DE1643084B2 - - Google Patents
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Description
(1) das nach Stufe (b) des Anspruchs 1 erhaltene ent-13/J-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzylsubstituierte
17«-Hydroxy-8,14-secogona-l,3, 5(10),9-tetraen-14-on acyliert,
(2) das ent-13/J-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzyl-substituiei
te 17« - acyloxy -8,14- secogonal,3,5(10),9-tetraen-14-on mit einer Metallhydridverbindung
reduziert,
(3) das ent-13/9-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzyl
- substituierte 17a - acyloxy - 8,14 - secogonal,3,5(10),9-tetraen-14-ol
in Gegenwart eines sauren Katalysators umwandelt,
(4) das erhaltene ent-13/3-niedrig-Alkyl-, -phenyl-
oder -benzyl-substituierte 17a-acyloxy-9,14-oxido-8,14-secogona-l,3,5(10)-trien
in Gegenwart eines Alkalikatalysators hydrolysiert,
(5) das erhaltene ent-lS/S-niedrig-Alkyl-, -phenyl-
oder -benzyl-substituierte 9,14-oxido-8,14-secogona-l,3,5(10)-trien-17-ol oxydiert,
(6) das erhaltene ent-13y?-niedrife-AlkyI-, -phenyl
oder -benzyl-subEtituierte 9,14-oxido-8,14-se cogona-1,3,5 (10)-trien-17-on mit einem saurei
Katalysator in Berührung bringt, wöbe 130-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzyl-sub
stituiertes Gona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17<x öl hergestellt wird und
anschließend die Stufen (d) bis (f) gemäß An spruch 1 durchführt.
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfah ren zur Herstellung von 13/J-kohlenwasserstoffsubsti
tuierten Gona-l,3,5(10)-trien-17-onen, das dadurcl gekennzeichnet ist, daß man nach an sich bekannter
Methoden
(a) ein 13/?-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzyl
substituiertes 8,14 - Secogona - 1,3,5(1O),9 - tetraen
14,17-dion mit einem Metallkomplex reduziert,
(b) die so erhaltene Verbindung nach einer üblicher optischen Trennmethode in ein 13/?-niedrig-Alkyl-
-phenyl- oder -benzyl-substituiertes 17a-Hydroxy-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on
und eir ent-13/J-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzyl-substituiertes
17«-Hydroxy-8,14-secogona-l,3,5(10). 9-tetraen-14-on trennt,
(c) das 13/9-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzylsubstituierte
17«-Hydroxy-8,14-secogona-l,3,5-(10),9-tetraen-14-on
in Gegenwart eines saurer Katalysators cyclodehydratisiert,
(d) das erhaltene 13/S-niedrig-Alkyl-, -phenyl- odei
-benzyl-substituierte Gona -l,3,5(10),8,14 - pentaen-17«-ol mit Wasserstoff in Gegenwart eines
Reduktionskatalysators in Berührung bringt,
(e) das erhaltene 13/?-niedrig-Alkyl-, -phenyl- odei
-benzyl-substituierte Gona - 1,3,5(1O),8 - tetraen-17λ-ο1 mit Alkalimetall in flüssigem Ammoniak
umsetzt und
(f) das 13/J-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzyl-sub
stituierte Gona-l,3,5(10)-trien-17«-ol oxydiert.
Der Grund, weshalb die Teilsynthese die Gesamt· synthese bei der Großherstellung von Steroiden verdrängt
hat, liegt hauptsächlich in der Schwierigkeit dei Behandlung einer Reihe von Diasteroisomeren, die
gleichzeitig entweder bei der Cyclisierung zur Bildung des Steroidgerüstes oder bei der Sättigung der inter
nuclearen ungesättigten Bindungen gebildet werden In neuerer Zeit wurde von Hughes und S m i t l·
eine stereoselektive Gesamtsynthese von (±)-Östror ausgehend von 5-(m-Methoxyphenyl)-pent-l-in übei
(±)-Östra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on beschrieben (s Chemistry and Industry 1960, S. 1022 und 1023, unc
Proceedings of Chemical Society 1960, S. 74 und 75) Ferner wurde unabhängig hiervon über eine verbesserte
Gesamtsynthese von 19-nor-Steroiden durch Smith und Mitarbeiter [Exporientia, 19, 394 bis 396
(1963 Nr. 8), W i η d h ο 1 ζ und Mitarbeiter (Journa
of Organic Chemistry, 28, 1092 bis 1094 (1963)]. M i k i und Mitarbeiter (Proceedings of the Chemical
Society, Mai 1963, 139) und Crispin und Mitarbeiter
(Proceedings of the Chemical Societx, 22.1,
1963) berichtet. Obwohl gehofft wurde, daß mit dieser Verfahren die Gesamtsynthese von Steroiden im technischen
Maßstab verwirklicht werden könnte, ist das Verfahren noch mit einigen Schwierigkeiten verbun-
den. Die größte Schwierigkeit hierbei besteht darin, daß bei diesen Verfahren zwangläufig gleichzeitig
ein unbrauchbares Steroidisomere gebildet wird. Die Produkte dieser Verfahren bestehen gewöhnlich aus
den folgenden vier Stereoisomeren als Folge der Orientierung des an die 13- und 17-Stellung gebundenen
Substituenten:
OH
OH
R2
R*
OH | OH |
R2J | R2I |
\/\ | χ / \ |
Nur die erste Verbindung, die Substituenten in 13/?-
und 17/3-SteIlung enthält, ist als Medikament verwendbar,
während alle anderen Isomeren als Nebenprodukte verworfen werden.
Im Gegensatz dazu ermöglicht des erfindungsgemäße Verfahren, bei dem die Reduktionsstufe vor
der intramolekularen Cyclisierung durchgeführt wird, theoretisch die Verwenduiig des gesamten Ausgangsmaterials,
wenn alle Stufen vollständig durchgeführt werden. Das in der Stufe b) des erfindungsgemäßen
Verfahrens erhaltene Isomere, das die unnatürliche Konfiguration aufweist, wird durch die entsprechend
weiteren Verfahrensschritte schließlich in Verbindungen der natürlichen, also gewünschten, Konfiguration
übergeführt. Es ist überraschend, daß die Umwandlung von Verbindungen des nicht natürlichen Steroidtyps in
solche des natürlichen Steroidtyps ohne weiteres gelingt, wenn man die Reduktion der 17-Ketogruppe vor
der intramolekularen Cyclisierung durchführt. Dies war nicht zu erwarten, da bei dem bekannten Verfahren,
d. h. bei der Durchführung der Reduktion der 17-Ketogruppe, nach der intramolekularen Cyclisierung
die Umwandlung nicht möglich ist.
Der Erfindung liegt die überraschende Feststellung zugrunde, daß eine Verbindung, die einen 13-substituierten
8,14- Secogona- 1,3,5(1O),9- tetraen-14,17- dionkern
(III) enthält, sich leicht zu einer Verbindung reduzieren läßt, die einen (±) 17.\-hydroxy-13-substituierten
8,14 - Secogona -1,3,5(10),9 - tetraon -14 - onkern enthält und im wesentlichen ein Gemisch einer Verbindung
mit einem (—) 17*-hydroxy-13-substituierten 8,14-Secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on-kern (IV-I)
und einer Verbindung mit einem (-!-) 17*-hydroxy-13 - substituierten 8,14 - Secogona -1,3,5(10),9 - tetraen-14-on-kern
(IV-II) ist, wobei (IV-I) zu dem natürlichen Steroid von Gona-l,3,5(10)-trien-17-onen oder
Gona-2,5(10)-dien-17-onen führt und (IV-II) in Form von Gona-l,3,5(10),9-tetraen-14,17-dionen (III) durch
Oxydation von (IV-II) gewinnbar oder in Gona-1,3,5-(10),8,14-pentaen-17ix-ole
(V) in mehreren Stufen umgewandelt werden kann.
Hauptgegenstand der Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die einen
(—) 17a-hydroxy-13-substituierten 8,14-Secogona-1,3,
5(10),9-tetraen-14-on-kern enthält und in natürliches 19-nor-Steroide umgewandelt werden kann. Die Erfindung
umfaßt ferner die Herstellung einer Verbindung, die einen 13-substituierten 8,14-Secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14,17-dion-kern
enthält, durch Oxydation einer Verbindung, die einen (+) 13-substituierten 17a-Hydroxy-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on-kern
enthält.
Unter die Erfindung fällt ferner die Herstellung von Verbindungen, die einen (+) 13-substituierten
Gona-1,3,5(10),8,14-pentaen-17«-ol-kernenthalten, aus
Verbindungen, die einen (+) 13-substituierten 17*-Hydroxy-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on-kerr
enthalten.
Gemäß der Erfindung werden neue Verbindungen hergestellt, die einen 13-substituierten Gona-Polyenkera
enthalten, z. B. 13-substituierte 17«-Hydroxy-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-one,
(—) 13-substituierte 17« - Hydroxy - gona -1,3,5(10),8,14 - pentaene,
(—) 13-substituierte 17«-Hydroxy-gona-1,3,5-(10),8-tetraene,
(+) 13-substituierte 17«-Hydroxygona-l,3,5(10)-triene usw.
Verbindungen, die einen 13-substituierten 8,14-Secogona-l,3,5(10),9-tetraon-14,17-dion-kern
enthalten und als Ausgangsmaterialien für die Gesamtsynthese gemäß der Erfindung verwendet werden, werden nach
an sich bekannten Verfahren, z. B. durch eine Kondensationsreaktion zwischen 1-Hydroxy-l-vinyltetralinen
(I) einerseits und 2-substituierten Cyclopentan-1,3-dionen (II) andererseits, hergestellt.
ao 1-Hydroxy-l-vinyltetraline haben die folgende all
gemeine Struktur:
CH — CH2
Λ OH
Λ OH
R1
hierin ist R1 eine Hydroxylgruppe, verätherte Hydroxylgruppe
(z. B. Methoxy, Äthoxy, Benzyloxy) oder veresterte Hydroxylgruppe (z. B. Acetyloxy,
Nicotinoyloxy). Die Verbindungen können beispielsweise an einer oder mehreren der Stellungen 3, 4, 5, 7
und 8 im Tetralingerüst durch einen Kohlenwasserstoffrest, z. B. einen niederen Alkylrest (beispielsweise
Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n^Butyl und Isobutyl),
Phenyl- oder Benzylrest und/oder an einer oder mehreren der Stellungen 5, 6, 7 und 8 im Gerüst durch
eine Hydroxylgruppe, eine verätherte Hydroxylgruppe (z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy und n-Butoxy),
eine veresterte Hydroxylgruppe (z. B. Acetoxy, Propionyloxy und Benzoyloxy), ein Halogen (z. B. Fluor
und Chlor), eine Thiogruppe (z. B. Mercapto, Me-
thylthio, Äthylthio und Acetylthio) und einen Acylrest
(z. B. Acetyl, Propionyl und Benzoyl) substituiert sein. Die 2-substituierten Cyclopentan-l,3-dione haben
die folgende allgemeine Struktur:
\/ 3 \
2 4
1 Hierin ist R2, der Substituent in 2-Stellung, ein
niederer Alkylrest (beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl und Isobutyl), Phenyl
n^er Benzyl. Von den Wasserstoffatomen in den Stel-'
lungen 4 und 5 dieser 2-substituierten Cyclopentan-1,3-dione können 1 bis 3 weiterhin durch 1 bis 4 Kohlenwasserstoffreste
der vorstehend genannten Art ersetzt sein.
Die erste Stufe des Verfahrens gemäß der Erfindung besteht aus einer selektiven Reduktion einer Verbindung,
die einen 13-substituierten 8,14-Secogona-1,3, 5(10),9-tetraen-14,17-dion-kern (III) enthält, wobei
eine Verbindung gebildet wird, die einen (±) 13-substituierten 17« - Hydroxy - 8,14 - secogona -1,3,5(10),9-tetraen-14-on-kern
(IV) enthält und im wesentlichen ein Gemisch von (IV-I) und (IV-II) ist.
Die Verbindung (III) kann durch Reduktion mit einem speziellen Reduktionsmittel in die Verbindung
(IV) umgewandelt werden. Die Reduktionsmittel, die für die Reduktion von (III) in die entsprechenden
Tetraenole (IV) verwendet werden, müssen in der Läge sein, ein Carbonyl ohne Angriff auf die C — C-Doppelbindungen
in ein Carbinol umzuwandeln. Zu den bsvorzugten Reduktionsmitteln gehören Metallkomplexe,
z. B. Alkaliborhydride (z. B. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid und Kaliumborhydrid), Alkalialuminiumhydride
(z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid und Kaliumaluminiumhydrid),
Diäthylaluminiumhydrid und Aluminiumisopropoxyd. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel
durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich die gebräuchlichen organischen Lösungsmittel, solange sie
die Reaktion nicht stören. Geeignet sind beispielsweise Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther, Petroläther, Chloroform, Benzol und Toluol. Die vorstehend als
Beispiele genannten Reduktionsmittel vom Hydridtyp werden im allgemeinen mit den Verbindungen (III) bei
ziemlich niedriger Temperatur, z. B. bei Temperaturen, die unter Raumtemperatur (etwa 20 bis 25 0C), jedoch
über etwa —60°C liegen, umgesetzt, während die Umsetzung
der Reduktionsmittel vom Alkoxydtyp zweckmäßig durch Erhitzen beschleunigt und gewöhnlich
in siedendem Isopropanol oder Äthanol, das sowohl als Lösungsmittel als auch als Reaktionskomponente
wirksam ist, durchgeführt wird.
Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen (IV) sind neu und wertvoll für die Zwecke der Erfindung.
Sie haben die folgende allgemeine Struktur:
OH
und
(IV-II)
R1
R1 und R2 haben hierin die gleiche Bedeutung, die
oben im Zusammenhang mit Formel (I) und (II) genannt wurde, und können einen oder mehrere Substituenten
enthalten, die den Ausgangsverbindungen (I) und (II) entsprechen. Die in der vorstehend beschriebenen
Weise hergestellten Verbindungen (IV) sind im wesentlichen ein racemisches Gemisch, das aus den
folgenden beiden Stereoisomeren besteht:
OH
R2
R2
R1
Um somit ein optisch aktives Produkt zu erhalten, ist die racemische Trennung erforderlich. Insbesondere
wird im Rahmen der Erfindung das vorstehend genannte racemische Gemisch der Verbindungen (IV-I)
und (IV-II) vorzugsweise der racemischen Trennung unterworfen, weil das unerwünschte Isomere in eine
Verbindung, die einen 13-substituierten 8,14-Secogonal,3,5(10),9-tetraen-14,17-dion-kern
(III) enthält, oder eine erwünschte Verbindung, die einen 13-substituierten Gona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17«-ol-kern enthält,
umgewandelt wird. Beide Methoden werden
as später beschrieben. Die nachstehend beschriebene racemische
Trennung ist auf alle Verbindungen anwendbar, die einen solchen Kern enthalten, z. B. einen
(±) 13-substituierten Gona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17a-ol-kern (V), einen (±) 13-substituierten Gonal,3,5(10),8-tetraen-17«-ol-kern
(VI), einen (±) 13-substituierten Gona-l,3,5(10)-trien-17a-ol-kern (VII) und
einen (±) 13-substituierten Gona-2,5(10)-dien-17«-o1-kern.
Im allgemeinen wird jedoch die racemische Trennung vorzugsweise möglichst früh vorgenommen.
Beim Verfahren gemäß der Erfindung erfolgt die racemische Trennung leicht durch Ausnutzung der im
allgemeinen vorhandenen 17«-Hydroxylgruppe. Eine Möglichkeit zur Durchführung der racemischen
Trennung ist die über einen optisch aktiven Ester des Steroids, und eine andere Möglichkeit ist die enzymatische
Hydrolyse eines acylierten Derivats des Produkts.
Bei der ersten Methode der racemischen Trennung läßt man die 17«-Hydroxysteroide mit einer optisch
aktiven Säure oder ihrem Halogenid, z. B. 1-Menthoxyessigsäure
oder ihrem Chlorid oder Bromid, reagieren, wobei ein Gemisch der entsprechenden Diastereomeren
erhalten wird, trennt die Diastereomeren in üblicher Weise, z. B. durch fraktionierte Umkristallisation,
und hydrolysiert zur Gewinnung der optisch aktiven 17a-Ole. Anstatt mit einer optisch aktiven
Säure zu acylieren, kann man das 17<x-Ol mit einer
zweibasischen Säure, z. B. Bernsteinsäure, Phthalsäure oder SuIfobenzoesäure, mit Hilfe ihres reaktionsfähigen
Derivats, z. B. des Anhydrids oder eines Chlorids, verestern, wobei man den entsprechenden Halbester
erhält, worauf man Salze mit einer optisch aktiven Base, z. B. Ephedrin, Strychnin und Brucin, bildet.
Bei einer anderen Methode der racemischen Trennung wird das 17«-01 in üblicher Weise acyliert, wobei das 17-Acylat, z. B. das Acetat, Acetoacetat, Glycinat. Diäthylaminoacetat, Memisuccinat und Hemiadipat. (TV-I) erhalten wird. Das erhaltene Acylat wird einer enzy-
Bei einer anderen Methode der racemischen Trennung wird das 17«-01 in üblicher Weise acyliert, wobei das 17-Acylat, z. B. das Acetat, Acetoacetat, Glycinat. Diäthylaminoacetat, Memisuccinat und Hemiadipat. (TV-I) erhalten wird. Das erhaltene Acylat wird einer enzy-
matischen Hydrolyse in einem wäßrigen Medium unterworfen, das eine Hydrolyse, z. B. Diastase,
Lipase und Tripsin, enthält. Das Verfahren zur Durchführung der enzymatischen Hydrolyse ist in dei
USA.-Patentschrift 3 094 465 beschrieben. Die Hy-
(IV)
drolyse und die Gewinnung der Steroide kann in der dort beschriebenen Weise erfolgen. Gewisse Mikroorganismen,
die diese Hydrolyse zu bilden vermögen, können in direkte Berührung mit den 17-Acylaten
gebracht werden. Beispiele solcher Mikroorganismen sind diejenigen der Gattungen Rhizopus und Aspergillus.
Als Beispiele de:r so erhaltenen Verbindungen, die einen 13-substituierten na-Hydroxy-S.M-secogonal,3,5(10),9-tetraen-14-on-kern
enthalten, seien genannt :
(H-) oder (--) 17ix-Hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,
5(10),9-tetraen-14-on,
(+) oder (—) 17«-Hydroxy-3-methoxy-8,14-seco-
(+) oder (—) 17«-Hydroxy-3-methoxy-8,14-seco-
östra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on,
(+) oder (—) 17*-Hydroxy-3-äthoxy 8,14-seco-
(+) oder (—) 17*-Hydroxy-3-äthoxy 8,14-seco-
östra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on,
(+) oder (--) 17oi-Hydroxy-13-äthyl-8,14-seco-
(+) oder (--) 17oi-Hydroxy-13-äthyl-8,14-seco-
gona-l,3,5(L0),9-tetraen-14-on,
(+) oder (—) 17a-Hydroxy-13-isopropyl-8,14-se-
(+) oder (—) 17a-Hydroxy-13-isopropyl-8,14-se-
cogona-l,3,5(10),9-tetfean-14-on,
(+) oder (—) 17«-Hydroxy-13-benzyl-8,14-seco-
(+) oder (—) 17«-Hydroxy-13-benzyl-8,14-seco-
gona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on,
(+) oder (—) l^a-Hydroxy-lS-phenyl-e.H-seco-
(+) oder (—) l^a-Hydroxy-lS-phenyl-e.H-seco-
gona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on,
(+) oder (—) na-Hydroxy^-methoxy-lS-äthyl-
(+) oder (—) na-Hydroxy^-methoxy-lS-äthyl-
8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on,
(+) oder (—) na-Hydroxy^-methoxy-B-n-pro-
(+) oder (—) na-Hydroxy^-methoxy-B-n-pro-
pyl-8,14-sec:ogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on,
(+) oder (—) 17«-Hydroxy-3-methoxy-13-iso-
(+) oder (—) 17«-Hydroxy-3-methoxy-13-iso-
propyl-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on, (+) oder (—) 17«-Hydroxy-3-methoxy-13-phe-
nyl-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on,
(+) oder (—) 17«-Hydroxy-3-methoxy-13-benzyl-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on.
(+) oder (—) 17«-Hydroxy-3-methoxy-13-benzyl-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on.
Die zweite Stufe der erfindungsgemäßen Gesamtsynthese
ist eine intramolekulare Cyclisierung der Verbindungen (IV-I), die den Schluß des Ringes C zur
Folge hat, wobei Verbindungen gebildet werden, die einen (—) 13-substituierten 17«-Hydroxygona-1,3,5-(10),8,14-pentaen-17-on-kern
(V) enthalten.
Die Cyclisierung wird beschleunigt durch Verwendung
eines sauren Katalysators. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise anorganische Säuren oder
ihre Anhydride (2:. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphorpentoxyd und Polyphosphorsäuren
Hydrogensalze oder Teilester dieser mehrbasischen anorganischen Säuren (z. B. Natriumhydrogensulfat,
Mononatriumhydrogenphosphat und Monomethylsulfat), ihre Pyridinkomplexe (z. B. Pyridin-Bromwasserstoffsäure-Komplex),
Sulfonsäuren (z. B. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure
und Toluolsulfonsäure), sulfonierte Kationenaustauschharze vom Styroltyp, sogenannte Lewis-Säuren
(z. B. Aluminiumchlorid, Bortrifiuorid und Zinnchlorid) und Kieselsäuregel.
Diese Reaktion erfordert kein Lösungsmittel. Sie kann jedoch glatter bei Verwendung eines geeigneten
Lösungsmittels, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dibutyläther, Methanol, Äthanol und
Propanol, durchgeführt werden. Die Reaktion wird auch durch Wanne beschleunigt und findet unter
mildem Erhitzen leicht statt. Falls erforderlich, kann die Reaktion auch in der Nähe von 1000C oder
darüber durchgeführt werden.
Die Reaktion dieser Stufe scheint über 14-Hydroxygona-l,3,5(10),9-tetraen-17a-ole
als Zwischenverbindungen stattzufinden, weil solche milden Bedingungen, wie die Verwendung von Kieselsäuregel, häufig die
Bildung dieser Zwischenverbindungen verursachen, die sich durch weiteren Kontakt mit einem ziemlich
starken sauren Katalysator leicht in die gewünschten Verbindungen (V) umwandeln lassen.
Die erhaltenen Verbindungen, die einen 13-substituierten Gona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17a-ol-kern (V)
enthalten, haben die folgende allgemeine Strukturformel:
OH
R2i
R2i
J=-
R1
Hierin haben R1 und R2 die genannte Bedeutung
einschließlich des oder der Substituenten, die den Ausgangsverbindungen entsprechen, wenn diese substituiert
sind, d. h., irgendwo an den Stellungen 1, 2, 3, 6, 7,15 und 16 befinden sich ein oder mehrere Kohlenwasserstoffreste,
für die Beispiele im Zusammenhang mit den Verbindungen (1) und (II) genannt wurden,
und/oder an irgendeiner der Stellungen 1, 2 und 3 befinden sich Hydroxyl, veräthertes Hydroxyl, verestertes
Hydroxyl, Halogen und Thio, wie im Zusammenhang mit den Verbindungen (I) angegeben. Besonders
vorteilhaft für den Zweck sind beispielsweise
(+) oder (—) Östra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17a-
ol,
(+) oder (—) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17«-ol,
(+) oder (—) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17«-ol,
(+) oder (—) Äthoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17a-ol,
(+) oder (—) 3-n-Propoxyöstra-l,3,5(10),8,14-
pentaen-17oc-ol,
(+) oder (-) 13-Äthylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17a-ol,
(+) oder (—) 13-Isopropylgona-l,3,5(10),8,14-
(+) oder (-) 13-Äthylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17a-ol,
(+) oder (—) 13-Isopropylgona-l,3,5(10),8,14-
pentaen-17«-ol,
(+) oder (-) 13-Phenylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17«-ol,
(+) oder (-) 13-Phenylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17«-ol,
(+) oder (—) 13-Benzylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17a-ol,
(+) oder (-) 3-Methoxy-13-äthylgona-l,3,5(10),
8,14-pentaen-17oc-ol,
(+) oder (—) S-Methoxy-D-n-propylgona-l.S, 5(10),8,14-pentaen-17«-ol,
(+) oder (—) 3-Methoxy-13-phenylgona-l,3, 5(10),8,14-pentaen-17ot-ol,
(+) oder (—) S-Methoxy-D-n-propylgona-l.S, 5(10),8,14-pentaen-17«-ol,
(+) oder (—) 3-Methoxy-13-phenylgona-l,3, 5(10),8,14-pentaen-17ot-ol,
(+) oder (-) 3-Methyl-13-benzylgona-l,3,5(10), 8,14-pentaen-17«-ol.
Alle als Beispiele genannten Verbindungen zeigen charakteristische Ultraviolett-Absorptionsbanden im
Bereich der Wellenlängen von etwa 310 ταμ.
Die Verbindungen (V) sind Schlüsselverbindungen beim Verfahren gemäß der Erfindung, da sich gezeigt
hat, daß sie stereoselektiv und ausschließlich in die entsprechenden 13-substituierten Gona-l,3,5(10),8-tetraen-17oc-ole
(VI) umgewandelt werden können, in denen der an die 14-Stellung gebundene Wasserstoff
409530/415
ίο
zur «-Konfiguration orientiert ist, d. h. zur gleichen Alle vorstehend als Beispiele genannten Verbindun
Konfiguration wie Östrogensteroide, die aus natür- gen zeigen charakteristische Absorptionsbanden in
liehen Quellen erhalten werden. Wellenlängenbereich von etwa 273 bis 281 πιμ.
Die Umwandlungen der Verbindungen (V) in Ver- Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen (VI
bindungen (VI) erfolgt zweckmäßig durch sogenannte 5 werden einer weiteren Reduktion unterworfen, um dii
katalytische Reduktion. Zu diesem Zweck wird vor- Doppelbindung in der 8-Stellung abzusättigen. Dii
zugsweise Raney-Nickel oder Palladium als Kataly- Reduktion wird vorzugsweise so durchgefühlt, dal
sator verwendet. Die Reaktion kann in einem geeigneten man ein Alkalimetall mit den Verbindungen (VI) ii
Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Tetrahydro- flüssigem Ammoniak umsetzt. Als Alkalimetall!
furan, Äther, Methanol und Essigsäure, durchgeführt io eignen sich beispielsweise Lithium, Natrium unc
werden. Sie findet gewöhnlich bei Raumtemperatur Kalium. Die Reaktion wird in flüssigem Ammonial
statt, jedoch kann gegebenenfalls auch bei erhöhter oder dessen Gemisch mit einem inerten Lösungsmitte
oder erniedrigter Temperatur gearbeitet werden. In durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel eignen siel
jedem Fall müssen zu scharfe Bedingungen für diese für diesen Zweck beispielsweise Äther, Dioxan unc
Reaktion vermieden werden, da eine weitere Hydrie- 15 Tetrahydrofuran. Da das Agens ziemlich heftig ist
rung an den Stellungen 8 und 9 stattfinden kann, wo- wird die Reaktion gewöhnlich bei erniedrigter Tempe
durch sich die entgegengesetzte Konfiguration des ratur, z. B. unterhalb von Raumtemperatur, bis etw£
Wasserstoffs an der 8-Stellung im Produkt ergeben —30°C durchgeführt,
kann. Auf diese Weise werden in guter GesamtausbeuK
Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen (VI) ao 13-substituierte Gona-l,3,5(10)-trien-17«-ole (VII) ge
sind ebenfalls neu und wertvoll für die Zwecke der bildet, zu denen östradiol oder seine verwandten Ver
Erfindung. Sie haben die folgende allgemeine Formel: bindungen sowie eine Reihe von neuen Verbindunger
gehören, die ebenfalls östrogenaktivität zeigen unc
OH die folgende allgemeine Formel haben:
OH
R2:
R2:
/■\J%/ ' (VI) (Ί/Χ|
R1
Hierin haben R1 und R2 die bereits genannte Be- 35
deutung. Sie können auch beispielsweise an der 1-, 2-, Hierin haben R1 und R2 die bereits genannte Be-3-,
6-, 7-, 15- oder 16-Stellung einen oder mehrere deutung. Die Verbindungen können den oder die
Kohlenwasserstoffreste der im Zusammenhang mit gleichen Substituenten haben wie die zu ihrer Herden
Verbindungen (I) und (II) genannten Art und/oder stellung verwendeten Verbindungen (VI).
in 1-, 2- oder 3-Stellung eine Hydroxylgruppe, ver- 40 Die so hergestellten Verbindungen (VII) können zui ätherte Hydroxylgruppe (z. B. Methoxy, Äthoxy, Sättigung der Doppelbindung am aromatischen Ring Propoxy und Butoxy) sowie eine veresterte Hydroxyl- reduziert werden, wobei eine Verbindung gebildel gruppe, Halogen und Thio enthalten, wie im Zusam- wird, die einen 13-substituierten Gona-2,5(10)-dienmenhang mit den Verbindungen (I) beschrieben. Be- 17«-ol-kern (VIII) enthält. Die Reduktion kann vorsonders vorzuziehen für die Zwecke der Erfindung sind 45 zugsweise durchgeführt werden, indem man ein Albeispielsweise: kalimetall mit den Verbindungen (VII) in flüssigem
in 1-, 2- oder 3-Stellung eine Hydroxylgruppe, ver- 40 Die so hergestellten Verbindungen (VII) können zui ätherte Hydroxylgruppe (z. B. Methoxy, Äthoxy, Sättigung der Doppelbindung am aromatischen Ring Propoxy und Butoxy) sowie eine veresterte Hydroxyl- reduziert werden, wobei eine Verbindung gebildel gruppe, Halogen und Thio enthalten, wie im Zusam- wird, die einen 13-substituierten Gona-2,5(10)-dienmenhang mit den Verbindungen (I) beschrieben. Be- 17«-ol-kern (VIII) enthält. Die Reduktion kann vorsonders vorzuziehen für die Zwecke der Erfindung sind 45 zugsweise durchgeführt werden, indem man ein Albeispielsweise: kalimetall mit den Verbindungen (VII) in flüssigem
Ammoniak umsetzt, das eine Protonenquelle, z. B.
(+) oder (—) östra-l,3,5(10),8,tetraen-17a:-ol, einen Alkohol mit bis zu 6-C-Atomen, beispielsweise
(+) oder (—) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,tetraen- Methanol, Äthanol, tert.-Butanol usw., enthält, wäh-
17«-ol, _ so rend die übrigen Bedingungen die gleichen sind, wie
(+) oder (—) 3-Äthoxyöstra-l,3,5(10),8-tetraen- vorstehend genannt. In der gleichen Weise wie bei
17«-ol, dieser Reaktion kann die Verbindung, die einen
(+) oder (—) 13-Äthylgona-l,3,5(10),8-tetraen- 13-substituierten l,3,5(10),8-tetraen-17a-ol-kern (VI)
17λ-ο1, enthält, auch in das gleiche Produkt (VIII) umgewan-
(+) oder (—) 13-Isopropylglygona-l,3,5(10),8-te- 55 delt werden, wobei die Doppelbindung in der 8-Stel-
traen-17«-ol, lung sowie die Doppelbindung am aromatischen Ring
(+) oder (—) 13-Phenylgona-l,3,5(10),8-teraen- gesättigt wird.
17<x-ol, Die so erhaltenen Trienole (VII) können zu einer
(+) oder (—) 13-Benzylgona-l,3,5-(10),8-tetraen- Verbindung, die einen 13-substituierten Gona-trien-
17«-ol, 60 17-on-kern (X) enthält, und die Dienole (VIII) zu
(+) oder (—) 3-Methoxy-13-äthylgona-l,3,5(10), Verbindungen führen, die einen 13-substituierten
8-tetraen-17*-ol, Gona-dien-17-on-kern (IX) enthalten. Beide Verbin-
oder (—) S-Methoxy-n-isopropylgona-l.S, düngen haben die Konfiguration von östrogen-
5(10),8-tetraen-17«-ol, steroiden, die aus natürlichen Quellen erhalten
(-f) oder (—) S-Methoxy-D-phenylgona-l^, 65 werden.
5(10),8-tetraen-17«-ol, Die Reaktion kann beispielsweise durch die Oppen-
(-|-)oder(—) 3-Methoxy-13-benzylgona-l,3,5(10), auer-Oxydation unter Verwendung von Aluminium-
8-tetraen-17a-ol. isopropoxyd, Aluminiumäthoxyd, Alumi.iiumphen-
oxyd, Pyridin-Chromsäureanhydrid usw., durch Oxydation
unter Verwendung von Pyridin-Chromsäureanhydrid oder Dimethylsulfoxyd-Dicyclohexylcarbodiimid,
durch Oxydation unter Verwendung von Mikroorganismen usw. durchgeführt werden. Diese Reaktionen
werden vorzugsweise unter neutralen oder alkalischen Bedingungen durchgeführt.
Alle vorstehend genannten Reaktionen sind auf racemische Gemische sowie optische Isomere anwendbar.
Wie jedoch bereits erwähnt, ist es vorzuziehen, die Verbindung, die einen (±) 13-substituierten
17a-Hydroxy-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-onkern
enthält (IV), der optischen Trennung zwecks Gewinnung der unnatürlichen Verbindung zu unterwerfen,
die einen (+) 13-substituierten 8,14-Secogona-l,3,5(10),9-tetraen-17*-ol-kern
enthält (IV-II).
Dieses Gewinnungsverfahren wird so durchgeführt, daß man die Verbindung (IV-II) mit einem Oxydationsmittel
umsetzt, wobei eine Verbindung erhalten wird, die einen 13-substituierten 8,14-Secogonal,3,5(10),9-tetraen-14,17-dion-kern
enthält (III). Die für diese Reaktion geeigneten Oxydationsmittel müssen in der Lage sein, den Hydroxylrest zum Oxorest
ohne Angriff auf eine C — C-Doppelbindung zu oxydieren. Bevorzugt als Oxydationsmittel werden beispielsweise
Chromsäure, Aluminiumalkoxyd und Ketone (Oppenauer-Oxydation), Dimethylsulfoxyd-Dicyclohexylcarbodiimido
usw. Die so erhaltenen Stcodione (III) können als Ausgangsmaterialien für das
Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden.
Als Alternative können die Verbindungen, die einen (+) 13-substituierten 8,14-Secogona-l,3,5(10),9-tetraen-17«-ol-kern
enthalten (IV-II), in Verbindungen umgewandelt werden, die einen (—) 13-substituierten
Gona-l,3,5(10),8,14-petnaen-17*-ol-kern (V) enthalten, in dem der an die 13-Stellung gebundene Substituent
zur jS-Konfiguration orientiert ist. Dies ist die gleiche Konfiguration wie bei Östrogensteroiden, die
aus natürlichen Quellen erhalten werden. Das Umwandlungsverfahren umfaßt die folgenden Stufen:
1) Man setzt die Secotetraen-17*-ol-Verbindungen
(IV-II) mit einem üblichen Acylierungsmittel zu Verbindungen um, die einen ( + ) 13-substituierten
n^-Acyloxy-S.M-secogona-l^SQO^-tetraen-14-on-kern
enthalten (XI).
2) Man reduziert die so erhaltenen (+) 17»-Hydroxy-secotetraenone
(XI) mit einer Metallhydridverbindung zu einer Verbindung, die einen (+) 13-substituierten 17«-Acyloxy-8,14-secogonal,3,5(10),9-tetraen-14-ol-kern
enthält (XII). Die Reaktionsbedingungen bei dieser Stufe sind die gleichen, wie sie beim Reduktionsprozeß von
Secodionen (III) zu Seco-17»-olen (IV) angewendet werden.
3) Die so erhaltenen 17«-Acyloxy-secoenole (XII) werden mit einem sauren Katalysator zusammengeführt,
wobei Verbindungen erhalten werden, die einen (+) 13-substituierten 17a-Acyloxy-9,
14-oxido- 8,14-secogona-1,3,5(10),9-tetraenkern
enthalten (XIII). Die Reaktionsbedingungen in dieser Stufe sind ähnlich, wie sie beim Cyclisierungsprozeß
von Secotetraenolen (IV) zu Pentaenolen (V) angewendet werden.
4) Die so erhaltenen 17«-Acyloxy-oxyde (XIII) werden
hydrolysiert, wobei Verbindungen erhalten werden, die einen (+) 13-substituierten 9,14-Oxido-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-17-ol-kern
enthalten (XIV). Für die Hydrolyse eignen sich beliebige übliche Bedingungen. Beispielsweise
kann in Gegenwart von Alkalihydroxyden (Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd), Hydroxylase
(z. B. Maltase, Diastase) usw. gearbeitet werden.
5) Die so erhaltenen Oxido-tetraenole (XIV) werden zu Verbindungen oxydiert, die einen (—) 13-substituierten
9,14 - Oxido - 8,14 - secoöstra -1,3,5(10), 9-tetraen-17-on-kern enthalten (XV). Diese Reaktion
kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, die vorstehend für die Oxydation
von Trienolen (VII) oder Dienolen (VIII) zu Trienonen (X) bzw. Dienonen (IX) und das
Gewinnungsverfahren unter Oxydation von (+) Secotetraenolen (IV-II) zu Secodionen (III) genannt
wurden.
6) Die schließlich erhaltenen Oxido-17-one (XV) werden mit einem Säurekatalysator zusammengeführt,
wobei Verbindungen erhalten werden, die einen (—) 13-substituierten Gona-1,3,5(1O),8,
14-pentaen-17a-ol-kern enthalten. Diese Cyclisierungsreaktion
kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Cyclisierung der Secotetraenole (IV-I) zu Pentaenolen
(V) angewendet werden.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen unkorrigiert. Die Prozentangaben beziehen sich auf
das Gewicht.
1) (±) 3-Methoxy-17*-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3, 5(10),9-tetraen-14-on
Zu einer Lösung von 2 g 3-Methoxy-8,14-secoöstral,3,5(10),9-tetraen-14,17-dion
in 100 ml Methanol werden 0,08 g Natriumborhydrid gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird unter den gleichen
Bedingungen gerührt. Nach 2 Stunden wird die Reaktionslösung mit einem Gemisch von Wasser und Äther
ausgeschüttelt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des
Lösungsmittels werden 1,8 g (±) 3-Methoxy-17«-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on
erhalten. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Äther und Hexan umkristallisiert, wobei das reine Produkt
vom Schmelzpunkt 74° C erhalten wird.
Elementaranalyse für C19H24O3:
Berechnet ... C 76,00, H 8,00;
gefunden ... C 76,27, H 7,92.
gefunden ... C 76,27, H 7,92.
Ultraviolettabsorption: /
j Äthanol
266 ηιμ (ε = 19300)
2-1) (+) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17λ-ο1
Zu einer Lösung von 1,7 g (±) 3-Methoxy-17Ä-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on
in 50ml Methanol werden 5 ml 6n-Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen,
worauf mit einem Gemisch von Wasser und Äther ausgeschüttelt wird. Die Ätherschicht wird mit
einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur
Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule chromatographiert, die mit
80 g Kieselsäuregel gefüllt ist. Nach Elution mit einem Gemisch von Benzol und Äther (9:1) werden aus dem
1
2-2) (±) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10).8,14-pentaen-17«%-ol
Zu einer Lösung von 1 g (±) 3-Methoxy-17&-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10)-9-tetraen-14-on
in 50ml Methanol werden 7 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückfluß
erhitzt und dann mit einem Gemi&h von Wasser und Äther ausgeschüttelt. Die Ätherschicht wird mit einer
wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung
des Lösungsmittels eingedampft, wobei 0,8 g (±) 3-Methoxyöstra-I,3,5(10),8,14-pentaen-17«-ol als
gelbliches öl erhalten werden.
3) (±) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8-tetraen-17«-ol
Eine Lösung von 0,9 g (±) 3-'
(10),8,14-pentaen-17a-ol in 80 ml Dioxan wird einer katalytischen Hydrierung in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel unterworfen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird, aus dem 0,5 g Kristalle von (±)3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8-tetraen-17«-ol erhalten werden. Die Kristalle werden aus Äthylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt 1610C.
(10),8,14-pentaen-17a-ol in 80 ml Dioxan wird einer katalytischen Hydrierung in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel unterworfen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird, aus dem 0,5 g Kristalle von (±)3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8-tetraen-17«-ol erhalten werden. Die Kristalle werden aus Äthylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt 1610C.
Elementaranalyse für C18H21O2:
Berechnet ... C 80,2», Jd 8,45,
gefunden ... C 79,91, H 8,41. 0843
Berechnet ... C 80,2», Jd 8,45,
gefunden ... C 79,91, H 8,41. 0843
Ultraviolettabsorption: λ
ÄLnanoi
277πιμ(ε = 15700).
4) (±) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17«-ol
Zu einer Lösung von 0,4 g (±) 3-Methoxyöstra-I,3,5(10),8-tetraen-l7«-ol
in einem Uemisch von 70 ml flüssigem Ammoniak, 20 ml Dioxan und 40 ml Ätner
werden 0,7 g Kaliummetall zugesetzt, während auf —5U°C gekühlt wird. Das Gemisch wird 2 Stunden
unter den gleichen Bedingungen gerührt. Zur Keaktionslösung
werden 2 g Amoinumchlorid gegeben. Die
erhaltene Lösung wird zur fcntfernung des Ammoniaks bei Raumtemperatur stehengelassen. Zum Rückstand
wird Wasser gegeben. Das Uemisch wird mit Ätner extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
Eluat 1,2 g (rb) S-Methoxy^l^oxido-S^secoöstra-I53,5(10
>trien-17-on erhalten. Schmelzpunkt 83° C.
Elementaranalyse für C18Hg1O3:
Berechnet ... C 76,00, H 8,00; gefunden ... C 75,88, H 7,97.
Ultraviolettabsorption: λ ££""" ma (ε) 225 (8850)
275 (1690)
282 (1665)
282 (1665)
Infrarotabsorption: ν ^ol cm-11740.
Zu einer Lösung von 1,1 g des so erhaltenen Oxyds in 50 ml Methanol werden 7 ml konzentrierte Salzsäure
gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt, worauf mit einem Gemisch von Wasser und
Äther ausgeschüttelt wird. Die Ätherschicht wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat
und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Äthers eingedampft, wobei 1 g
(±) 3 - Methoxyöstra -1,2,5(10),8,14 - pentaen -17 - öl
als gelbliches Öl erhalten wird.
Ultraviolettabsorption: λ i1^""1 311 ΐημ (ε = 20000) Infrarotabsorption: ν Tnracmorm«han 3400 cm-i
(OH)
Ultraviolettabsorption: λ i1^""1 311 ΐημ (ε = 20000) Infrarotabsorption: ν Tnracmorm«han 3400 cm-i
(OH)
wird aus Hexan umkristallisiert, wobei 0,2 g (±) 3-Methoxyöstra4l,3,5(10)-trien-17Ä-ol in Form
von Kristallen vom Schmelzpunkt 94° C erhalten werden.
Elementaranalyse für C19H28O8:
Berechnet ... C 79,72, H 9,09; gefunden ... C 79,98, H 9,15.
Ultraviolettabsorption: λ £axanxl 280 πιμ (ε = 1980)
288 mfi. (ε = 1900)
5) (+) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17a-on
Zu einer Lösung von 0,2 g (±) 3-Methoxyöstral,3,5(10)-trien-17
<x-ol in 10 ml Aceton werden unter Rühren 0,2 ml einer Lösung gegeben, die hergestellt
worden war, indem 26,72 g Chromhäureanhydrid und 23 ml konzentrierte Schwefelsäure in einer solchen
Wassermenge gelöst wurden, daß das Gesamtvolumen 10 ml betrug. Das Lösungsgemisch wird 20 Minuten
bei Raumtemperatur stehengelassen. Zur Reaktionslösung wird Wasser gegeben, v/obei Kristalle ausgefällt
werden, die aus Methanol umkristallisiert werden, wobei 0,15 g (±) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17-on
vom Schmelzpunkt 140° C erhalten werden.
6) (+) 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17«-ol
Zu einer Lösung von 1 g (±) 3-Methoxyöstra-l,3,5-(10),8-tetraen-17«-ol
in einem Gemisch von 50 ml
Dioxan, 50 ml Äther und 150 ml flüssigem Ammoniak, das auf —50 0C gekühlt ist, werden 2 g metallisches
Lithium gegeben. Das Gemisch wird gerührt. Nach 30 Minuten werden 50 ml Äthanol der
Reaktionslösung zugetropft, und die erhaltene Lösung wird zur Entfernung des Ammoniaks bei Raumtemperatur
stehengelassen. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Wasser und Äther ausgeschüttelt. Die
Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft,
wobei Kristalle von (±) 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17λ-ο1
erhalten werden, die aus einem Gemisch von Äther und Hexan umkristallisiert werden. Hierbei
werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 1190C in
einer Ausbeute von 0,6 g erhalten.
7-1) (±) 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-on
In einer Lösung von 1,5 ml Benzol, 1,5 ml Dimethylsulfoxyd,
0,8 ml Pyridin und 0,04 ml Trifiuoressigsäure werden 0,2 g (±) 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17«-ol
gelost. Die erhaltene Lösung wird mit 0,62 g Dicydonexylcarbodiimid versetzt und 6 Stunden bei
Raumtemperatur stehengelassen. Zum Reaktionsgemisch wird dann eine Lösung von 25 ml Äther,
0,3 g Oxalsäure und 6 ml Methanol gegeben. Das Lösungsgemisch wird stehengelassen. Nach 30 Minuten
wird der gebildete Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und die Atherschicht vom Hltrat abgetrennt.
Die Atherschicht wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen,
getrocknet und zur Jtntfernung des Lösungsmitteis eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol
umkristallisiert, wobei 0,18 g (±) 3-Methoxyöstra-2,5(lU)-dien-17-on
vom Schmelzpunkt 115°C ernalten werden.
Elementaranalyse für C19H26O2:
Berechnet ... C 79,68, H 9,15, gefunden ... C 79,53, H 9,22.
7-2) (±) 3-Melhoxyostra-2,5(10)-dien-17-on
In einem Lösungsmittelgemisch von 2 g Cyclohexanon und 50 ml Toluol werden 0,2 g (±) 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17«-ol
gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 20 ml eingeengt. Zur Lösung werden 0,2 g Aluminiumisopropoxyd gegeben. Das Gemisch
wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von 30 ml Wasser zur Reaktionslösung wird das Gemisch
nach Neutralisation mit verdünnter Schwefelsäure der Wasserdampfdestillation unterworfen. Der
Rückstand wird mit Äther extrahiert. Die Atherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung
des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert, wobei 0,1 g
(±) 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-on in Form von
Kristallen vom Schmelzpunkt 115°C erhalten werden.
Infrarotabsorption: ν ™* 1743 c.m"1 (C = O)
1) (±) 3-Methoxy-13/3-äthyl-17«-hydroxy-8,14-secogona-l,3,5(10)-9-tetraen-14-on
Zu einer Lösung von 1,3 g 3-Methoxy-l^-athyl-8
14^ecogona-l,3,5(10),9-tetracn.l4,17-dion in 80 ml
Methanol werden 0,08 g Natnumborhydrid gegeben, wahrend mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird unter
den gleichen Bedingungen gerührt. Nach 2 Stunden werden Wasser und Äther zur Reaktionslösung gegeben.
Das Gemisch wird geschüttelt, worauf die Ätherschicht abgetrennt wird. Die Atherschicht wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei 1,3 g eines
gelblichen öligen Rückstandes von (±) 3-Methoxy-Vyyy.g..iW
traen-14-on erhalten werden. Das Öl wird durch Chromatographie an Kieselsäuregel gereinigt.
traen-14-on erhalten werden. Das Öl wird durch Chromatographie an Kieselsäuregel gereinigt.
Infrarotabsoφtion: ν ^1 3400, 1735 cm-1
2-1) (±) 3-Methoxy-13/9-äthylgona-l,3,5(10),8,
14-pentaen-17a-ol
14-pentaen-17a-ol
Zu einer Lösung von 0,5 g(±) 3-Methoxy-13£-äthyI-17a-hydroxy-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on
in 40 ml Methanol werden 5 Tropfen konzentrierte Salzsäure gegeben. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden
bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wird dann mit Wasser und Äther ausgeschüttelt,
worauf die Ätherschicht abgetrennt wird. Die Ätherschicht wird mit einer wäßrigen Lösung von
Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft
Der Ruckstand wird an einer Säule chromatographiert,
die mit 20 g Kieselsäuregel gefüllt ist.
Das mit einem Gemisch von Benzol und Äther (9:1) erhaltene Eluat wird eingeengt, wobei 0,2 g (±31 3-Methoxy-9
14-oxido-13^-äthyl-8,14-secogona-l,3,5(10)-irien-17-on
vom Schmelzpunkt 64 C erhalten werden.
Elementaranalyse für C20H26O3:
η» „ι... η nc αϊ Lion.
Berechnet ... C 76,43, H 8,33:
Berechnet ... C 76,43, H 8,33:
geiunaen ... ^ 10,31, ti ö.jj.
Zu einer Lösung von 0,1 g (±) 3-Methoxy-9,14-oxido-13/S-äthyl-8,14-secogona-l,3,5(10)-trien-17-on
in 10 ml Methanol wird 1 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückfluß
erhitzt. Die Reaktionslösung wird dann mit einem Gemisch von Wasser und Äther ausgeschüttelt, worauf
die Ätherschicht abgetrennt wird. Die Ätherschicht wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat
und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ätherschicht wird zur Entfernung des
Lösungsmittels eingedampft, wobei 0,1 g (±) 3-Methoxy-13/?-äthylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17ix-ol
als gelbliches öl erhalten wird.
Ultraviolettabsorption: λ ££?no1 309 ma (ε = 20 000)
Infrarotabsorption: ν £CM 3400cm"1
£CM 3400cm"
2-2) (±) 3-Methoxy-13/9-äthylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17«-ol
Zu einer Lösung von 1 g (±) 3-Methoxy-13/3-äthyl-17a-hydroxy-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on
m 40 ml Methanol werden 10 ml konzentrierte SaIz-
ao säure gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Wasser und Äther
zur Reaktionslösung wird das erhaltene Gemisch ausgeschüttelt, worauf die Atherschicht abgetrennt wird.
Die Atherschicht wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser gewaschen,
getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft5 wobei 0,9
g (±) 3-Methoxy-13,S-äthylgonai,3j5(io),8,14-pentaen-17«.ol
als gelbliches Öl erhalten werden
<±) 3-Methoxy-13^athylgona-l,3,5(10),8-tetraen-1/a-ol
Eine Lö von 0 9 (±) 3.Methoxy-13i?-äthylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17Ä-ol
in 80 ml Dioxan wird der kataiytischen Hydrierung in Gegenwart von
0 5 Raney.Nickel unterworfen. Die Reaktionslösung
wird dann zur Abtrennung des Katalysators filtriert.
Das Fütrat wird unter vermindertem Druck eingeengt,
wobei Kristalle von (±) 3-Methoxy-13^-äthylgonal,3,5(10),8-tetraen-17*-ol
ausgefällt werden. Die Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt
141 bis 143 0C. Ausbeute 0,6 g.
Elementaranalyse für C20H26O2:
Berechnet... C 80,49, H 8,78;
gefunden ... C 80,36, H 8,64.
gefunden ... C 80,36, H 8,64.
Ultraviolettabsorption: λ £Γ 275 ΐημ (ε = 16400)
4) (±) 3-Methoxy-13i?-äthylgonal,3,5(10)-trien-17a-ol
In dnem GemiSch von 40 ml flüssigem Ammoniak
und 1Oml Dioxan werden 0,3 g (±) 3-Methoxyi3«.äthylgona-l,3,5(10),8-tetraen-17Ä-ol
gelöst. Die v£ wird au{ _5OcC kühlt Zur gekühlten Lö.
werden 05 metallisches Kalium gegeben,
worauf 2 Stunden gerührt wird. Nach Zusatz von
2 Ammoniumchlorid wird die erhaltene Reaktionslösung zur Entfernung des
Ammoniaks bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und ^ Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der
Rückstand wird aus einer wäßrigen Methanollösung umkristallisiert, wobei 0,1 g (±) 3-Methoxy-13/?-äthylgona-l,3,5(10)-trien-17«-ol
in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 71 bis 730C erhalten wird.
5)
+) 3-Methoxy-13/?-äthylgonal,3,5(10)-trion-17-on
Zu einer Lösung von 0,02 g (±) 3-Methoxy-13/?-
äthylgona-l,3,5(10)-trien-17a-ol in 5 ml Aceton werden 0,2 ml einer wäßrigen Lösung gegeben, die 26,72 g
Chromsäureanhydrid und 23 ml konzentrierte Schwefelsäure pro 100 ml enthält, worauf gerührt wird. Die
Reaktionslösung wird 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und mit Wasser versetzt, wobei
Kristalle ausgefällt werden, die aus Methanol umkristallisiert werden, wobei 0,015 g (±)3-Methoxy-13/3-äthylgona-1,3,5(10)-trien-17-ün
vom Schmelzpunkt 128 0C erhalten werden.
6) (±) 3-Methoxy-13/?-äthylgona-2,5(10)-dien-17*-ol
In einem Gemisch von 20 ml Dioxan, 20 ml Äther und 100 ml flüssigem Ammoniak werden 0,5 g
(±) 3 - Methoxy -13/3- äthylgona -1,3,5(10),8 - tetraen-17λ-ο1
gelöst. Die Lösung wird auf —500C gekühlt und
mit 1,2 g metallischem Lithium versetzt, worauf gerührt wird. Nach 30 Minuten werden 20 ml Äthanol
der Reaktionslösung zugetropft. Die erhaltene Lösung wird zur Entfernung des Ammoniaks bei Raumtemperatur
stehengelassen. Der Rückstand wird mit Wasser und Äther versetzt. Das Gemisch wird ausgeschüttelt,
worauf die Ätherschicht abgetrennt wird. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und
zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei0,5 g(±)3-Methoxy-13£-äthylgona-2,5(10)-dien-17a-o!
als orangefarbenes öl erhalten werden.
7) (±) 3-Methoxy-13/3-äthylgona-l,5(10)-dien-17-on
Eine Lösung von 0,2 g (±) 3-Methoxy-13/?-äthylgona-2,5(10)-dien-17«-ol
in 50 ml Toluol wird auf etwa 20 ml eingeengt. Die Lösung wird mit 0,2 g Aluminiumpropoxyd
versetzt, worauf 3 Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Die Reaktionslösung wird mit
Wasser versetzt und mit verdünnter Schwefelsäure neutralisiert und dann der Wasserdampfdestillation
unterworfen. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei 0,1 g (±) 3-Methoxy-13/?-äthylgona-2,5(10)-dien-17-on
erhalten werden. Nach Umkristallisation aus Äther und dann aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan werden Kristalle vom
Schmelzpunkt 158 bis 16O0C erhalten.
Elementaranalyse für C20H2SO2:
Berechnet ... C 80,00, H 9,33;
gefunden ... C 80,08, H 9,39.
gefunden ... C 80,08, H 9,39.
1) (±) 3-Methoxy-17«-hydroxy-8,14-secoöstral,3,5(10),9-tetraen-14-on-17-hydrogensuccinat
Zu einer Lösung von 2 g (±) 3-Methoxy-17a>hydroxy
- 8,14 - secoöstra -1,3,5(10),9 - tetraen -14 - on in
15 ml Pyridin werden 4 g Bernsteinsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten bei 75 bis 80°C
gerührt. Nach Abkühlung wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und dann mit Äther extrahiert.
Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft.
Zum Rückstand wird eine geringe Äthylacetatmenge gegeben, wobei Kristalle gebildet werden,
Nach Umkristallisation aus Äthylacetat werden 2,1 g (±) 3 - Methoxy -17* - hydroxy - 8,14 - secoöstra -1,3,
5 - (10),9 - tetraen -14 - on -17 - hydrogensuccinat vom
Schmelzpunkt 121 bis 123 0C erhalten.
Elementaranalyse für C23H28O2:
Berechnet ... C 68,98, H 7,04;
gefunder. ... C 69,20, H 6,98.
Ultraviolettabsorption: λ %£nat 265 πιμ (ε = 20570) Infrarotabsorption: v™°, 1735, 1718 cm-1.
Berechnet ... C 68,98, H 7,04;
gefunder. ... C 69,20, H 6,98.
Ultraviolettabsorption: λ %£nat 265 πιμ (ε = 20570) Infrarotabsorption: v™°, 1735, 1718 cm-1.
2) Chininsalz von (±) 3-Methoxy-17«-hydroxy-
8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on
17-hydrogensuccinat
Zu einer Lösung von 3 g (±) 3-Methoxy-17*-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on-17-hydrogensuccinat
in 25 ml Aceton wird eine Lösung von 2,43 g Chinon in einem Gemisch von 20 ml Aceton
und 4 ml Methanol gegeben. Die erhaltene Lösung wird bei etwa 50C stehengelassen, wobei das Chininsalz
von (±) 3-Methoxy-17a-hydroxy-8,14-secogonal,3,5(10),9
- tetraen -14- on -17 - hydrogensuccinat ausgefällt wird. Die Fällung wird abnitriert und aus
einem Gemisch von Methanol und Aceton umkristallisiert,
wobei 2,1 g Kristalle vom Schmelzpunkt 170 bis 1710C erhalten werden.
(λ)!3 + 26° (C - 1,0, CHCl3). Die Mutterlauge
wird eingeengt, wobei 2,3 g eines Öls erhalten werden. (*)!3 + 118° (C = 1,0, CHCl3).
3) (—) 3-Methoxy-17;x-hydroxy-8,14-secoöstral,3,5(10),9-tetraen-14-on
In 30 ml Chloroform werden 2,2 g des Öls gelöst, das in der vorstehend unter 2) beschriebenen Weise
erhalten wurde und die optische Aktivität (/%)" + 118°
hat. Die Lösung wird mit 20 ml 10%iger Schwefelsäure
geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und zweimal mit 10%iger Schwefelsäure extrahiert.
Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels
eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst und die Lösung n.it 14 ml einer wäßrigen
10n-Lösung von Kaliumhydroxyd unter Kühlung mit Eis versetzt, worauf 1 Stunde gerührt wird. Nach Zu-
satz von Wasser wird die Reaktionslösung mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus einem
Gemisch von Methanol und Wasser umkristallisiert, wobei 0,8 g (—) 3-Methoxy-17«-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on
in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 102 bis 1030C erhalten werden.
(λ)!4 -83,6° (C = 1,0, CHCl3).
Aus 1,4 g der gemäß Abschnitt 2 dieses Beispiels
hergestellten Kristalle, die die optische Aktivität (λ)!3 + 26° haben, waren in der vorstehend beschriebenen
Weise 0,5 g (+) 3-Methoxy-17<x-hydroxy-,8, 14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on in Form von
farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 102 bis 1040C erhalten, (α)!,4 + 81,6° (C = 1, CHCI3).
4) (—) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17«-ol
Zu einer Lösung von 0,6 g (—) 3-Methoxy-17<x-hydroxy
- 8,14 - secoöstra - 1,3,5(1O),9 - tetraen -14 - on in 16 ml Methanol werden 2,7 ml konzentrierte Salzsäure
gegeben. Das Gemisch wird 40 Minuten unter mäßigem Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Reaktions-
lösung wird in Wasser gegossen und mit Benzol
extrahiert, worauf die Benzolschicht abgetrennt wird. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, worauf bei Raumtemperatur stehengelassen
wird. Hierbei werden Kristalle ausgefällt, die aus einer geringen Methanolmenge umkristallisiert werden,
wobei 0,55 g (—) 3 - Methoxyöstra - l,3,5(10),8, 14-pentaen-i7a-ol als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt
63 bis 64°C erhalten werden. («)? —190°.
Aus 0,45 g (+) 3-Methoxy-17a-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-te-;raen-14-on
werden in der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, 0,4 g (-j-) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17a-ol
in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 63 bis 64 c C erhalten
(«)? + 190,8° (C = 0,5, CHCI3).
5) (-) 3-Methcxyöstra-l,3,5(10),8-tetra-17*-ol
Zu einer Lösung von 0,6 g (—) 3-Methoxyöstral,3,5(10),8,14-pentaen-17a-ol
in 30 ml Dioxan werden 0.4 g Raney-Nickel gegeben. Das Gemisch wird im
strömenden Wasserstoff geschüttelt, bis 47 ml Wasserstoff aufgenommen worden sind. Der Katalysator
wird dann abfiltriert und das Filtrat eingeengt, wobei Kristalle gebildet werden. Die Kristalle werden aus
Äther umkristallisiert, wobei 0,5 g (—) 3-Methoxyöstra-l,3,5(iO),8-tetraen-17<x-ol
als Plättchen vom Schmelzpunkt 113 bis U6°C erhalten werden. (,x)S*
-31,5° (C = 1,0, CHCl3).
Aus 0,45 g (+) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17«-ol
werden in der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, 0,4 g (+■) 3-Methoxyöstra-l,3,
5(10),8-tetraen-17«-ol erhalten, (α)?1 +41,3° (C = 1,0,
CHCl3).
6) (+) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17c\-oI
In einem Gemisch von 20 ml Dioxan, 40 ml Tetrahydrofuran
und 250 ml flüssigem Ammoniak werden 0,4 g (—) 3 - Methoxyöstra - l,3,5(10),8 - tetraen-17,\-ol
gelöst. Zur Lösung werden 2 g metallisches Kalium gegeben, während auf —30 bis —50°C gekühlt
wird. Anschließend wird 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird zur Zersetzung des überschüssigen
Kaliums mit AmmoniumchloriJ versetzt. Die so behandelte Reaktionslösung wird dann zur
vollständigen Entfernung des flüssigen Ammoniaks bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Rückstand
wird in Wasser gelöst und das Gemisch mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der feste Rückstand wird aus
einem Gemisch von Wasser und Äthanol umkristallisiert, wobei 0,35 g (+) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trion-17a-ol
in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 96 bis 100°C erhalten werden. {oc)%1 + 17,6° (C = 0,5,
CHCl3).
Aus 0,4 g (+) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8-tetraen-17«-ol
werden auf die gleiche Weise, wie vorstehend beschrieben,0,33g (—)3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17a-ol
als Kristalle vom Schmelzpunkt 96 bis 990C hergestellt. («)? -17,6° (C = 0,5, CHCl3).
7) (+) 3-Methoxyöstra l,3,5(10)-trien-17-on
Zu einer Lösung von 0,2 g (+) 3-Methoxyöstral,3,5(10)-trien-17a-ol
in 20 ml Aceton werden allmählich 0,25 ml einer wäßrigen Lösung gegeben, die 26,72 g Chromsäureanhydrid und 23 ml konzentrierte
Schwefelsäure pro 100 ml enthält, worauf geschüttelt
wird. Die Reaktionslösung wird zur Zersetzung der überschüssigen Chromsäure mit Methanol versetzt.
Die erhaltene Lösung wird mit Wasser verdünnt, wobei Kristalle ausgefällt werden, die abfiltriert werden. Die
Kristalle werden mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,2 g (+) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17-on
vom Schmelzpunkt 165 bis 168°C erhalten werden. (*)? + 167° (C = 1, CHCl3).
Aus 0,3 g (—) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17*-ol
ίο werden auf die gleiche Weise, wie vorstehend beschrieben,
0,25 g (—) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17-on vom Schmelzpunkt 162 bis 1680C hergestellt (O?
-147,6° (C = 1, CHCl3).
3-Methoxy-9,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14,17-dion
In einer Lösung, die 20 ml Dimethylsulfoxyd, 7 g Dicyclohexylcarbodiimid, 9,6 ml Pyridin, 0,48 ml
Trifluoressigsäure und 18 ml Benzol enthält, werden 3,6 g (+) 3-Methoxy-17α-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,
5(10),9-tetraen-14-on gelöst. Die erhaltene Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach Zusatz von Äther zur Reaktionslösung wird die erhaltene Lösung mit einer Methanollösung von Oxalsäure
versetzt. Das Lösungsgemisch wird stehengelassen, bis die Blasenbildung aufhört.
Die erhaltene Lösung wird mit Wasser versetzt, wobei Dicyclohexylharnstoff ausgefällt wird, der abfiltriert
wird. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und eingedampft, um das Lösungsmittel zu
entfernen. Der ölige Rückstand wird an einer mit Kieselsäuregel gefüllten Säule Chromatographien.
Vom Eluat, das mit einem Gemisch von Benzol und Äther erhalten wird, werden 3 g 3-Methoxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14,17-dion
vom Schmelzpunkt 78 0C abgetrennt.
1) 1-Methoxyacetat von (±) 3-Methoxy-17<x-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),8-tetraen-14-on
Zu einem Gemisch von 0,4 g (±) 3-Methoxy-17«-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9
- (11) - tetraen-14-on in einem Gemisch von 0,13 ml Pyridin und 1,5 ml
Dioxan werden 0,37 g 1-Methoxyacetylchlorid gegeben.
Das ganze Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wird
mit Wasser versetzt und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit 20 g
Kieselsäuregel gefüllten Säule Chromatographien. Aus dem mit einem Gemisch von Benzol und Äther (4:1)
erhaltenen Eluat werden 0,7 g 1-Methoxyacetat von (±) 3 - Methoxy -17a- hydroxy - 8,14 - secoöstra -1,3,5-
(10),8-tetraen-14-on als farbloses Öl erhalten.
Das Menthoxyacetat wird in heißem Methanol gelöst und die Lösung auf —400C gekühlt, wobei sich
ein Öl abscheidet, das durch mehrmalige Wiederholung der Auflösung in heißem Methanol und Ab-
kühlung gereinigt wird. Das so erhaltene farblose öl
wird unter Kühlung stehengelassen, wobei sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden aus
Methanol umkristallisiert, wobei 0,12 g 1-Menthoxy-
acetat von (+) 3-Methoxy-17«-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),8-tetraen-14-on
vom Schmelzpunkt 88 bis 90°C erhalten werden. («)S* — 3°(C = 0,5, CHCl3).
Die vereinigte Mutterlauge wird eingeengt, wobei 0,4 g 1-Menthoxyacetat von (—) 3-Methoxy-17a-hydroxy-8,14-secoöstra-1,3,5(10)
8-tetraen -14 - on als farbloses öl erhalten werden. («)? -50,3 (C = 0,5,
CnCl3).
2)3-Methoxy-17«-hydroxy-8,14-secoöstral,3,5(10),8-tetraen-14-on
Zu einer Lösung von 0,1g 1-Menthoxyacetat von
(+) 3-Methoxy-17a-hydroxy-8,14-secoöstra-1,3,5-(10),8-tetraen-14-on
in 5 ml Äthanol gibt man 1 ml einer 1 n-Kaliumhydroxydlösung in Äthanol. Anschließend
rührt man 20 Minuten bei Raumtemperatur. Zur Reaktionslösung gibt man Wasser und extrahiert
die erhaltene Lösung mit Äther. Man wäscht die Ätherschicht mit Wasser, trocknet und dampft zur
Entfernung des Lösungsmittels ein, wobei man 0,07 g (+) 3-Methoxy-17«-hydroxy-8,14-secoöstra-1,3,5-(10),8-tetraen-14-on
als blaßgelbliches öl erhält.
(«)S5 +48° (C = 1,0, CHCl3)
(«)S5 +48° (C = 1,0, CHCl3)
Infrarotabsorption: ν ™™ car*, 3500 (OH), 1730
(C = O), 1605, 1568, 1490 (aromatischer Ring).
Aus 0,3 g 1-Menthoxyacetat von (—) 3-Methoxy-17«-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),8-tetraen-14-on
erhält man in der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, 0,15 g (—) 3-Methoxy-17«-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on.(«)?
-48MC - 1,0,
Infrarotabsorption: ν ™χ α3 cm-1: 3500 (OH), 1730
(C = O), 1605,1568,1485 (aromatischer Ring)
3) (-) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-
17a'01
Das erhaltene (—) 3-Methoxy-17«-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on
wird auf die im Beispiel 3 (4) beschriebene Weise in (—) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17«-ol
umgewandelt.
4) 3-Methoxy-8,14-secoostra-l53,5(10),9-tetraen-14,17-dion
Zu einer Lösung von 0,05 g (+) 3-Methoxy-17«-hydroxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on
in 5 ml Aceton wird 1 ml einer wäßrigen Lösung gegeben, die 26,72 g Chromsäureanhydrid und 23 ml konzentrierte
Schwefelsäure pro 100 ml enthält, worauf geschüttelt
wird. Die Reaktionslosung wird mit Äther extrahiert.
Die Ätherschicht wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen,
getrocknet und zur Entfernung des Losungsmittels eingeengt, wobei 0,045 g (±) 3-Methoxy-8,14
- secoöstra - l,3,5(10),9 - tetraen -14,17 - dion erhalten werden.
B e i s ρ i e 1 6
1) (-) nac-Acetoxy-S-methoxy-g.l^secoöstra-13
5(10) 9-tetraen-14-ol
In 100 ml Methanol werden 2,4 g (—) 17<x-Acetoxy-3-methoxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-on
([«lo5 —71°) gelöst. Zur Lösung werden 0,3 g Natriumborhydrat
unter Kühlung auf —200C gegeben, worauf 1,5 Stunden gerührt wird. DieReaktionslösung
wird mit Wasser versetzt und mit Äther extra-
hiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 2,4 g (—) 17«-Acetoxy-3-methoxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-ol
als farbloses öl erhalten werden. (a)Se —11,1°
(C = 1, Chloroform)
infrarotabsorption: ν ££ cm-': 3450 (OH), 1730
(Ester)> 1605> im M95 (Aromatenrjng)
(Ester)> 1605> im M95 (Aromatenrjng)
2) (-) l7<x-Acetoxy-3-methoxy-9,14-exido-8,14-secoöstra
l,3,5(10)-trien
Eine Lösung von 2,4 g (—) 17a-Acetoxy-3-methoxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-ol
in 100 m Benzol wird auf 10 ml eingeengt. Ferner wird eine Lösung von 0,1g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Benzol auf
10 ml eingeengt. Die beiden Lösungen werden vereinigt und 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen.
Die Reaktionslösung wird mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt, worauf
die Benzolschicht abgetrennt wird. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter
vermindertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Chromato-
gP^tjn einer mit Kieselsäuregel gefüllten Säule
*5 gereinigt. Aus dem Benzoleluat werden 2,3 g (- ,17«-
yy..A
(lO)-trien als farbloses öl erhalten. («)!* —20.8° (C = 1, Chloroform).
(lO)-trien als farbloses öl erhalten. («)!* —20.8° (C = 1, Chloroform).
infrarotabsorption:
Fumcm-
Fumcm-
r! 161O 1575 1500
Ultraviolettabsorption:
χ au««« 277 πιμ (ε = 1820), 283 ma (ε = 1720)
3) (—) 3-Methoxy-9,14-oxido-8,14-secoöstral,3,5(10)-trien-17-ol
Zu einer Lösung von 2,3 g (—) 17«-Acetoxy-3-methoxy-9,14-oxido-8,14-secoöstra-l,3,5(10)-trien
in 30 ml Äthanol werden 20 ml einer ln-Kaliumhydroxydlösung
in Äthanol gegeben, worauf 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionslösung wird mit
Wasser versetzt und das Gemisch mit Äther extramert Die Ätherschicht winl
^1 Wasser gewaschen>
getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels
eingeengt, wobei 1,9 g (—) 3-Methoxy-9,14-oxido-8,14-secoöstra-l,3,5(10)-trien-17-ol
als farbloses öl erhalten werden.
^ cm_
matenring)
matenring)
(QH)
4) (+) s.Methoxv-g.^oxido-S.U-secoöstra-
^ 17 '
^ 17 '
n-i/-on
l
Zu einer Lösung von 2 g Chromsäureanhydrid in 30 ml Pyridin wird eine Lösung von 1,9 g (—) 3-Methoxy-9,14-oxido-8,14-secoöstra-l,3,5(10)-trien-17-ol
in 10 ml Pyridin gegeben, worauf 30 Minuten bei Raum· temperatur gerührt wird Die Reaktionslosung wird
m Wasser gegossen und das Gemisch mit Äther extrahiert.
Die Ätherschicht wird mit verdünntet Schwefelsäure, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat
und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 1,65 g
(-r-)3-Methoxy-9,14-secoöstra-l,3,5(10)-trien-17-on als Rückstand erhalten werden, der dann durch Chromatographie
gereinigt wird, wobei Kristalle vom
If
23 I 24
Schmelzpunkt 77 bis 800C erhalten werden, (λ)? traen-14-on in einem Gemisch von 5 ml Pyridin und 5 ml
+ 35° (C = 1, Chloroform). Wasser wird 0,1 g Natriumborhydrid unter Kühlung
Infrarotabsorption: fif ^0 bis. 0T^8T ^ worauf gerührt wird. Nach
v™01 cm-1: 1734 (Oxorest), 1615, 1580, 1500 (Aro- 1 Stunde wird die Reaktionslosung mit Wasser ver-
matenring) ' v 5 setzt und das Gemisch mit Salzsaure auf etwa pH 5
Ultraviolettabsorption: eingestellt worauf mit Äther extrahiert wird. Die
Ä"01 276 ιημ (e = 1870), 283 ηιμ (ε = 1740). Athenschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingeengt, wobei (+) 17«-Hydrogensuccinoyloxy-
cw , μ »* -ι. ·■ . ii cmo λλ ι 3-methoxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-ol
5) (+) 3-Methoxyostra-l,3,5(10),8,14-pentaen- lo erhalten wird
17a-ol
Zu einer Lösung von 1,4 g (+) 3-Methoxy-9,14-oxi- 2) (+>
3-Methoxy-9,14-oxido-8 14-secoöstra-
do-8,14-secoöstra-l,3,5(10)-trien-17-on in 30 ml Me- l,3,5(10)-tnen-17-ol
thanol werden 5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben, Die gemäß Beispiel 3 (1) erhaltene Verbindung er-
worauf 30 Minuten am Rückfluß erhitzt wird. Die 15 gibt auf die im Beispiel 6 (2) und (3) beschriebene
Reaktionslösung wird mit Wasser versetzt und das Weise 1 g (+) 3-Methoxy-9,14-oxido-8,14-secoöstra-
Gemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird l,3,5(10)-trien-17-ol.
mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogen- ,w >
■> ., tU η λ λ -λ ο λ λ
carbonat und mit Wasser gewaschen, getrocknet und 3>
(~) B-MethoxyW-oxido-S^secoostra-
zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Aus ao l,3,5(10)-tnen-17-on
dem Rückstand werden 1,2 g (+) 3-Methoxyöstra- 0,8 g (—) 3-Methoxy-9,14-oxido-8,14-secoöstra-
l,3,5(10),8,14-pentaen-17«-on in Form von Kristallen l,3,5(10)-trien-17-on werden auf die im Beispiel 6
vom Schmelzpunkt 60 bis 660C erhalten, (λ)?1 +194° (4) beschriebene Weise aus der gemäß Beispiele (2)
(C = 1, Chloroform). erhaltenen Verbindung gebildet. («)? —35° (C = 1,
Infrarotabsorption: »5 Chloroform).
"SS" cm-1: 3400 (O) 4) (-) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-
Ultraviolettabsorption: 17«-ol
λ *£ano1 311 ΐημ (ε = 24000). Die gemäß Beispiel 8 (3) erhaltene Verbindung er-
30 gibt auf die im Beispiel 6 (5) beschriebene Weise 0,8 g
Beispiel 7 (—) 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17(x-ol als
^ r .. Λ , . , ., , ... .. öl, das aus Methanol umkristallisiert wird, wobei Na-
1 ^uTl J?5""8 VOn VSV^?0; deln vom Schmelzpunkt 63 bis 64°C erhalten werden.
13-athyl-8,14-secogona-l,3,5(10)-tnen-17-on in 40 ml •■>» _2oo°
Methanol werden 10 ml konzentrierte Salzsäure ge-
geben, worauf 1 Stunde am Rückfluß erhitzt wird. Die
Reaktionslosung wird mit Wasser versetzt und das
Gemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird Beispiel 9
mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogen-
carbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (+) 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-on
und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt, 4° D gß M id 3 (5) erhaltene (_} 3.Methoxy.
SitW^1^(±)^^etίί^Xy;1^athylεHna■1'3'5" öStra-l,3,5(10),8-teiraen-17«-ol wird auf die im Bei-
als Öl erhaUen w.rd. ^ j (6) beschriebene Weise in (+) 3-Methoxyöstra-
; Ultraviolettabsorption: λ££■"">' 310 mμ (ε = 24000). 2,5(10)-dien-17a-ol umgewandelt. Das so erhaltene
j 45 Dienol wird auf die im Beispiel 1 (7-1) beschriebene
\ Beispiele Weise in (+) 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-on vom
{ iw,χ,·, it j ·· λ ι. Schmelzpunkt 123 bis 1260C weiter umgewandelt.
1) (+) na-Hydrogensuccinoyloxy-S-methoxy-
1) (+) na-Hydrogensuccinoyloxy-S-methoxy-
j 8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-14-ol Infrarotabsorption:
Zu einer Lösung von 2,2 g (+) 17o>Hydrogen- 50 ν^'°' 1740 cm-1 (Carbonylrest)
succinoyIoxy-3-methoxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-te- 1700,1667 cm-1 (Doppelbindung).
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von 13/?-koh.'enwasserstoffsubstituierten
Gona - 1,3,5(10) - trien-17-onen,dadurch
gekennzeichnet,daß man nach an sich bekannten Methoden
(a) ein 13/5-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzylsubstituiertes
8,14-Secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14,17-dion
mit einem Metallkomplex reduziert,
(b) die so erhaltene Verbindung nach einer üblichen optischen Trennmethode in ein 13/?-niedrig-Alkyl-,
-phenyl- oder -benzyl-substituiertes 17«-Hydroxy-8,14-secogona-l,3,5-(10),
9-tetraen-14-on und. ein ent-13/5-niedrig-Alkyl-,
-phenyl- oder -benzyl-substituiertes 17«- Hydroxy - 8,14 - secogona - 1,3,5(1O),9 - tetraen-14-on
trennt,
(c) das 13/3-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzylsubstituierte
17<x-Hydroxy-8,14-secogona-l,3, 5(10),9-tetraen-14-on in Gegenwart eines sauren
Katalysators cyclodehydratisiert,
(d) das erhaltene 13/?-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder
-benzyl-substituierte Gona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17a-ol
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Reduktionskatalysators in Berührung bringt,
(e) das erhaltene 13/J-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder
-benzyl-substituierte Gona-1,3,5(10),8-tetraen-17a-ol
mit Alkalimetall in flüssigem Ammoniak umsetzt und
(f) das 13/9-niedrig-Alkyl-, -phenyl- oder -benzylsubstituierte
Gona-1,3,5(10)-trien-17»-ol oxydiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das nach Stufe (b) des Anspruchs
1 erhaltene ent-13/f-niedrig-Alkyl-, -phenyl-
oder -benzyl-substituierte 17<x-Hydroxy-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14-on
zueinem 13/3-niedrig-Alkyl-,
-phenyl- oder -benzyl-substituierten 8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14,17-dion oxydiert
und anschließend die Stufen (a) bis (f) durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DET0033408 | 1967-03-10 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1643084A1 DE1643084A1 (de) | 1971-10-28 |
DE1643084B2 true DE1643084B2 (de) | 1974-07-25 |
DE1643084C3 DE1643084C3 (de) | 1975-03-20 |
Family
ID=7557747
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19671643084 Granted DE1643084A1 (de) | 1967-03-10 | 1967-03-10 | Steroide |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1643084A1 (de) |
-
1967
- 1967-03-10 DE DE19671643084 patent/DE1643084A1/de active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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DE1643084C3 (de) | 1975-03-20 |
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E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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