DE1695080A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen VerbindungenInfo
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Description
Dr.R.Ko«nfgsbarg*r - Dipl. Phys.R. Holzbau«
. Dr. F. Zumstein jun.
• MO η ch. η 2. •ffluhoim.raß. 4/Hl ^UJ/ÜO ±60*
Verfahren zur Herstellung von neuen !«-heterocyclischen
Verbindungen __^_
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen, sowie
die daraus erhältlichen neuen Verbindungen.
N-heterocyclische Verbindungen, im besonderen 11-substituierte
l,2,3,ll,12,12a-Hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c] ri,4]benzodiazepin-12-one der allgemeinen Formel I,
(D
in welcher R-^ und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen
(insbesondere Chlor, Brom oder Jod), Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkoxy,
oder, wenn R-. und R0 zusammengenommen werden,
die Methylendioxygruppe und
R3 Alkyl, Alkenyl, Carbonylakly1, Niederalkoxycarbonylalkyl,
Niederalkoxyalkyl, Niederdialkylaminoalkyl, Phenyl, Phenyl
(nieder)alkyl, Phenyl(nieder)alkenyl oder
Cycloalkyl bedeutet,
sind bisher nicht bekannt geworden. flftQfl5fl/2
Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, besitzen Verbindungen
"der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologisehe Eigenschaften
* Insbesondere zeigen sie analgetische, tranquilisierende
und/oder lokalanästhetische Wirkung, wie dies auf Grund von Üblichen
pharmakologisehen Testversuehen nachgewiesen werden konnte.
Der Ausdruck "Alkyl" definiert gesättigte monovalente, aliphatische
Kohlenwasserstoffreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt sein können, wie z. B. Methyl«,
Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Amyl-,
n-Hexyl-, n-Octyl-, Isooctyl-, Nonyl- und Decyl-Reste. Der Ausdruck
"Niederalkoxy" definiert Alkoxyreste, deren Alkylteil höchstens 6 Kohlenstoffatome in gerader, oder verzweigter Kette enthält,
wie z. B. Methoxy-, Aethoxy-, N-Propoxy-, Isopropoxy-,
n- But oxy-, Isobutoxy-, n-Amyloxy-Reste. Der Ausdruck "Alkenyl11
definiert äthylenisch ungesättigte monovalente, aliphatische Gruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Allyl-, Methallyl-,
2- oder 3-Butenyl- und ähnliche Reste.
Pyridobenzodiazepine, die in 11-Stellung unsubstituiert sind,
sind z. B. aus der Belgischen Patentschrift Nr. 641.744 bekannt geworden. Die tranquilisierende Wirkung dieser vorbekannten Stoffe
ist weniger spezifisch als diejenige der erfindungsgemässen Verbindungen
der Formel I, wie nachstehend noch eingehender erläutert werden soll.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss
hergestellt, indem man ein l,2,3,ll,12,12a-Hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c][l,4]benzodiazepin-12-on
der allgemeinen Formel II,
. 2 009850/2104
NH-CO
(ID
in welcher
R, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem
Halogenid oder einem Sulfat eines Alkohols der allgemeinen
Formel III,
R3 - OH (III)
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart
eines säurebindenden Mittels und in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und gewUnschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen
Formel I in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überfuhrt, eine Verbindung der
allgemeinen Formel I in ein quaternäres Ammoniumsalz durch Behandlung mit einem üblichen Quaternierungsraittel oder in ein
N-Oxyd durch Behandlung der freien Base mit Wasserstoffperoxyd oder mit einer Persäure überführt.
Als säurebindende Mittel und geeignete inerte Lösungsmittel seien erwähnt:
1. Alkalimetallalkoholate, wie Natrium- oder Kaliummethylat, Aethylat, Propylat, oder n- oder tert. Butylat (mit
Hatriummethylat oder Kalium-tert.Butylat als bevorzugte Kittel),
und zwar in Dimethylsulfoxyd; oder
2. Alkalimetallhydride, wie Lithium-, Natrium- oder K&liuahydrid(wobei Natriumhydrid bevorzugt ist), in ätherähnlichen
Lösungsmitteln wie beispielsweise in Tetrahydrofuran,
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ff"M
Dioxan, Diäthylenglykol-dimethyläther etc.; oder
3. Alkalimetallaniide, wie z. B. Lithium-, Natrium- oder
.vil iu!v.;;r.iid (vrobei Natriumamid bevorzugt wird), in inerten
organischen Lösungsmitteln wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol etc.;
ocer schliesslich
4. Alkyl- oder Aryllithium, wie z. B. Niederalkyllithium ur.d insbesondere Butyllithium, oder Phenyl lithium, und zwar in
inerten organischen Lösungsmitteln, wiez. B. in Benzol, Toluol,
Xylol, Hexan etc.
