazol-Derivaten
DE2462966C2 (de) Derivate des 3-Amino-4-acetyl-5-methylpyrrols und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2522218A1 (de) Therapeutische zusammensetzung, methylaminderivate und verfahren zu deren herstellung
DE2131330A1 (de) Imidazo-[1,2-a]-benzimidazolderivate und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2725245A1 (de) Methylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische zusammensetzungen
DE2560602C2 (de) Sauerstoffhaltige Diarylamidine
DE2707272C2 (de) 2-(p-Chlorphenyl)-s-triazolo [5,1-a] isochinolin
DE2433837C3 (de) 1-Amidino-3-phenyl-harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Zubereitungen
DE3220185A1 (de) 4-amino-benzylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als pharmazeutica
DE2519077B2 (de) 3-Amino-4^,6,7-tetrahydroindazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2530768C3 (de) PhenoxyaUcylaminpyridyläther, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1907247A1 (de) Phenaethylaminderivate
DE2146676A1 (de) Cyclopropano- eckige Klammer auf b eckige Klammer zu -tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE3151123A1 (de) 1,4-disubstituierte piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Legal Events

Date Code Title Description
OI Miscellaneous see part 1
OI Miscellaneous see part 1
8110 Request for examination paragraph 44
AC Divided out of

Ref country code: DE

Ref document number: 2424671

Format of ref document f/p: P

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition