DE1643084B2

DE1643084B2 -

Info

Publication number: DE1643084B2
Application number: DE19671643084
Authority: DE
Inventors: Kentaro Ikeda Hiraga; Takuichi Amagasaki Miki
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1967-03-10
Filing date: 1967-03-10
Publication date: 1974-07-25
Also published as: DE1643084A1; DE1643084C3

Description

(1) das nach Stufe (b) des Anspruchs 1 erhaltene ent-13/J-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzylsubstituierte 17«-Hydroxy-8,14-secogona-l,3, 5(10),9-tetraen-14-on acyliert,

(2) das ent-13/J-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzyl-substituiei te 17« - acyloxy -8,14- secogonal,3,5(10),9-tetraen-14-on mit einer Metallhydridverbindung reduziert,

(3) das ent-13/9-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzyl - substituierte 17a - acyloxy - 8,14 - secogonal,3,5(10),9-tetraen-14-ol in Gegenwart eines sauren Katalysators umwandelt,

(4) das erhaltene ent-13/3-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzyl-substituierte 17a-acyloxy-9,14-oxido-8,14-secogona-l,3,5(10)-trien in Gegenwart eines Alkalikatalysators hydrolysiert,

(5) das erhaltene ent-lS/S-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzyl-substituierte 9,14-oxido-8,14-secogona-l,3,5(10)-trien-17-ol oxydiert,

(6) das erhaltene ent-13y?-niedrife-AlkyI-, -phenyl oder -benzyl-subEtituierte 9,14-oxido-8,14-se cogona-1,3,5 (10)-trien-17-on mit einem saurei Katalysator in Berührung bringt, wöbe 130-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzyl-sub stituiertes Gona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17<x öl hergestellt wird und

anschließend die Stufen (d) bis (f) gemäß An spruch 1 durchführt.

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfah ren zur Herstellung von 13/J-kohlenwasserstoffsubsti tuierten Gona-l,3,5(10)-trien-17-onen, das dadurcl gekennzeichnet ist, daß man nach an sich bekannter Methoden

(a) ein 13/?-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzyl substituiertes 8,14 - Secogona - 1,3,5(1O),9 - tetraen 14,17-dion mit einem Metallkomplex reduziert,

(b) die so erhaltene Verbindung nach einer üblicher optischen Trennmethode in ein 13/?-niedrig-Alkyl- -phenyl- oder -benzyl-substituiertes 17a-Hydroxy-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on und eir ent-13/J-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzyl-substituiertes 17«-Hydroxy-8,14-secogona-l,3,5(10). 9-tetraen-14-on trennt,

(c) das 13/9-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzylsubstituierte 17«-Hydroxy-8,14-secogona-l,3,5-(10),9-tetraen-14-on in Gegenwart eines saurer Katalysators cyclodehydratisiert,

(d) das erhaltene 13/S-niedrig-Alkyl-, -phenyl- odei -benzyl-substituierte Gona -l,3,5(10),8,14 - pentaen-17«-ol mit Wasserstoff in Gegenwart eines Reduktionskatalysators in Berührung bringt,

(e) das erhaltene 13/?-niedrig-Alkyl-, -phenyl- odei -benzyl-substituierte Gona - 1,3,5(1O),8 - tetraen-17λ-ο1 mit Alkalimetall in flüssigem Ammoniak umsetzt und

(f) das 13/J-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzyl-sub stituierte Gona-l,3,5(10)-trien-17«-ol oxydiert.

Der Grund, weshalb die Teilsynthese die Gesamt· synthese bei der Großherstellung von Steroiden verdrängt hat, liegt hauptsächlich in der Schwierigkeit dei Behandlung einer Reihe von Diasteroisomeren, die gleichzeitig entweder bei der Cyclisierung zur Bildung des Steroidgerüstes oder bei der Sättigung der inter nuclearen ungesättigten Bindungen gebildet werden In neuerer Zeit wurde von Hughes und S m i t l· eine stereoselektive Gesamtsynthese von (±)-Östror ausgehend von 5-(m-Methoxyphenyl)-pent-l-in übei (±)-Östra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on beschrieben (s Chemistry and Industry 1960, S. 1022 und 1023, unc Proceedings of Chemical Society 1960, S. 74 und 75) Ferner wurde unabhängig hiervon über eine verbesserte Gesamtsynthese von 19-nor-Steroiden durch Smith und Mitarbeiter [Exporientia, 19, 394 bis 396 (1963 Nr. 8), W i η d h ο 1 ζ und Mitarbeiter (Journa of Organic Chemistry, 28, 1092 bis 1094 (1963)]. M i k i und Mitarbeiter (Proceedings of the Chemical Society, Mai 1963, 139) und Crispin und Mitarbeiter (Proceedings of the Chemical Societx, 22.1,

1963) berichtet. Obwohl gehofft wurde, daß mit dieser Verfahren die Gesamtsynthese von Steroiden im technischen Maßstab verwirklicht werden könnte, ist das Verfahren noch mit einigen Schwierigkeiten verbun-

den. Die größte Schwierigkeit hierbei besteht darin, daß bei diesen Verfahren zwangläufig gleichzeitig ein unbrauchbares Steroidisomere gebildet wird. Die Produkte dieser Verfahren bestehen gewöhnlich aus den folgenden vier Stereoisomeren als Folge der Orientierung des an die 13- und 17-Stellung gebundenen Substituenten:

OH

R²

R*

OH	OH
R²J	R²I
*\/\*	χ / \

Nur die erste Verbindung, die Substituenten in 13/?- und 17/3-SteIlung enthält, ist als Medikament verwendbar, während alle anderen Isomeren als Nebenprodukte verworfen werden.

Im Gegensatz dazu ermöglicht des erfindungsgemäße Verfahren, bei dem die Reduktionsstufe vor der intramolekularen Cyclisierung durchgeführt wird, theoretisch die Verwenduiig des gesamten Ausgangsmaterials, wenn alle Stufen vollständig durchgeführt werden. Das in der Stufe b) des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltene Isomere, das die unnatürliche Konfiguration aufweist, wird durch die entsprechend weiteren Verfahrensschritte schließlich in Verbindungen der natürlichen, also gewünschten, Konfiguration übergeführt. Es ist überraschend, daß die Umwandlung von Verbindungen des nicht natürlichen Steroidtyps in solche des natürlichen Steroidtyps ohne weiteres gelingt, wenn man die Reduktion der 17-Ketogruppe vor der intramolekularen Cyclisierung durchführt. Dies war nicht zu erwarten, da bei dem bekannten Verfahren, d. h. bei der Durchführung der Reduktion der 17-Ketogruppe, nach der intramolekularen Cyclisierung die Umwandlung nicht möglich ist.

Der Erfindung liegt die überraschende Feststellung zugrunde, daß eine Verbindung, die einen 13-substituierten 8,14- Secogona- 1,3,5(1O),9- tetraen-14,17- dionkern (III) enthält, sich leicht zu einer Verbindung reduzieren läßt, die einen (±) 17.\-hydroxy-13-substituierten 8,14 - Secogona -1,3,5(10),9 - tetraon -14 - onkern enthält und im wesentlichen ein Gemisch einer Verbindung mit einem (—) 17*-hydroxy-13-substituierten 8,14-Secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on-kern (IV-I) und einer Verbindung mit einem (-!-) 17*-hydroxy-13 - substituierten 8,14 - Secogona -1,3,5(10),9 - tetraen-14-on-kern (IV-II) ist, wobei (IV-I) zu dem natürlichen Steroid von Gona-l,3,5(10)-trien-17-onen oder Gona-2,5(10)-dien-17-onen führt und (IV-II) in Form von Gona-l,3,5(10),9-tetraen-14,17-dionen (III) durch Oxydation von (IV-II) gewinnbar oder in Gona-1,3,5-(10),8,14-pentaen-17ix-ole (V) in mehreren Stufen umgewandelt werden kann.

Hauptgegenstand der Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die einen (—) 17a-hydroxy-13-substituierten 8,14-Secogona-1,3, 5(10),9-tetraen-14-on-kern enthält und in natürliches 19-nor-Steroide umgewandelt werden kann. Die Erfindung umfaßt ferner die Herstellung einer Verbindung, die einen 13-substituierten 8,14-Secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14,17-dion-kern enthält, durch Oxydation einer Verbindung, die einen (+) 13-substituierten 17a-Hydroxy-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on-kern enthält.

Unter die Erfindung fällt ferner die Herstellung von Verbindungen, die einen (+) 13-substituierten Gona-1,3,5(10),8,14-pentaen-17«-ol-kernenthalten, aus Verbindungen, die einen (+) 13-substituierten 17*-Hydroxy-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on-kerr enthalten.

Gemäß der Erfindung werden neue Verbindungen hergestellt, die einen 13-substituierten Gona-Polyenkera enthalten, z. B. 13-substituierte 17«-Hydroxy-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-one, (—) 13-substituierte 17« - Hydroxy - gona -1,3,5(10),8,14 - pentaene, (—) 13-substituierte 17«-Hydroxy-gona-1,3,5-(10),8-tetraene, (+) 13-substituierte 17«-Hydroxygona-l,3,5(10)-triene usw.

Verbindungen, die einen 13-substituierten 8,14-Secogona-l,3,5(10),9-tetraon-14,17-dion-kern enthalten und als Ausgangsmaterialien für die Gesamtsynthese gemäß der Erfindung verwendet werden, werden nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch eine Kondensationsreaktion zwischen 1-Hydroxy-l-vinyltetralinen (I) einerseits und 2-substituierten Cyclopentan-1,3-dionen (II) andererseits, hergestellt.

ao 1-Hydroxy-l-vinyltetraline haben die folgende all gemeine Struktur:

CH — CH2
Λ OH

R¹

hierin ist R¹ eine Hydroxylgruppe, verätherte Hydroxylgruppe (z. B. Methoxy, Äthoxy, Benzyloxy) oder veresterte Hydroxylgruppe (z. B. Acetyloxy, Nicotinoyloxy). Die Verbindungen können beispielsweise an einer oder mehreren der Stellungen 3, 4, 5, 7 und 8 im Tetralingerüst durch einen Kohlenwasserstoffrest, z. B. einen niederen Alkylrest (beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n^Butyl und Isobutyl), Phenyl- oder Benzylrest und/oder an einer oder mehreren der Stellungen 5, 6, 7 und 8 im Gerüst durch eine Hydroxylgruppe, eine verätherte Hydroxylgruppe (z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy und n-Butoxy), eine veresterte Hydroxylgruppe (z. B. Acetoxy, Propionyloxy und Benzoyloxy), ein Halogen (z. B. Fluor und Chlor), eine Thiogruppe (z. B. Mercapto, Me-

thylthio, Äthylthio und Acetylthio) und einen Acylrest (z. B. Acetyl, Propionyl und Benzoyl) substituiert sein. Die 2-substituierten Cyclopentan-l,3-dione haben die folgende allgemeine Struktur:

\/ 3 \ 2 4

¹ Hierin ist R², der Substituent in 2-Stellung, ein niederer Alkylrest (beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl und Isobutyl), Phenyl n^er Benzyl. Von den Wasserstoffatomen in den Stel-' lungen 4 und 5 dieser 2-substituierten Cyclopentan-1,3-dione können 1 bis 3 weiterhin durch 1 bis 4 Kohlenwasserstoffreste der vorstehend genannten Art ersetzt sein.

Die erste Stufe des Verfahrens gemäß der Erfindung besteht aus einer selektiven Reduktion einer Verbindung, die einen 13-substituierten 8,14-Secogona-1,3, 5(10),9-tetraen-14,17-dion-kern (III) enthält, wobei

eine Verbindung gebildet wird, die einen (±) 13-substituierten 17« - Hydroxy - 8,14 - secogona -1,3,5(10),9-tetraen-14-on-kern (IV) enthält und im wesentlichen ein Gemisch von (IV-I) und (IV-II) ist.

Die Verbindung (III) kann durch Reduktion mit einem speziellen Reduktionsmittel in die Verbindung (IV) umgewandelt werden. Die Reduktionsmittel, die für die Reduktion von (III) in die entsprechenden Tetraenole (IV) verwendet werden, müssen in der Läge sein, ein Carbonyl ohne Angriff auf die C — C-Doppelbindungen in ein Carbinol umzuwandeln. Zu den bsvorzugten Reduktionsmitteln gehören Metallkomplexe, z. B. Alkaliborhydride (z. B. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid und Kaliumborhydrid), Alkalialuminiumhydride (z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid und Kaliumaluminiumhydrid), Diäthylaluminiumhydrid und Aluminiumisopropoxyd. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich die gebräuchlichen organischen Lösungsmittel, solange sie die Reaktion nicht stören. Geeignet sind beispielsweise Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther, Petroläther, Chloroform, Benzol und Toluol. Die vorstehend als Beispiele genannten Reduktionsmittel vom Hydridtyp werden im allgemeinen mit den Verbindungen (III) bei ziemlich niedriger Temperatur, z. B. bei Temperaturen, die unter Raumtemperatur (etwa 20 bis 25 ⁰C), jedoch über etwa —60°C liegen, umgesetzt, während die Umsetzung der Reduktionsmittel vom Alkoxydtyp zweckmäßig durch Erhitzen beschleunigt und gewöhnlich in siedendem Isopropanol oder Äthanol, das sowohl als Lösungsmittel als auch als Reaktionskomponente wirksam ist, durchgeführt wird.

Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen (IV) sind neu und wertvoll für die Zwecke der Erfindung. Sie haben die folgende allgemeine Struktur:

OH

und

(IV-II)

R¹

R¹ und R² haben hierin die gleiche Bedeutung, die oben im Zusammenhang mit Formel (I) und (II) genannt wurde, und können einen oder mehrere Substituenten enthalten, die den Ausgangsverbindungen (I) und (II) entsprechen. Die in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen (IV) sind im wesentlichen ein racemisches Gemisch, das aus den folgenden beiden Stereoisomeren besteht:

OH
R₂

R¹

Um somit ein optisch aktives Produkt zu erhalten, ist die racemische Trennung erforderlich. Insbesondere wird im Rahmen der Erfindung das vorstehend genannte racemische Gemisch der Verbindungen (IV-I) und (IV-II) vorzugsweise der racemischen Trennung unterworfen, weil das unerwünschte Isomere in eine Verbindung, die einen 13-substituierten 8,14-Secogonal,3,5(10),9-tetraen-14,17-dion-kern (III) enthält, oder eine erwünschte Verbindung, die einen 13-substituierten Gona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17«-ol-kern enthält, umgewandelt wird. Beide Methoden werden

as später beschrieben. Die nachstehend beschriebene racemische Trennung ist auf alle Verbindungen anwendbar, die einen solchen Kern enthalten, z. B. einen (±) 13-substituierten Gona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17a-ol-kern (V), einen (±) 13-substituierten Gonal,3,5(10),8-tetraen-17«-ol-kern (VI), einen (±) 13-substituierten Gona-l,3,5(10)-trien-17a-ol-kern (VII) und einen (±) 13-substituierten Gona-2,5(10)-dien-17«-o1-kern. Im allgemeinen wird jedoch die racemische Trennung vorzugsweise möglichst früh vorgenommen.

Beim Verfahren gemäß der Erfindung erfolgt die racemische Trennung leicht durch Ausnutzung der im allgemeinen vorhandenen 17«-Hydroxylgruppe. Eine Möglichkeit zur Durchführung der racemischen Trennung ist die über einen optisch aktiven Ester des Steroids, und eine andere Möglichkeit ist die enzymatische Hydrolyse eines acylierten Derivats des Produkts.

Bei der ersten Methode der racemischen Trennung läßt man die 17«-Hydroxysteroide mit einer optisch aktiven Säure oder ihrem Halogenid, z. B. 1-Menthoxyessigsäure oder ihrem Chlorid oder Bromid, reagieren, wobei ein Gemisch der entsprechenden Diastereomeren erhalten wird, trennt die Diastereomeren in üblicher Weise, z. B. durch fraktionierte Umkristallisation, und hydrolysiert zur Gewinnung der optisch aktiven 17a-Ole. Anstatt mit einer optisch aktiven Säure zu acylieren, kann man das 17<x-Ol mit einer zweibasischen Säure, z. B. Bernsteinsäure, Phthalsäure oder SuIfobenzoesäure, mit Hilfe ihres reaktionsfähigen Derivats, z. B. des Anhydrids oder eines Chlorids, verestern, wobei man den entsprechenden Halbester erhält, worauf man Salze mit einer optisch aktiven Base, z. B. Ephedrin, Strychnin und Brucin, bildet.
Bei einer anderen Methode der racemischen Trennung wird das 17«-01 in üblicher Weise acyliert, wobei das 17-Acylat, z. B. das Acetat, Acetoacetat, Glycinat. Diäthylaminoacetat, Memisuccinat und Hemiadipat. (TV-I) erhalten wird. Das erhaltene Acylat wird einer enzy-

matischen Hydrolyse in einem wäßrigen Medium unterworfen, das eine Hydrolyse, z. B. Diastase, Lipase und Tripsin, enthält. Das Verfahren zur Durchführung der enzymatischen Hydrolyse ist in dei USA.-Patentschrift 3 094 465 beschrieben. Die Hy-

(IV)

drolyse und die Gewinnung der Steroide kann in der dort beschriebenen Weise erfolgen. Gewisse Mikroorganismen, die diese Hydrolyse zu bilden vermögen, können in direkte Berührung mit den 17-Acylaten gebracht werden. Beispiele solcher Mikroorganismen sind diejenigen der Gattungen Rhizopus und Aspergillus.

Als Beispiele de:r so erhaltenen Verbindungen, die einen 13-substituierten na-Hydroxy-S.M-secogonal,3,5(10),9-tetraen-14-on-kern enthalten, seien genannt :

(H-) oder (--) 17ix-Hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,

5(10),9-tetraen-14-on,
(+) oder (—) 17«-Hydroxy-3-methoxy-8,14-seco-

östra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on,
(+) oder (—) 17*-Hydroxy-3-äthoxy 8,14-seco-

östra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on,
(+) oder (--) 17oi-Hydroxy-13-äthyl-8,14-seco-

gona-l,3,5(L0),9-tetraen-14-on,
(+) oder (—) 17a-Hydroxy-13-isopropyl-8,14-se-

cogona-l,3,5(10),9-tetfean-14-on,
(+) oder (—) 17«-Hydroxy-13-benzyl-8,14-seco-

gona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on,
(+) oder (—) l^a-Hydroxy-lS-phenyl-e.H-seco-

gona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on,
(+) oder (—) na-Hydroxy^-methoxy-lS-äthyl-

8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on,
(+) oder (—) na-Hydroxy^-methoxy-B-n-pro-

pyl-8,14-sec:ogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on,
(+) oder (—) 17«-Hydroxy-3-methoxy-13-iso-

propyl-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on, (+) oder (—) 17«-Hydroxy-3-methoxy-13-phe-

nyl-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on,
(+) oder (—) 17«-Hydroxy-3-methoxy-13-benzyl-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on.

Die zweite Stufe der erfindungsgemäßen Gesamtsynthese ist eine intramolekulare Cyclisierung der Verbindungen (IV-I), die den Schluß des Ringes C zur Folge hat, wobei Verbindungen gebildet werden, die einen (—) 13-substituierten 17«-Hydroxygona-1,3,5-(10),8,14-pentaen-17-on-kern (V) enthalten.

Die Cyclisierung wird beschleunigt durch Verwendung eines sauren Katalysators. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise anorganische Säuren oder ihre Anhydride (2:. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphorpentoxyd und Polyphosphorsäuren Hydrogensalze oder Teilester dieser mehrbasischen anorganischen Säuren (z. B. Natriumhydrogensulfat, Mononatriumhydrogenphosphat und Monomethylsulfat), ihre Pyridinkomplexe (z. B. Pyridin-Bromwasserstoffsäure-Komplex), Sulfonsäuren (z. B. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure), sulfonierte Kationenaustauschharze vom Styroltyp, sogenannte Lewis-Säuren (z. B. Aluminiumchlorid, Bortrifiuorid und Zinnchlorid) und Kieselsäuregel.

Diese Reaktion erfordert kein Lösungsmittel. Sie kann jedoch glatter bei Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dibutyläther, Methanol, Äthanol und Propanol, durchgeführt werden. Die Reaktion wird auch durch Wanne beschleunigt und findet unter mildem Erhitzen leicht statt. Falls erforderlich, kann die Reaktion auch in der Nähe von 100⁰C oder darüber durchgeführt werden.

Die Reaktion dieser Stufe scheint über 14-Hydroxygona-l,3,5(10),9-tetraen-17a-ole als Zwischenverbindungen stattzufinden, weil solche milden Bedingungen, wie die Verwendung von Kieselsäuregel, häufig die Bildung dieser Zwischenverbindungen verursachen, die sich durch weiteren Kontakt mit einem ziemlich starken sauren Katalysator leicht in die gewünschten Verbindungen (V) umwandeln lassen.

Die erhaltenen Verbindungen, die einen 13-substituierten Gona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17a-ol-kern (V) enthalten, haben die folgende allgemeine Strukturformel:

OH
R²i

J=-

R¹

Hierin haben R¹ und R² die genannte Bedeutung einschließlich des oder der Substituenten, die den Ausgangsverbindungen entsprechen, wenn diese substituiert sind, d. h., irgendwo an den Stellungen 1, 2, 3, 6, 7,15 und 16 befinden sich ein oder mehrere Kohlenwasserstoffreste, für die Beispiele im Zusammenhang mit den Verbindungen (1) und (II) genannt wurden, und/oder an irgendeiner der Stellungen 1, 2 und 3 befinden sich Hydroxyl, veräthertes Hydroxyl, verestertes Hydroxyl, Halogen und Thio, wie im Zusammenhang mit den Verbindungen (I) angegeben. Besonders vorteilhaft für den Zweck sind beispielsweise

(+) oder (—) Östra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17a-

ol,
(+) oder (—) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17«-ol,

(+) oder (—) Äthoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17a-ol,

(+) oder (—) 3-n-Propoxyöstra-l,3,5(10),8,14-

pentaen-17oc-ol,
(+) oder (-) 13-Äthylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17a-ol,
(+) oder (—) 13-Isopropylgona-l,3,5(10),8,14-

pentaen-17«-ol,
(+) oder (-) 13-Phenylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17«-ol,

(+) oder (—) 13-Benzylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17a-ol,

(+) oder (-) 3-Methoxy-13-äthylgona-l,3,5(10),

8,14-pentaen-17oc-ol,
(+) oder (—) S-Methoxy-D-n-propylgona-l.S, 5(10),8,14-pentaen-17«-ol,
(+) oder (—) 3-Methoxy-13-phenylgona-l,3, 5(10),8,14-pentaen-17ot-ol,

(+) oder (-) 3-Methyl-13-benzylgona-l,3,5(10), 8,14-pentaen-17«-ol.

Alle als Beispiele genannten Verbindungen zeigen charakteristische Ultraviolett-Absorptionsbanden im Bereich der Wellenlängen von etwa 310 ταμ.

Die Verbindungen (V) sind Schlüsselverbindungen beim Verfahren gemäß der Erfindung, da sich gezeigt hat, daß sie stereoselektiv und ausschließlich in die entsprechenden 13-substituierten Gona-l,3,5(10),8-tetraen-17oc-ole (VI) umgewandelt werden können, in denen der an die 14-Stellung gebundene Wasserstoff

409530/415

ίο

zur «-Konfiguration orientiert ist, d. h. zur gleichen Alle vorstehend als Beispiele genannten Verbindun

Konfiguration wie Östrogensteroide, die aus natür- gen zeigen charakteristische Absorptionsbanden in

liehen Quellen erhalten werden. Wellenlängenbereich von etwa 273 bis 281 πιμ.

Die Umwandlungen der Verbindungen (V) in Ver- Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen (VI

bindungen (VI) erfolgt zweckmäßig durch sogenannte 5 werden einer weiteren Reduktion unterworfen, um dii

katalytische Reduktion. Zu diesem Zweck wird vor- Doppelbindung in der 8-Stellung abzusättigen. Dii

zugsweise Raney-Nickel oder Palladium als Kataly- Reduktion wird vorzugsweise so durchgefühlt, dal

sator verwendet. Die Reaktion kann in einem geeigneten man ein Alkalimetall mit den Verbindungen (VI) ii

Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Tetrahydro- flüssigem Ammoniak umsetzt. Als Alkalimetall!

furan, Äther, Methanol und Essigsäure, durchgeführt io eignen sich beispielsweise Lithium, Natrium unc

werden. Sie findet gewöhnlich bei Raumtemperatur Kalium. Die Reaktion wird in flüssigem Ammonial

statt, jedoch kann gegebenenfalls auch bei erhöhter oder dessen Gemisch mit einem inerten Lösungsmitte

oder erniedrigter Temperatur gearbeitet werden. In durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel eignen siel

jedem Fall müssen zu scharfe Bedingungen für diese für diesen Zweck beispielsweise Äther, Dioxan unc

Reaktion vermieden werden, da eine weitere Hydrie- 15 Tetrahydrofuran. Da das Agens ziemlich heftig ist

rung an den Stellungen 8 und 9 stattfinden kann, wo- wird die Reaktion gewöhnlich bei erniedrigter Tempe

durch sich die entgegengesetzte Konfiguration des ratur, z. B. unterhalb von Raumtemperatur, bis etw£

Wasserstoffs an der 8-Stellung im Produkt ergeben —30°C durchgeführt,

kann. Auf diese Weise werden in guter GesamtausbeuK

Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen (VI) ao 13-substituierte Gona-l,3,5(10)-trien-17«-ole (VII) ge

sind ebenfalls neu und wertvoll für die Zwecke der bildet, zu denen östradiol oder seine verwandten Ver

Erfindung. Sie haben die folgende allgemeine Formel: bindungen sowie eine Reihe von neuen Verbindunger

gehören, die ebenfalls östrogenaktivität zeigen unc

OH die folgende allgemeine Formel haben:

OH
R²:

/■\J%/ ' ^(VI) (Ί^/Χ|

R¹

Hierin haben R¹ und R² die bereits genannte Be- 35

deutung. Sie können auch beispielsweise an der 1-, 2-, Hierin haben R¹ und R² die bereits genannte Be-3-, 6-, 7-, 15- oder 16-Stellung einen oder mehrere deutung. Die Verbindungen können den oder die Kohlenwasserstoffreste der im Zusammenhang mit gleichen Substituenten haben wie die zu ihrer Herden Verbindungen (I) und (II) genannten Art und/oder stellung verwendeten Verbindungen (VI).
in 1-, 2- oder 3-Stellung eine Hydroxylgruppe, ver- 40 Die so hergestellten Verbindungen (VII) können zui ätherte Hydroxylgruppe (z. B. Methoxy, Äthoxy, Sättigung der Doppelbindung am aromatischen Ring Propoxy und Butoxy) sowie eine veresterte Hydroxyl- reduziert werden, wobei eine Verbindung gebildel gruppe, Halogen und Thio enthalten, wie im Zusam- wird, die einen 13-substituierten Gona-2,5(10)-dienmenhang mit den Verbindungen (I) beschrieben. Be- 17«-ol-kern (VIII) enthält. Die Reduktion kann vorsonders vorzuziehen für die Zwecke der Erfindung sind 45 zugsweise durchgeführt werden, indem man ein Albeispielsweise: kalimetall mit den Verbindungen (VII) in flüssigem

Ammoniak umsetzt, das eine Protonenquelle, z. B.

(+) oder (—) östra-l,3,5(10),8,tetraen-17a:-ol, einen Alkohol mit bis zu 6-C-Atomen, beispielsweise

(+) oder (—) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,tetraen- Methanol, Äthanol, tert.-Butanol usw., enthält, wäh-

17«-ol, _ so rend die übrigen Bedingungen die gleichen sind, wie

(+) oder (—) 3-Äthoxyöstra-l,3,5(10),8-tetraen- vorstehend genannt. In der gleichen Weise wie bei

17«-ol, dieser Reaktion kann die Verbindung, die einen

(+) oder (—) 13-Äthylgona-l,3,5(10),8-tetraen- 13-substituierten l,3,5(10),8-tetraen-17a-ol-kern (VI)

17λ-ο1, enthält, auch in das gleiche Produkt (VIII) umgewan-

(+) oder (—) 13-Isopropylglygona-l,3,5(10),8-te- 55 delt werden, wobei die Doppelbindung in der 8-Stel-

traen-17«-ol, lung sowie die Doppelbindung am aromatischen Ring

(+) oder (—) 13-Phenylgona-l,3,5(10),8-teraen- gesättigt wird.

17<x-ol, Die so erhaltenen Trienole (VII) können zu einer

(+) oder (—) 13-Benzylgona-l,3,5-(10),8-tetraen- Verbindung, die einen 13-substituierten Gona-trien-

17«-ol, 60 17-on-kern (X) enthält, und die Dienole (VIII) zu

(+) oder (—) 3-Methoxy-13-äthylgona-l,3,5(10), Verbindungen führen, die einen 13-substituierten

8-tetraen-17*-ol, Gona-dien-17-on-kern (IX) enthalten. Beide Verbin-

oder (—) S-Methoxy-n-isopropylgona-l.S, düngen haben die Konfiguration von östrogen-

5(10),8-tetraen-17«-ol, steroiden, die aus natürlichen Quellen erhalten

(-f) oder (—) S-Methoxy-D-phenylgona-l^, 65 werden.

5(10),8-tetraen-17«-ol, Die Reaktion kann beispielsweise durch die Oppen-

(-|-)oder(—) 3-Methoxy-13-benzylgona-l,3,5(10), auer-Oxydation unter Verwendung von Aluminium-

8-tetraen-17a-ol. isopropoxyd, Aluminiumäthoxyd, Alumi.iiumphen-

oxyd, Pyridin-Chromsäureanhydrid usw., durch Oxydation unter Verwendung von Pyridin-Chromsäureanhydrid oder Dimethylsulfoxyd-Dicyclohexylcarbodiimid, durch Oxydation unter Verwendung von Mikroorganismen usw. durchgeführt werden. Diese Reaktionen werden vorzugsweise unter neutralen oder alkalischen Bedingungen durchgeführt.

Alle vorstehend genannten Reaktionen sind auf racemische Gemische sowie optische Isomere anwendbar. Wie jedoch bereits erwähnt, ist es vorzuziehen, die Verbindung, die einen (±) 13-substituierten 17a-Hydroxy-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-onkern enthält (IV), der optischen Trennung zwecks Gewinnung der unnatürlichen Verbindung zu unterwerfen, die einen (+) 13-substituierten 8,14-Secogona-l,3,5(10),9-tetraen-17*-ol-kern enthält (IV-II).

Dieses Gewinnungsverfahren wird so durchgeführt, daß man die Verbindung (IV-II) mit einem Oxydationsmittel umsetzt, wobei eine Verbindung erhalten wird, die einen 13-substituierten 8,14-Secogonal,3,5(10),9-tetraen-14,17-dion-kern enthält (III). Die für diese Reaktion geeigneten Oxydationsmittel müssen in der Lage sein, den Hydroxylrest zum Oxorest ohne Angriff auf eine C — C-Doppelbindung zu oxydieren. Bevorzugt als Oxydationsmittel werden beispielsweise Chromsäure, Aluminiumalkoxyd und Ketone (Oppenauer-Oxydation), Dimethylsulfoxyd-Dicyclohexylcarbodiimido usw. Die so erhaltenen Stcodione (III) können als Ausgangsmaterialien für das Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden.

Als Alternative können die Verbindungen, die einen (+) 13-substituierten 8,14-Secogona-l,3,5(10),9-tetraen-17«-ol-kern enthalten (IV-II), in Verbindungen umgewandelt werden, die einen (—) 13-substituierten Gona-l,3,5(10),8,14-petnaen-17*-ol-kern (V) enthalten, in dem der an die 13-Stellung gebundene Substituent zur jS-Konfiguration orientiert ist. Dies ist die gleiche Konfiguration wie bei Östrogensteroiden, die aus natürlichen Quellen erhalten werden. Das Umwandlungsverfahren umfaßt die folgenden Stufen:

1) Man setzt die Secotetraen-17*-ol-Verbindungen (IV-II) mit einem üblichen Acylierungsmittel zu Verbindungen um, die einen ( + ) 13-substituierten n^-Acyloxy-S.M-secogona-l^SQO^-tetraen-14-on-kern enthalten (XI).

2) Man reduziert die so erhaltenen (+) 17»-Hydroxy-secotetraenone (XI) mit einer Metallhydridverbindung zu einer Verbindung, die einen (+) 13-substituierten 17«-Acyloxy-8,14-secogonal,3,5(10),9-tetraen-14-ol-kern enthält (XII). Die Reaktionsbedingungen bei dieser Stufe sind die gleichen, wie sie beim Reduktionsprozeß von Secodionen (III) zu Seco-17»-olen (IV) angewendet werden.

3) Die so erhaltenen 17«-Acyloxy-secoenole (XII) werden mit einem sauren Katalysator zusammengeführt, wobei Verbindungen erhalten werden, die einen (+) 13-substituierten 17a-Acyloxy-9, 14-oxido- 8,14-secogona-1,3,5(10),9-tetraenkern enthalten (XIII). Die Reaktionsbedingungen in dieser Stufe sind ähnlich, wie sie beim Cyclisierungsprozeß von Secotetraenolen (IV) zu Pentaenolen (V) angewendet werden.

4) Die so erhaltenen 17«-Acyloxy-oxyde (XIII) werden hydrolysiert, wobei Verbindungen erhalten werden, die einen (+) 13-substituierten 9,14-Oxido-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-17-ol-kern enthalten (XIV). Für die Hydrolyse eignen sich beliebige übliche Bedingungen. Beispielsweise kann in Gegenwart von Alkalihydroxyden (Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd), Hydroxylase (z. B. Maltase, Diastase) usw. gearbeitet werden.

5) Die so erhaltenen Oxido-tetraenole (XIV) werden zu Verbindungen oxydiert, die einen (—) 13-substituierten 9,14 - Oxido - 8,14 - secoöstra -1,3,5(10), 9-tetraen-17-on-kern enthalten (XV). Diese Reaktion kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, die vorstehend für die Oxydation von Trienolen (VII) oder Dienolen (VIII) zu Trienonen (X) bzw. Dienonen (IX) und das Gewinnungsverfahren unter Oxydation von (+) Secotetraenolen (IV-II) zu Secodionen (III) genannt wurden.

6) Die schließlich erhaltenen Oxido-17-one (XV) werden mit einem Säurekatalysator zusammengeführt, wobei Verbindungen erhalten werden, die einen (—) 13-substituierten Gona-1,3,5(1O),8, 14-pentaen-17a-ol-kern enthalten. Diese Cyclisierungsreaktion kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Cyclisierung der Secotetraenole (IV-I) zu Pentaenolen (V) angewendet werden.

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen unkorrigiert. Die Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht.

Beispiel 11

1) (±) 3-Methoxy-17*-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3, 5(10),9-tetraen-14-on

Zu einer Lösung von 2 g 3-Methoxy-8,14-secoöstral,3,5(10),9-tetraen-14,17-dion in 100 ml Methanol werden 0,08 g Natriumborhydrid gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird unter den gleichen Bedingungen gerührt. Nach 2 Stunden wird die Reaktionslösung mit einem Gemisch von Wasser und Äther ausgeschüttelt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 1,8 g (±) 3-Methoxy-17«-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on erhalten. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Äther und Hexan umkristallisiert, wobei das reine Produkt vom Schmelzpunkt 74° C erhalten wird.

Elementaranalyse für C₁₉H₂₄O₃:

Berechnet ... C 76,00, H 8,00;
gefunden ... C 76,27, H 7,92.

Ultraviolettabsorption: /

j Äthanol

266 ηιμ (ε = 19300)

2-1) (+) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17λ-ο1

Zu einer Lösung von 1,7 g (±) 3-Methoxy-17Ä-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on in 50ml Methanol werden 5 ml 6n-Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf mit einem Gemisch von Wasser und Äther ausgeschüttelt wird. Die Ätherschicht wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule chromatographiert, die mit 80 g Kieselsäuregel gefüllt ist. Nach Elution mit einem Gemisch von Benzol und Äther (9:1) werden aus dem

1

2-2) (±) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10).8,14-pentaen-17«%-ol

Zu einer Lösung von 1 g (±) 3-Methoxy-17&-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10)-9-tetraen-14-on in 50ml Methanol werden 7 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt und dann mit einem Gemi&h von Wasser und Äther ausgeschüttelt. Die Ätherschicht wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei 0,8 g (±) 3-Methoxyöstra-I,3,5(10),8,14-pentaen-17«-ol als gelbliches öl erhalten werden.

3) (±) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8-tetraen-17«-ol

Eine Lösung von 0,9 g (±) 3-'
(10),8,14-pentaen-17a-ol in 80 ml Dioxan wird einer katalytischen Hydrierung in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel unterworfen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird, aus dem 0,5 g Kristalle von (±)3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8-tetraen-17«-ol erhalten werden. Die Kristalle werden aus Äthylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt 161⁰C.

Elementaranalyse für C₁₈H₂₁O₂:
Berechnet ... C 80,2», Jd 8,45,
gefunden ... C 79,91, H 8,41. 0843

Ultraviolettabsorption: λ

ÄLnanoi

277πιμ(ε = 15700).

4) (±) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17«-ol

Zu einer Lösung von 0,4 g (±) 3-Methoxyöstra-I,3,5(10),8-tetraen-l7«-ol in einem Uemisch von 70 ml flüssigem Ammoniak, 20 ml Dioxan und 40 ml Ätner werden 0,7 g Kaliummetall zugesetzt, während auf —5U°C gekühlt wird. Das Gemisch wird 2 Stunden unter den gleichen Bedingungen gerührt. Zur Keaktionslösung werden 2 g Amoinumchlorid gegeben. Die erhaltene Lösung wird zur fcntfernung des Ammoniaks bei Raumtemperatur stehengelassen. Zum Rückstand wird Wasser gegeben. Das Uemisch wird mit Ätner extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand

Eluat 1,2 g (rb) S-Methoxy^l^oxido-S^secoöstra-I₅3,5(10 >trien-17-on erhalten. Schmelzpunkt 83° C.

Elementaranalyse für C₁₈Hg₁O₃:

Berechnet ... C 76,00, H 8,00; gefunden ... C 75,88, H 7,97.

Ultraviolettabsorption: λ ££""" ma (ε) 225 (8850)

275 (1690)
282 (1665)

Infrarotabsorption: ν ^^ol cm-¹1740.

Zu einer Lösung von 1,1 g des so erhaltenen Oxyds in 50 ml Methanol werden 7 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt, worauf mit einem Gemisch von Wasser und Äther ausgeschüttelt wird. Die Ätherschicht wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Äthers eingedampft, wobei 1 g (±) 3 - Methoxyöstra -1,2,5(10),8,14 - pentaen -17 - öl als gelbliches Öl erhalten wird.
Ultraviolettabsorption: λ i¹^""¹ 311 ΐημ (ε = 20000) Infrarotabsorption: ν Tnracmorm«han 3400 _cm-i
(OH)

wird aus Hexan umkristallisiert, wobei 0,2 g (±) 3-Methoxyöstra4l,3,5(10)-trien-17Ä-ol in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 94° C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₁₉H₂₈O₈:

Berechnet ... C 79,72, H 9,09; gefunden ... C 79,98, H 9,15.

Ultraviolettabsorption: λ £ax^anxl 280 πιμ (ε = 1980)

288 mfi. (ε = 1900)

5) (+) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17a-on

Zu einer Lösung von 0,2 g (±) 3-Methoxyöstral,3,5(10)-trien-17 <x-ol in 10 ml Aceton werden unter Rühren 0,2 ml einer Lösung gegeben, die hergestellt worden war, indem 26,72 g Chromhäureanhydrid und 23 ml konzentrierte Schwefelsäure in einer solchen Wassermenge gelöst wurden, daß das Gesamtvolumen 10 ml betrug. Das Lösungsgemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Zur Reaktionslösung wird Wasser gegeben, v/obei Kristalle ausgefällt werden, die aus Methanol umkristallisiert werden, wobei 0,15 g (±) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17-on vom Schmelzpunkt 140° C erhalten werden.

6) (+) 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17«-ol

Zu einer Lösung von 1 g (±) 3-Methoxyöstra-l,3,5-(10),8-tetraen-17«-ol in einem Gemisch von 50 ml

Dioxan, 50 ml Äther und 150 ml flüssigem Ammoniak, das auf —50 ⁰C gekühlt ist, werden 2 g metallisches Lithium gegeben. Das Gemisch wird gerührt. Nach 30 Minuten werden 50 ml Äthanol der Reaktionslösung zugetropft, und die erhaltene Lösung wird zur Entfernung des Ammoniaks bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Wasser und Äther ausgeschüttelt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei Kristalle von (±) 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17λ-ο1 erhalten werden, die aus einem Gemisch von Äther und Hexan umkristallisiert werden. Hierbei werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 119⁰C in einer Ausbeute von 0,6 g erhalten.

7-1) (±) 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-on

In einer Lösung von 1,5 ml Benzol, 1,5 ml Dimethylsulfoxyd, 0,8 ml Pyridin und 0,04 ml Trifiuoressigsäure werden 0,2 g (±) 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17«-ol gelost. Die erhaltene Lösung wird mit 0,62 g Dicydonexylcarbodiimid versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Zum Reaktionsgemisch wird dann eine Lösung von 25 ml Äther, 0,3 g Oxalsäure und 6 ml Methanol gegeben. Das Lösungsgemisch wird stehengelassen. Nach 30 Minuten wird der gebildete Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und die Atherschicht vom Hltrat abgetrennt. Die Atherschicht wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Jtntfernung des Lösungsmitteis eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,18 g (±) 3-Methoxyöstra-2,5(lU)-dien-17-on vom Schmelzpunkt 115°C ernalten werden.

Elementaranalyse für C₁₉H₂₆O₂:

Berechnet ... C 79,68, H 9,15, gefunden ... C 79,53, H 9,22.

7-2) (±) 3-Melhoxyostra-2,5(10)-dien-17-on

In einem Lösungsmittelgemisch von 2 g Cyclohexanon und 50 ml Toluol werden 0,2 g (±) 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17«-ol gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 20 ml eingeengt. Zur Lösung werden 0,2 g Aluminiumisopropoxyd gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von 30 ml Wasser zur Reaktionslösung wird das Gemisch nach Neutralisation mit verdünnter Schwefelsäure der Wasserdampfdestillation unterworfen. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Die Atherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert, wobei 0,1 g (±) 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-on in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 115°C erhalten werden.

Infrarotabsorption: ν ™* 1743 c.m"¹ (C = O)

Beispiel 2

1) (±) 3-Methoxy-13/3-äthyl-17«-hydroxy-8,14-secogona-l,3,5(10)-9-tetraen-14-on

Zu einer Lösung von 1,3 g 3-Methoxy-l^-athyl-8 14^ecogona-l,3,5(10),9-tetracn.l4,17-dion in 80 ml Methanol werden 0,08 g Natnumborhydrid gegeben, wahrend mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird unter den gleichen Bedingungen gerührt. Nach 2 Stunden werden Wasser und Äther zur Reaktionslösung gegeben. Das Gemisch wird geschüttelt, worauf die Ätherschicht abgetrennt wird. Die Atherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei 1,3 g eines gelblichen öligen Rückstandes von (±) 3-Methoxy-Vyyy.g..iW
traen-14-on erhalten werden. Das Öl wird durch Chromatographie an Kieselsäuregel gereinigt.

Infrarotabsoφtion: ν ^¹ 3400, 1735 cm-¹

2-1) (±) 3-Methoxy-13/9-äthylgona-l,3,5(10),8,
14-pentaen-17a-ol

Zu einer Lösung von 0,5 g(±) 3-Methoxy-13£-äthyI-17a-hydroxy-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on in 40 ml Methanol werden 5 Tropfen konzentrierte Salzsäure gegeben. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wird dann mit Wasser und Äther ausgeschüttelt, worauf die Ätherschicht abgetrennt wird. Die Ätherschicht wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft Der Ruckstand wird an einer Säule chromatographiert, die mit 20 g Kieselsäuregel gefüllt ist. Das mit einem Gemisch von Benzol und Äther (9:1) erhaltene Eluat wird eingeengt, wobei 0,2 g (±31 3-Methoxy-9 14-oxido-13^-äthyl-8,14-secogona-l,3,5(10)-irien-17-on vom Schmelzpunkt 64 C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₂₀H₂₆O₃:

η» „ι... η nc αϊ Lion.
Berechnet ... C 76,43, H 8,33:

geiunaen ... ^ 10,31, ti ö.jj.

Zu einer Lösung von 0,1 g (±) 3-Methoxy-9,14-oxido-13/S-äthyl-8,14-secogona-l,3,5(10)-trien-17-on in 10 ml Methanol wird 1 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückfluß

erhitzt. Die Reaktionslösung wird dann mit einem Gemisch von Wasser und Äther ausgeschüttelt, worauf die Ätherschicht abgetrennt wird. Die Ätherschicht wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ätherschicht wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei 0,1 g (±) 3-Methoxy-13/?-äthylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17ix-ol als gelbliches öl erhalten wird.

Ultraviolettabsorption: λ ££?^no1 309 ma (ε = 20 000) Infrarotabsorption: ν £^CM 3400cm"¹

£^CM 3400cm"

2-2) (±) 3-Methoxy-13/9-äthylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17«-ol

Zu einer Lösung von 1 g (±) 3-Methoxy-13/3-äthyl-17a-hydroxy-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on m 40 ml Methanol werden 10 ml konzentrierte SaIz-

ao säure gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Wasser und Äther zur Reaktionslösung wird das erhaltene Gemisch ausgeschüttelt, worauf die Atherschicht abgetrennt wird. Die Atherschicht wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser gewaschen, _getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels ein_{gedampft5 wobei 0},9 g (±) 3-Methoxy-13,S-äthylgonai,3_j5(io),8,14-pentaen-17«.ol als gelbliches Öl erhalten werden

<±) 3-Methoxy-13^athylgona-l,3,5(10),8-tetraen-1/a-ol

_{Eine Lö von 0 9 (±) 3}._Methoxy-13i?-äthyl_gona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17_Ä-ol in 80 ml Dioxan _{wird der kata}i_ytischen Hydrierung in Gegenwart von _{0 5 Rane}y._Nickel unterworfen. Die Reaktionslösung _{wird dann zur Abtrennung des} Katalysators filtriert.

_{Das Fütrat wird unter vermindertem} Druck eingeengt, wobei Kristalle von (±) 3-Methoxy-13^-äthylgonal,3,5(10),8-tetraen-17*-ol ausgefällt werden. Die Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 141 bis 143 ⁰C. Ausbeute 0,6 g.

Elementaranalyse für C₂₀H₂₆O₂:

Berechnet... C 80,49, H 8,78;
gefunden ... C 80,36, H 8,64.

Ultraviolettabsorption: λ £Γ 275 ΐημ (ε = 16400)

⁴) (±) 3-Methoxy-13i?-äthylgonal,3,5(10)-trien-17a-ol

_{In dnem Gem}i_Sch von 40 ml flüssigem Ammoniak _{und 1Oml Dioxan werden 0},3 g (±) 3-Methoxyi₃«._äthylgona-l,3,5(10),8-tetraen-17_Ä-ol gelöst. Die _v£ _{wird au{} __5Oc_{C kühlt Zur gekühlten Lö}.

_{werden 05 metallisches} Kalium gegeben, _{worauf 2} Stunden gerührt wird. Nach Zusatz von ₂ Ammoniumchlorid wird die erhaltene Reaktions_{lösung zur Entfernung des} Ammoniaks bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und ^ Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus einer wäßrigen Methanollösung umkristallisiert, wobei 0,1 g (±) 3-Methoxy-13/?-äthylgona-l,3,5(10)-trien-17«-ol in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 71 bis 73⁰C erhalten wird.

5)

+) 3-Methoxy-13/?-äthylgonal,3,5(10)-trion-17-on

Zu einer Lösung von 0,02 g (±) 3-Methoxy-13/?- äthylgona-l,3,5(10)-trien-17a-ol in 5 ml Aceton werden 0,2 ml einer wäßrigen Lösung gegeben, die 26,72 g Chromsäureanhydrid und 23 ml konzentrierte Schwefelsäure pro 100 ml enthält, worauf gerührt wird. Die Reaktionslösung wird 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und mit Wasser versetzt, wobei Kristalle ausgefällt werden, die aus Methanol umkristallisiert werden, wobei 0,015 g (±)3-Methoxy-13/3-äthylgona-1,3,5(10)-trien-17-ün vom Schmelzpunkt 128 ⁰C erhalten werden.

6) (±) 3-Methoxy-13/?-äthylgona-2,5(10)-dien-17*-ol

In einem Gemisch von 20 ml Dioxan, 20 ml Äther und 100 ml flüssigem Ammoniak werden 0,5 g (±) 3 - Methoxy -13/3- äthylgona -1,3,5(10),8 - tetraen-17λ-ο1 gelöst. Die Lösung wird auf —50⁰C gekühlt und mit 1,2 g metallischem Lithium versetzt, worauf gerührt wird. Nach 30 Minuten werden 20 ml Äthanol der Reaktionslösung zugetropft. Die erhaltene Lösung wird zur Entfernung des Ammoniaks bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Rückstand wird mit Wasser und Äther versetzt. Das Gemisch wird ausgeschüttelt, worauf die Ätherschicht abgetrennt wird. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei0,5 g(±)3-Methoxy-13£-äthylgona-2,5(10)-dien-17a-o! als orangefarbenes öl erhalten werden.

7) (±) 3-Methoxy-13/3-äthylgona-l,5(10)-dien-17-on

Eine Lösung von 0,2 g (±) 3-Methoxy-13/?-äthylgona-2,5(10)-dien-17«-ol in 50 ml Toluol wird auf etwa 20 ml eingeengt. Die Lösung wird mit 0,2 g Aluminiumpropoxyd versetzt, worauf 3 Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Die Reaktionslösung wird mit Wasser versetzt und mit verdünnter Schwefelsäure neutralisiert und dann der Wasserdampfdestillation unterworfen. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei 0,1 g (±) 3-Methoxy-13/?-äthylgona-2,5(10)-dien-17-on erhalten werden. Nach Umkristallisation aus Äther und dann aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan werden Kristalle vom Schmelzpunkt 158 bis 16O⁰C erhalten.

Elementaranalyse für C₂₀H₂SO₂:

Berechnet ... C 80,00, H 9,33;
gefunden ... C 80,08, H 9,39.

Beispiel 3

1) (±) 3-Methoxy-17«-hydroxy-8,14-secoöstral,3,5(10),9-tetraen-14-on-17-hydrogensuccinat

Zu einer Lösung von 2 g (±) 3-Methoxy-17a>hydroxy - 8,14 - secoöstra -1,3,5(10),9 - tetraen -14 - on in 15 ml Pyridin werden 4 g Bernsteinsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten bei 75 bis 80°C gerührt. Nach Abkühlung wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Zum Rückstand wird eine geringe Äthylacetatmenge gegeben, wobei Kristalle gebildet werden, Nach Umkristallisation aus Äthylacetat werden 2,1 g (±) 3 - Methoxy -17* - hydroxy - 8,14 - secoöstra -1,3, 5 - (10),9 - tetraen -14 - on -17 - hydrogensuccinat vom Schmelzpunkt 121 bis 123 ⁰C erhalten.

Elementaranalyse für C₂₃H₂₈O₂:
Berechnet ... C 68,98, H 7,04;
gefunder. ... C 69,20, H 6,98.
Ultraviolettabsorption: λ %£^nat 265 πιμ (ε = 20570) Infrarotabsorption: v™°, 1735, 1718 cm-¹.

2) Chininsalz von (±) 3-Methoxy-17«-hydroxy-

8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on

17-hydrogensuccinat

Zu einer Lösung von 3 g (±) 3-Methoxy-17*-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on-17-hydrogensuccinat in 25 ml Aceton wird eine Lösung von 2,43 g Chinon in einem Gemisch von 20 ml Aceton und 4 ml Methanol gegeben. Die erhaltene Lösung wird bei etwa 5⁰C stehengelassen, wobei das Chininsalz von (±) 3-Methoxy-17a-hydroxy-8,14-secogonal,3,5(10),9 - tetraen -14- on -17 - hydrogensuccinat ausgefällt wird. Die Fällung wird abnitriert und aus einem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert, wobei 2,1 g Kristalle vom Schmelzpunkt 170 bis 171⁰C erhalten werden.

(λ)!³ + 26° (C - 1,0, CHCl₃). Die Mutterlauge wird eingeengt, wobei 2,3 g eines Öls erhalten werden. (*)!³ + 118° (C = 1,0, CHCl₃).

3) (—) 3-Methoxy-17;x-hydroxy-8,14-secoöstral,3,5(10),9-tetraen-14-on

In 30 ml Chloroform werden 2,2 g des Öls gelöst, das in der vorstehend unter 2) beschriebenen Weise erhalten wurde und die optische Aktivität (/%)" + 118° hat. Die Lösung wird mit 20 ml 10%iger Schwefelsäure geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und zweimal mit 10%iger Schwefelsäure extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst und die Lösung n.it 14 ml einer wäßrigen 10n-Lösung von Kaliumhydroxyd unter Kühlung mit Eis versetzt, worauf 1 Stunde gerührt wird. Nach Zu-

satz von Wasser wird die Reaktionslösung mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Wasser umkristallisiert, wobei 0,8 g (—) 3-Methoxy-17«-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 102 bis 103⁰C erhalten werden.

(λ)!⁴ -83,6° (C = 1,0, CHCl₃).

Aus 1,4 g der gemäß Abschnitt 2 dieses Beispiels hergestellten Kristalle, die die optische Aktivität (λ)!³ + 26° haben, waren in der vorstehend beschriebenen Weise 0,5 g (+) 3-Methoxy-17<x-hydroxy-,8, 14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 102 bis 104⁰C erhalten, (α)!,⁴ + 81,6° (C = 1, CHCI₃).

4) (—) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17«-ol

Zu einer Lösung von 0,6 g (—) 3-Methoxy-17<x-hydroxy - 8,14 - secoöstra - 1,3,5(1O),9 - tetraen -14 - on in 16 ml Methanol werden 2,7 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 40 Minuten unter mäßigem Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Reaktions-

lösung wird in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert, worauf die Benzolschicht abgetrennt wird. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, worauf bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Hierbei werden Kristalle ausgefällt, die aus einer geringen Methanolmenge umkristallisiert werden, wobei 0,55 g (—) 3 - Methoxyöstra - l,3,5(10),8, 14-pentaen-i7a-ol als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 63 bis 64°C erhalten werden. («)? —190°.

Aus 0,45 g (+) 3-Methoxy-17a-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-te-;raen-14-on werden in der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, 0,4 g (-j-) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17a-ol in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 63 bis 64 ^c C erhalten («)? + 190,8° (C = 0,5, CHCI₃).

5) (-) 3-Methcxyöstra-l,3,5(10),8-tetra-17*-ol

Zu einer Lösung von 0,6 g (—) 3-Methoxyöstral,3,5(10),8,14-pentaen-17a-ol in 30 ml Dioxan werden 0.4 g Raney-Nickel gegeben. Das Gemisch wird im strömenden Wasserstoff geschüttelt, bis 47 ml Wasserstoff aufgenommen worden sind. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat eingeengt, wobei Kristalle gebildet werden. Die Kristalle werden aus Äther umkristallisiert, wobei 0,5 g (—) 3-Methoxyöstra-l,3,5(iO),8-tetraen-17<x-ol als Plättchen vom Schmelzpunkt 113 bis U6°C erhalten werden. (,x)S* -31,5° (C = 1,0, CHCl₃).

Aus 0,45 g (+) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17«-ol werden in der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, 0,4 g (+■) 3-Methoxyöstra-l,3, 5(10),8-tetraen-17«-ol erhalten, (α)?¹ +41,3° (C = 1,0, CHCl₃).

6) (+) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17c\-oI

In einem Gemisch von 20 ml Dioxan, 40 ml Tetrahydrofuran und 250 ml flüssigem Ammoniak werden 0,4 g (—) 3 - Methoxyöstra - l,3,5(10),8 - tetraen-17,\-ol gelöst. Zur Lösung werden 2 g metallisches Kalium gegeben, während auf —30 bis —50°C gekühlt wird. Anschließend wird 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird zur Zersetzung des überschüssigen Kaliums mit AmmoniumchloriJ versetzt. Die so behandelte Reaktionslösung wird dann zur vollständigen Entfernung des flüssigen Ammoniaks bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und das Gemisch mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol umkristallisiert, wobei 0,35 g (+) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trion-17a-ol in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 96 bis 100°C erhalten werden. {oc)%¹ + 17,6° (C = 0,5, CHCl₃).

Aus 0,4 g (+) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8-tetraen-17«-ol werden auf die gleiche Weise, wie vorstehend beschrieben,0,33g (—)3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17a-ol als Kristalle vom Schmelzpunkt 96 bis 99⁰C hergestellt. («)? -17,6° (C = 0,5, CHCl₃).

7) (+) 3-Methoxyöstra l,3,5(10)-trien-17-on

Zu einer Lösung von 0,2 g (+) 3-Methoxyöstral,3,5(10)-trien-17a-ol in 20 ml Aceton werden allmählich 0,25 ml einer wäßrigen Lösung gegeben, die 26,72 g Chromsäureanhydrid und 23 ml konzentrierte Schwefelsäure pro 100 ml enthält, worauf geschüttelt

wird. Die Reaktionslösung wird zur Zersetzung der überschüssigen Chromsäure mit Methanol versetzt. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser verdünnt, wobei Kristalle ausgefällt werden, die abfiltriert werden. Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,2 g (+) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17-on vom Schmelzpunkt 165 bis 168°C erhalten werden. (*)? + 167° (C = 1, CHCl₃). Aus 0,3 g (—) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17*-ol ίο werden auf die gleiche Weise, wie vorstehend beschrieben, 0,25 g (—) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17-on vom Schmelzpunkt 162 bis 168⁰C hergestellt (O? -147,6° (C = 1, CHCl₃).

Beispiel 4

3-Methoxy-9,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14,17-dion

In einer Lösung, die 20 ml Dimethylsulfoxyd, 7 g Dicyclohexylcarbodiimid, 9,6 ml Pyridin, 0,48 ml Trifluoressigsäure und 18 ml Benzol enthält, werden 3,6 g (+) 3-Methoxy-17α-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3, 5(10),9-tetraen-14-on gelöst. Die erhaltene Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zusatz von Äther zur Reaktionslösung wird die erhaltene Lösung mit einer Methanollösung von Oxalsäure versetzt. Das Lösungsgemisch wird stehengelassen, bis die Blasenbildung aufhört.

Die erhaltene Lösung wird mit Wasser versetzt, wobei Dicyclohexylharnstoff ausgefällt wird, der abfiltriert wird. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der ölige Rückstand wird an einer mit Kieselsäuregel gefüllten Säule Chromatographien. Vom Eluat, das mit einem Gemisch von Benzol und Äther erhalten wird, werden 3 g 3-Methoxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14,17-dion vom Schmelzpunkt 78 ⁰C abgetrennt.

Beispiel 5

1) 1-Methoxyacetat von (±) 3-Methoxy-17<x-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),8-tetraen-14-on

Zu einem Gemisch von 0,4 g (±) 3-Methoxy-17«-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9 - (11) - tetraen-14-on in einem Gemisch von 0,13 ml Pyridin und 1,5 ml Dioxan werden 0,37 g 1-Methoxyacetylchlorid gegeben. Das ganze Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wird mit Wasser versetzt und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit 20 g Kieselsäuregel gefüllten Säule Chromatographien. Aus dem mit einem Gemisch von Benzol und Äther (4:1) erhaltenen Eluat werden 0,7 g 1-Methoxyacetat von (±) 3 - Methoxy -17a- hydroxy - 8,14 - secoöstra -1,3,5-

(10),8-tetraen-14-on als farbloses Öl erhalten.

Das Menthoxyacetat wird in heißem Methanol gelöst und die Lösung auf —40⁰C gekühlt, wobei sich ein Öl abscheidet, das durch mehrmalige Wiederholung der Auflösung in heißem Methanol und Ab-

kühlung gereinigt wird. Das so erhaltene farblose öl wird unter Kühlung stehengelassen, wobei sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert, wobei 0,12 g 1-Menthoxy-

acetat von (+) 3-Methoxy-17«-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),8-tetraen-14-on vom Schmelzpunkt 88 bis 90°C erhalten werden. («)S* — 3°(C = 0,5, CHCl₃). Die vereinigte Mutterlauge wird eingeengt, wobei 0,4 g 1-Menthoxyacetat von (—) 3-Methoxy-17a-hydroxy-8,14-secoöstra-1,3,5(10) 8-tetraen -14 - on als farbloses öl erhalten werden. («)? -50,3 (C = 0,5, CnCl₃).

2)3-Methoxy-17«-hydroxy-8,14-secoöstral,3,5(10),8-tetraen-14-on

Zu einer Lösung von 0,1g 1-Menthoxyacetat von (+) 3-Methoxy-17a-hydroxy-8,14-secoöstra-1,3,5-(10),8-tetraen-14-on in 5 ml Äthanol gibt man 1 ml einer 1 n-Kaliumhydroxydlösung in Äthanol. Anschließend rührt man 20 Minuten bei Raumtemperatur. Zur Reaktionslösung gibt man Wasser und extrahiert die erhaltene Lösung mit Äther. Man wäscht die Ätherschicht mit Wasser, trocknet und dampft zur Entfernung des Lösungsmittels ein, wobei man 0,07 g (+) 3-Methoxy-17«-hydroxy-8,14-secoöstra-1,3,5-(10),8-tetraen-14-on als blaßgelbliches öl erhält.
(«)S⁵ +48° (C = 1,0, CHCl₃)

Infrarotabsorption: ν ™™ car*, 3500 (OH), 1730 (C = O), 1605, 1568, 1490 (aromatischer Ring).

Aus 0,3 g 1-Menthoxyacetat von (—) 3-Methoxy-17«-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),8-tetraen-14-on erhält man in der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, 0,15 g (—) 3-Methoxy-17«-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on.(«)? -48MC - 1,0,

Infrarotabsorption: ν ™_χ ^α3 cm-¹: 3500 (OH), 1730 (C = O), 1605,1568,1485 (aromatischer Ring)

3) (-) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-

^17a'⁰¹

Das erhaltene (—) 3-Methoxy-17«-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on wird auf die im Beispiel 3 (4) beschriebene Weise in (—) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17«-ol umgewandelt.

4) 3-Methoxy-8,14-secoostra-l₅3,5(10),9-tetraen-14,17-dion

Zu einer Lösung von 0,05 g (+) 3-Methoxy-17«-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on in 5 ml Aceton wird 1 ml einer wäßrigen Lösung gegeben, die 26,72 g Chromsäureanhydrid und 23 ml konzentrierte Schwefelsäure pro 100 ml enthält, worauf geschüttelt wird. Die Reaktionslosung wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Losungsmittels eingeengt, wobei 0,045 g (±) 3-Methoxy-8,14 - secoöstra - l,3,5(10),9 - tetraen -14,17 - dion erhalten werden.

B e i s ρ i e 1 6

1) (-) nac-Acetoxy-S-methoxy-g.l^secoöstra-13 5(10) 9-tetraen-14-ol

In 100 ml Methanol werden 2,4 g (—) 17<x-Acetoxy-3-methoxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on ([«lo⁵ —71°) gelöst. Zur Lösung werden 0,3 g Natriumborhydrat unter Kühlung auf —20⁰C gegeben, worauf 1,5 Stunden gerührt wird. DieReaktionslösung wird mit Wasser versetzt und mit Äther extra-

hiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 2,4 g (—) 17«-Acetoxy-3-methoxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-ol als farbloses öl erhalten werden. (a)S^e —11,1° (C = 1, Chloroform)

i_nf_rarotabsorption: ν ££ cm-': 3450 (OH), 1730
_{(Ester)>
1605> im M95 (Aromatenr}j_ng)

2) (-) l7<x-Acetoxy-3-methoxy-9,14-exido-8,14-secoöstra l,3,5(10)-trien

Eine Lösung von 2,4 g (—) 17a-Acetoxy-3-methoxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-ol in 100 m Benzol wird auf 10 ml eingeengt. Ferner wird eine Lösung von 0,1g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Benzol auf 10 ml eingeengt. Die beiden Lösungen werden vereinigt und 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wird mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt, worauf die Benzolschicht abgetrennt wird. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Chromato- gP^tjn einer mit Kieselsäuregel gefüllten Säule

*⁵ gereinigt. Aus dem Benzoleluat werden 2,3 g (- ,17«-

yy..A
(lO)-trien als farbloses öl erhalten. («)!* —20.8° (C = 1, Chloroform).

i_nf_rarotabsorption:
_Fum_cm-

r! 16¹O 1575 1500

Ultraviolettabsorption:

χ au««« 277 πιμ (ε = 1820), 283 ma (ε = 1720)

3) (—) 3-Methoxy-9,14-oxido-8,14-secoöstral,3,5(10)-trien-17-ol

Zu einer Lösung von 2,3 g (—) 17«-Acetoxy-3-methoxy-9,14-oxido-8,14-secoöstra-l,3,5(10)-trien in 30 ml Äthanol werden 20 ml einer ln-Kaliumhydroxydlösung in Äthanol gegeben, worauf 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionslösung wird mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Äther extra_{mert Die Ätherschicht winl} ^_{1 Wasser gewaschen>} getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt, wobei 1,9 g (—) 3-Methoxy-9,14-oxido-8,14-secoöstra-l,3,5(10)-trien-17-ol als farbloses öl erhalten werden.

^ _cm_
_matenring)

_(QH)

_{4) (+)} s.Methoxv-g.^oxido-S.U-secoöstra-
^ ₁₇ '

n-i/-on

l

Zu einer Lösung von 2 g Chromsäureanhydrid in 30 ml Pyridin wird eine Lösung von 1,9 g (—) 3-Methoxy-9,14-oxido-8,14-secoöstra-l,3,5(10)-trien-17-ol in 10 ml Pyridin gegeben, worauf 30 Minuten bei Raum· temperatur gerührt wird Die Reaktionslosung wird ^{m Wasser} gegossen und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit verdünntet Schwefelsäure, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 1,65 g (-r-)3-Methoxy-9,14-secoöstra-l,3,5(10)-trien-17-on als Rückstand erhalten werden, der dann durch Chromatographie gereinigt wird, wobei Kristalle vom

If

23 I 24

Schmelzpunkt 77 bis 80⁰C erhalten werden, (λ)? traen-14-on in einem Gemisch von 5 ml Pyridin und 5 ml

+ 35° (C = 1, Chloroform). Wasser wird 0,1 g Natriumborhydrid unter Kühlung

Infrarotabsorption: fi^f ^⁰ ^bis. ⁰T^⁸T ^ worauf gerührt wird. Nach

v™⁰¹ cm-¹: 1734 (Oxorest), 1615, 1580, 1500 (Aro- ¹ Stunde wird die Reaktionslosung mit Wasser ver-

matenring) ' ^v 5 setzt und das Gemisch mit Salzsaure auf etwa pH 5

Ultraviolettabsorption: eingestellt worauf mit Äther extrahiert wird. Die

Ä"⁰¹ 276 ιημ (e = 1870), 283 ηιμ (ε = 1740). Athenschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet

und eingeengt, wobei (+) 17«-Hydrogensuccinoyloxy-

cw , μ »* -ι. ·■ . ii cmo λλ ι 3-methoxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-ol

5) (+) 3-Methoxyostra-l,3,5(10),8,14-pentaen- _{lo erhalten w}i_rd

17a-ol

Zu einer Lösung von 1,4 g (+) 3-Methoxy-9,14-oxi- ²) (+> 3-Methoxy-9,14-oxido-8 14-secoöstra-

do-8,14-secoöstra-l,3,5(10)-trien-17-on in 30 ml Me- l,3,5(10)-tnen-17-ol

thanol werden 5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben, Die gemäß Beispiel 3 (1) erhaltene Verbindung er-

worauf 30 Minuten am Rückfluß erhitzt wird. Die 15 gibt auf die im Beispiel 6 (2) und (3) beschriebene

Reaktionslösung wird mit Wasser versetzt und das Weise 1 g (+) 3-Methoxy-9,14-oxido-8,14-secoöstra-

Gemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird l,3,5(10)-trien-17-ol.

mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogen- ,w > ■> ., _tU η λ λ -λ ο λ λ

carbonat und mit Wasser gewaschen, getrocknet und ³> (~) B-MethoxyW-oxido-S^secoostra-

zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Aus ao l,3,5(10)-tnen-17-on

dem Rückstand werden 1,2 g (+) 3-Methoxyöstra- 0,8 g (—) 3-Methoxy-9,14-oxido-8,14-secoöstra-

l,3,5(10),8,14-pentaen-17«-on in Form von Kristallen l,3,5(10)-trien-17-on werden auf die im Beispiel 6

vom Schmelzpunkt 60 bis 66⁰C erhalten, (λ)?¹ +194° (4) beschriebene Weise aus der gemäß Beispiele (2)

(C = 1, Chloroform). erhaltenen Verbindung gebildet. («)? —35° (C = 1,

Infrarotabsorption: »5 Chloroform).

"SS" cm-¹: 3400 (O) 4) (-) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-

Ultraviolettabsorption: 17«-ol

λ *£^ano1 311 ΐημ (ε = 24000). Die gemäß Beispiel 8 (3) erhaltene Verbindung er-

30 gibt auf die im Beispiel 6 (5) beschriebene Weise 0,8 g

Beispiel 7 (—) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17(x-ol als

^ _r .. _Λ , . , ., , ... .. öl, das aus Methanol umkristallisiert wird, wobei Na-

1 ^uTl J?⁵""^{8 VOn} VSV^?⁰; ^{deln vom} Schmelzpunkt 63 bis 64°C erhalten werden.

13-athyl-8,14-secogona-l,3,5(10)-tnen-17-on in 40 ml •■>» _2oo°

Methanol werden 10 ml konzentrierte Salzsäure ge-

geben, worauf 1 Stunde am Rückfluß erhitzt wird. Die

Reaktionslosung wird mit Wasser versetzt und das

Gemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird Beispiel 9

mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogen-

carbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (+) 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-on

und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt, ⁴° _{D gß M id} 3 _{(5) erhaltene (}__{} 3}._Methoxy.

Si^tW^¹^^(±)^^^etίί^{^Xy};¹^^athylεH^na■¹'³'⁵" ö_Stra-l,3,5(10),8-teiraen-17«-ol wird auf die im Bei-

als Öl erhaUen w.rd. ^ j ₍₆) beschriebene Weise in (+) 3-Methoxyöstra-

; Ultraviolettabsorption: λ££■"">' 310 mμ (ε = 24000). 2,5(10)-dien-17a-ol umgewandelt. Das so erhaltene

j 45 Dienol wird auf die im Beispiel 1 (7-1) beschriebene

\ Beispiele Weise in (+) 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-on vom

{ iw,χ,·, it j ·· λ ι. Schmelzpunkt 123 bis 126⁰C weiter umgewandelt.
1) (+) na-Hydrogensuccinoyloxy-S-methoxy-

j 8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-ol Infrarotabsorption:

Zu einer Lösung von 2,2 g (+) 17o>Hydrogen- 50 ν^'°' 1740 cm-¹ (Carbonylrest)

succinoyIoxy-3-methoxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-te- 1700,1667 cm-¹ (Doppelbindung).

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 13/?-koh.'enwasserstoffsubstituierten Gona - 1,3,5(10) - trien-17-onen,dadurch gekennzeichnet,daß man nach an sich bekannten Methoden

(a) ein 13/5-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzylsubstituiertes 8,14-Secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14,17-dion mit einem Metallkomplex reduziert,

(b) die so erhaltene Verbindung nach einer üblichen optischen Trennmethode in ein 13/?-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzyl-substituiertes 17«-Hydroxy-8,14-secogona-l,3,5-(10), 9-tetraen-14-on und. ein ent-13/5-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzyl-substituiertes 17«- Hydroxy - 8,14 - secogona - 1,3,5(1O),9 - tetraen-14-on trennt,

(c) das 13/3-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzylsubstituierte 17<x-Hydroxy-8,14-secogona-l,3, 5(10),9-tetraen-14-on in Gegenwart eines sauren Katalysators cyclodehydratisiert,

(d) das erhaltene 13/?-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzyl-substituierte Gona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17a-ol mit Wasserstoff in Gegenwart eines Reduktionskatalysators in Berührung bringt,

(e) das erhaltene 13/J-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzyl-substituierte Gona-1,3,5(10),8-tetraen-17a-ol mit Alkalimetall in flüssigem Ammoniak umsetzt und

(f) das 13/9-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzylsubstituierte Gona-1,3,5(10)-trien-17»-ol oxydiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das nach Stufe (b) des Anspruchs 1 erhaltene ent-13/f-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzyl-substituierte 17<x-Hydroxy-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on zueinem 13/3-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzyl-substituierten 8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14,17-dion oxydiert und anschließend die Stufen (a) bis (f) durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man