Verbindungen der Formel II werden nach BeIg. Patent 641.744
hergestellt.
Die 11-substituierten Pyridobenzodiazepine gemäss vorliegender
Erfindung sind Racemate, da sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom
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in 12a-Stellung aufweisen. Sie können in ihre d- und 1-Formen
in an sich bekannter Weise aufgespalten werden. Es ist aber auch möglich, von optisch aktiven Isomeren der allgemeinen
Formel II auszugehen. Die erfindungsgemässe Umsetzung kann dann ohne Beeinflussung des Asymmetrie-Zentrums durchgeführt
werden.
Die 11-substituierten Pyridobenzodiazepine der allgemeinen
Formel I können in ihre N-Oxyde (in 5-Stellung) übergeführt
werden. Diese Umwandlung kann durch Reaktion der 11-substituierten Pyridobenzodiazepine mit Wasserstoffperoxyd in Eisessig
oder durch Behandlung mit Persäuren, wie z.B. Peressigsäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure, u.dgl.
vorgenommen werden. Die erhaltenen N-Oxyde sind Stereoisomeren-Gemische,
bestehend aus 2 Racematsn, welche ihrerseits in ihre entsprechenden optisch aktiven Formen in an sich bekannter
Weise aufgespalten werden können.
Die vorliegende Erfindung umfasst nicht nur die oben beschriebenen Pyridobenzodiazepin-Derivate in Form ihrer freien
Basen, sondern schliesst auch pharmazeutisch annehmbare, nicht toxische Säureadditionssalze ein, welche in an sich bekannter
Weise unter Verwendung von geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Aconitsäure, Phthalsäure, Weinsäure
etc. hergestellt werden können.
Die quaternären Ammoniumsalze und Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Addition von Alkyl- oder Aralkylestern
von anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren, wie z.B. Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Aethylbromid,
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?ropylbrcr.id, Benzylchlorid, Benzylbrcmid, Methylsulfat,
Xethylcen^oes-alfonat, ur.d Xethyl-p-toluolsulfonat an die
entsprechenden freien Basen erhalten.
Wie bereits erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Für die vorbekannten Stoffe der Formel II konnten ebenfalls pharmakologische Wirkungen nachgewiesen werden, u. a.
tranquilisierende Wirkung. Die erfindungsgemässen, in H-Steilung
substituierten Pyridobenzodiazepine zeigen eine noch ausgeprägtere tranquilisierende Wirkung , was nicht ohne
weiteres vorausgesehen werden konnte. Die Einführung einer niederen
Alkylgruppe in 11-Stellung erhöht die Spezifität der
tranquilisierenden Wirkung bereits deutlich; durch Einführung einer Phenyl(nieder)alkylgruppe, wie z. B. der Benzylgruppe,
wird diese noch weiter gesteigert. Auch gegenüber dem bekannten Chlordiazepoxid ist die Spezifität der tranquilisierenden
Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen um ein Mehrfaches erhöht. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen
können oral, oder parenteral in üblichen Doseneinheitsformen wie z.B. Tabletten, Kapseln, oder Injektionslösungen gemäss üblicher pharmazeutischer Applikationspraxis
angewendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, stellen
jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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8-Chlor-ll-inethyl-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c]
Q«4ibenzodiazepin -12-on
Man suspendiert 6,27 g 8-Chlor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro (4H,6H)pyrido[2,l-c][l,4]benzodiazepin-12-on (Smp. 224-225°)
in 50 ml abs. Dimethylsulfoxyd, gibt 1,5 g Natriummethylat dazu und
rührt bei Raumtemperatur während 30 Minuten. Dann werden zu dieser Lösung 5,3 g Methyljodid auf einmal zugegeben und
eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird dann unter Rühren in 500 ml kaltes Wasser gegossen. Man stellt das Reaktionsgemisch alkalisch durch Zugabe von 2-n. Natronlauge und lässt
über Nacht im Eisschrank stehen. Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus, den man abfiltriert, trocknet und aus Hexan
umkristallisiert} Smp. 107-108°.
Diese Substanz kann auch folgendermassen hergestellt werden:
a) Man rührt 10 g 8-Chlor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)
pyrido[2,l-c][l,4]benzodiazepin-12-on und 4,5 g ter.t. Kaliumbutylat
in 80 ml abs. Dimethylsulfoxyd bis eine klare Lösung entsteht. Dann gibt man auf einmal 2,5 g Dimethylsulfat zu und rührt die
Lösung während 20 Stunden. Die Reaktionslösung wird dann auf Eiswasser gegossen und die ausgefallene, guinmiartige Masse mit
Chloroform ausgezogen. Der organische Auszug wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich
unter vermindertem Druck eingedampft. Der z.T. feste Rückstand wird in-siedendem Hexan aufgenommen, und die Hexanlösung
wird zu einem kleinen Volumen eingedampft. Das kristallisierte 8-Chlor-ll-methyl-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c]
[l,4]benzodiazepin-12-on wird abfiltriert und aus Hexan um-
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kristallisiert. Smp. 107-108°.
b) 50 g 8-Chlor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido [2,l-c][l,4]benzodiazepin und 22,4 g tert. Kaliumbutylat werden
zusammen in 250 ml abs. Dimethylsulfoxyd gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Dann gibt man 31 g Methyljodid dazu
und rührt die Lösung «'während 20 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in Eiswasser gegossen und die ausgefallene
gummiartige Masse mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in siedendem Hexan aufgenommen. Die Hexanlösüng
wird zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert
. Smp. 107-108°.
8-Chlor-ll-methyl--l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido Γ2,1-cIf IyA 1benzodiazepin-12-on-5-oxyd
Man löst 5 g e-Chlor-ll-methyl-l^,3,ll,12,12a-hexahydro
(4H,6H)pyrido[2,l-c][l,4]benzodiazepin-12-on und 9 g m-Chlorperbenzoesäure in 50 ml Chloroform und kocht während
4 Stunden unter Rückfluss. Dann wird abgekühlt und die Reaktionslösung erst mit gesättigter NatriumkarbonatIosung, dann mit
Wasser gewaschen. Man dampft ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Aceton um, wobei man ihn mit Tierkohle'behandelt.
Man erhält das N-Oxyd als weisse Kristalle vom Smp. 197-198° (Zersetzung).
Aus den Mutterlaugen konnte das andere Isomere isoliert werden.
Aus den Mutterlaugen konnte das andere Isomere isoliert werden.
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8-Chlor-5,ll-dimethyl-l,2,3,lljl2,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido
Γ2 ,1-c] ri%4lbenzodiazepin-12-on-.jodid
5 g 8-Chlor-ll-methyl-l,2,3,ll,l2,12a-hexahydro(4H,6H)
pyrido[2,1-c][l,4]benzodiazepin-12-on werden bei Raumtemperatur in
25 ml Methyljodid gelöst. Nach 15 Stunden wird das Methyljodid
unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit Aceton gewaschen.
Das Produkt, eine weisse kristalline Substanz, wird aus Wasser unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Smp. 283-284° (Zersetzung)
.
' III ■ %
(+) 8-Chlor-ll-methyl-l,2,3,11,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyridc
r2,l-c1["l,4~lbenzodiazepin-12-on
Man löst 16,1 g racemisches 8-Chlor-ll-methyl-l,2,3,11,12,12ahexahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c][l,4]benzodiazepinAl2-on
und 22,9 g Dibenzoyl-1-weinsäure in 700 ml heissem Isopropanol. Dann gibt
man vorsichtig Wasser zu, bis die Lösung trüb zu werden beginnt und lässt die Mischung 2 Tage bei 5° stehen. Es fällt ein Salz
aus, welches abfiltriert wird. Man suspendiert das Salz in Aethanol zur Entfernung von wenig öligem Material, filtriert
nochmals und kristallisiert aus Isopropanol um. Man erhält so das Produkt vom Smp. 154-155° (Zersetzung); [α]^5° = + 292°, „
(c = 1,665 in Dimethylsulfoxyd; 10 cm).
Man zersetzt dieses Salz (5g) mit 1-n. Natronlauge und extrahiert
die freie Base mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck
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eingeengt. Das verbleibende OeI wird aus Hexan kristallisiert
und umkristallisiert. Smp. 109-110°} Γα]β7° = + 385°
(c = 1,8 in Aethanolj 10 cm).
(-) 8-Chlor-ll-methyl-l,2,3,ll,12r12a-hexahydro(4H)6H)pyrido
Γ 2,1-c1Tl,4Tbenzodiazepin-12-on
Man verwandelt 24,9 g racemisches 8-Chlor-l,2,3,11,12,12ahexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c][l,4]benzodiazepin-12-on
mit Hilfe von 33,5 g Dibenzoyl-d-weinsäure ([a]D ° = - 69,8° c = 1,81
in Aethanolj 10 cm) in 150 ml abs. Aethanol zum Dibenzoylweinsäuresalz.
Das Aethanol wird dann entfernt und der Rückstand in einer kochenden Aethanol-Wasser Mischung (bestehend aus ca.
1000 ml Wasser und 500 ml Aethanol) aufgelöst. Beim Stehenlassen fällt ein teilweise kristalliner Niederschlag aus. Die überstehende
Lösung wird abdekantiert, und der gummiartige Rückstand mit helssem Aethanol gewaschen und filtriert. Das so erhaltene
Salz wird aus Isopropanol umkristallisiert, Smp. 181-182°;
Γα]ρ5° = - 225° (c = 1,185 in Dimethylsulfoxyd ; 10 cm).
Dieses Salz wird mit 1-n. Natronlauge zersetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformauszug wird über Natriumsulfat getrocknet
und untßr vermindertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende
OeI wird aus Hexan kristallisiert und umkristallisiert. Man erhält das reine Produkt vom Smp. 110-111°; fa]j; = - 368°
(c = 2,16 in Aethanol; 10 cm).
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8-Chlor-ll-äthyl-l,2,3,ll,l2,12a-hexahydro(4H)6H)pyrido[2,l-c]
fl«4"lbenzodiazepin-12-on , '
- . Man gibt 25,1 g 8-Chlor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)
pyrido[2,l-G][l,4]benzodiazepin-12-on und 5,4 g Natriummethylat
zu 500 ml abs. Dimethylsulfoxyd und rührt die Mischung
30 Minuten bei 50°. Zu der so erhaltenen Lösung gibt man langsam bei der gleichen Temperatur 15,6 g Aethyljodid zu und erwärmt die
Reaktionslösung während weiteren 5 Stunden. Die abgekühlte Re- ^
aktionsmischung wird dann in ungefähr 1000 ml Eiswasser gegossen
ι und die Mischung wird mit Kaliumkarbone.t alkalisch gestellt.
Die wässrige Schicht wird dann vom gummiartigen Niederschlag abdekantiert. Der Niederschlag wird in Chloroform aufgelöst,
die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, mit Tierkohle behandelt,
filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.
• Das so erhaltene OeI wird im Hochvakuum destilliert, Kp.
152-154°/O,O15 Tovr. Das gelbe OeI kristallisiert aus Hexan
und wird aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert,
Smp. 58-59°. w
ll-Allyl-8-ehlor-l,2,3,11,12, 12a-hexahydro(4H,6H)pyrido
r2Tl-ciri.4ibenzodiazepin-12-on Hvdrochlorid
Man löst 5,0 g 8-Chlor-l,2,3,ll,12,i2a-hexahydro(4H,'6H)
pyrido[2,l-c][l,4]benzodiazepin-12-on und 1,2 g Natriummethylat
: in 60 ml abs. Dimethylsulfoxyd und rührt die Mischung während
18 Stunden. Die Reaktionslösung wird dann in 500 ml eiskaltes >
"' Wasser gegossen und das ausgefallene Produkt mit Essigester
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extrahiert. Die organische Lösung wird mit 2-n. Salzsäure .. .
behandelt und die wässrig-saure Lösung wird mit festem KaIi-.
karbonat bei 0° alkalisch gestellt und das ausgefallene Reaktionsprodukt schliesslich mit Essigester extrahiert. Die
organische Phase wird nun mit gesättigter Katriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgedampft. Es gleibt ein gelbliches, viskoses QeI zurück. Dieses wird in wenig äthanolischer Salzsäure aufgelöst. Das Lösungsmittel und die überuÄ
schüssige Säure werden unter vermindertem Druck abgedampft,
der Rückstand in wenig abs. Aethanol aufgenommen und mit Aether verdünnt. Das Hydrochlorid fällt aus, wenn man diese Lösung
über Nacht bei 20° stehen lässt. Durch Sublimation bei 160°/ 0,001 Torr und eine weitere Umkristallisation aus Aethanol/Aether
wird das Produkt gereinigt; Smp. 214° (Zersetzung).
8-Chlor-ll-isopropyl-l,2,3,ll,l2,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido
Γ2 ,l-c.]rii4lbenzodiazepin-12-on Mal eat ;
•w Man suspendiert 25,0 g 8-Ghlor-l,2 ,3,Il ,12 ,I2a'-hexahydro
4H,6H)pyrido[2,l-c][l,4]benzodiäzepin-12-on und 5,97 g Natriummethylat
in IOC ml abs. Dimethylsulfoxyd, erwärmt die Mischung
auf 100° luid rührt bei dieser Temperatur während 30 Minuten.
Man erhält schliesslich eine klare Lösung, der man tropfenweise bei 100° eine Lösung von 18,3 g Isopropylbromid in 50 ml-abs.
Dircethylsulfoxyd zugibt. Das Reakticnsgemlsch wird während 15
Stunden bei 100° weitergerührt.
Man lässt es abkühlen, giesst es in 500 ml Eiswasser und stellt durch Zugabe von festem Kaliumkarbonat alkalisch. Die wässrige
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Schicht wird dekantiert und der gummiartige Rückstand in
Chloroform aufgenommen, mit'Tierkohle-behandelt, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende OeI wird in
2-n. Salzsäure aufgelöst, mit Tierkohle behandelt, filtriert, und das Filtrat wird alkalisch gasteilt und mit Chloroform
ausgezogen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bleibt ein viskoses OeI zurück, das unter Hochvakuum destilliert wird.
Kp. 150-155°/0,065 Torr.
Das Maleatsalz wird durch Zusammengehen von 6,4 g der freien
Base und 2,54 g Maleinsäure in Aethanol und Verdampfen des Lösungsmittels hergestellt. Die zurückbleibende glasartige Masse
wird aus Isopropanol kristallisiert und umkristallisiert;
Smp. 157-158°.
ll-Butyl-8-chlor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido
r2,l-ciri«4ibenzodiazepin-12-on Maleat
Man sdspendiert 25,8 g 8-Chlor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro
(4H,6H)pyrido[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l2-on in 100 ml abs. Dimethylsulfoxyd und gibt 6,0 g Natriummethylat zu. Dann
wird auf 100° erwärmt und 30 Minuten bei dieser Temperatur
gerührt. Schliesslieh tropft man eine Lösung von 20,4 g
Butylbromid in 50 ml abs. Dimethylsulfoxyd dazu und rührt
und erhitzt während weiteren sechs Stunden. Die abgekühlte Reaktionslösung wird in Eiswasser gegossen, worauf ein gummiartiger
Niederschlag ausfällt. Die wässrige Schicht wird dekantiert und mit Chloroform ausgezogen. Der klebrige Nieder-
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schlag wird in Chloroform aufgenommen und die beiden Chloroformlösungen
werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, mit Tierkohle behandelt, filtriert und das Lösungsmittel wird
durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Es bleibt ein OeI zurück, welches unter Hoehavkuum'destilliert wird,
worauf man ein fast farbloses OeI erhält; Kp. 154-157°/O»l Torr.
9,5 g der freien Base werden in Aethanol mit 3,97 g Maleinsäure zum Maleat umgesetzt. Man verdampft den Aethanol unter vermindertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol;
Smp. 137-138°.
ll-Benzyl-8-chlor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,l-c] f 1,4 lbeniOdiazepin-12-on Hydrochlorid _.
25 g 8-Chlor-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro(4H,6H)pyrido [2,l-c][l,4]benzodiazepin-12-on, 6 g Natriammethylat und 100 ml
abs. Dimethylsulfoxyd werden zusammen bei 100° ca. 30 Minuten gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Dann wird eine Lösung
von 18,9 g Benzylchlorid in 50 ml abs. Dimethylsulfoxyd bei
100° zugetropft und die Lösung während weiteren 5 Stunden unter Rühren erhitzt. Man lässt abkühlen und giesst die Reaktionslösung
in ungefähr 500 ml Eiswasser. Der gummiartige Niederschlag wird mit Chloroform ausgezogen, der Chloroformextrakt mit Wasser
gewaschen, mit Tierkohle behandelt, filtriert und über Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem
Druck entfernt und das zurückbleibende OeI unter Hochvakuum destilliert; Kp. 180°/0,008 Torr. Das erhaltene OeI
wird mit äthanolischer Salzsäure ins Hydrochlorid verwandelt und
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BAD ORIGINAL - "
aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 200-202° (Zersetzung).
Beispiel· 11 ' ' ' '"' ·.' " ' "
8-Chlor-li-(N,N-diffiethylainlnopropyl)-l,2,3,ll,12,12a-hexahydro
(4Ht6H)r.<yridcf 2,1-cifl, 4Tbenzodiazepln-12-on Dlmaleat
Man suspendiert 5,0 g 8-Chlor-l,2,3,11,12,12a-hexahydro
(4H,6H)pyrido[2,l-c][l,4]ben^odiazepin-12-on in 150 ml
abs. Dioxan, gibt 1 g in OeI suspendiertes Natriumhydrid dazu und
kocht die Mischung unter Rückfluss eine Stunde lang, bis kein
Wasserstoff mehr entweicht. Dann tropft man eine Lösung von 2,7 g
NjN-Dimethylaminopropylchlorid in 50 ml abs. Dioxan zu, was etwa
30 Minuten in Anspruch nimmt und erhitzt und rührt das Gemisch während 14 Stunden weiter. Dann verdünnt man die Reaktionslösung"
mit Wasser. Der grösste Teil der Flüssigkeit wird unter vermindertem
Druck abgedampft und der Rest mit Wasser und Essigester
ausgeschüttelt. Die organische Fhase wird abgetrennt, und mit
2-n. Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Lösung wird mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit festem Kaliumkarbonat bei 0°
alkalisch gestellt. Die freie Base wird mit Esisigester ausgezogen
und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.
Dieses OeI wird in Benzol gelöst und auf einer Aluminiumoxyd-
Durchmesser
kolonne Chromatograph!ert (/2,5 ein; Höhe 14 cm, Al2O3 von
Woelm, Aktivität I, basisch). Die ersten 600 ml Benzol eluierten ein schweres OeI,-das unter Hochvakuum im Heissluftbad destilliert
wird, Kp. 190°/O,003 Torr. Man löst 2,1g der freien Base in
Aethanol und gibt 1,62 g Maleinsäure zu. Nachdem das.Aethanol
unter vermindertem Druck abgedampft ist, kristallisiert man den Rückstand aus Isopropanol. Nach Umkristallisieren erhält man das
Dimaleatsalz vom Smp. 136-137°.
009850/2104 ..........
Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclisehen Verbindungen der allgemeinen Formel I,R- '(I)in welcher R-, und Rp unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen,Trifiuormethyl, Niederalkyl, Niederalkoxy oder, wenn R^ und Rj, zusammen genommen werden, die Methylendioxygruppe, und
R3 Alkyl, Alkenyl, Carbonylalkyl, Niederalkoxycarbonylalkyl, Niederalkoxyalkyl, Niederalkylaminoalkyl, Phenyl, Phenyl(nieder) alkyl, Phenyl(nieder)alkenyl oder Cycloalkyl bedeutensowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze und die N-Qxyde, dadurch gekennzeichnet, dass ein l,2,3,ll,12,12a-Hexahydro(4H,6H)pyrido f2,l~cj[l,4]benzodiazepin-12-on der allgemeinen Formel II,NH - COT "I(II)50/2104 · BADORIC31NAL- 17 - Τ695Ό80in welcher Rn und Rp die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und in einem inerten Lösungsmittel mit einem Halogenid oder einem Sulfat eines Alkohols der allgemeinen Formel III,R3-OH (III)in welcher Rodie oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls eine Verbirriing der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen ^ Säure überführt, eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein quaternäres Ammoniumsalz durch Behandlung mit einem üblichen Quaternierungsmittel oder in ein N-Oxyd durch Behandlung der freien Base mit Wasserstoffperoxyd oder mit einer Persäureüberführt. . .00985072104
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