DE2321786C2 - S↑IV↑ -Benzo-1,2,4-thiadiazine - Google Patents

S↑IV↑ -Benzo-1,2,4-thiadiazine

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DE2321786C2
DE2321786C2 DE2321786A DE2321786A DE2321786C2 DE 2321786 C2 DE2321786 C2 DE 2321786C2 DE 2321786 A DE2321786 A DE 2321786A DE 2321786 A DE2321786 A DE 2321786A DE 2321786 C2 DE2321786 C2 DE 2321786C2
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    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description

35
40
CH2Cl
in der R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel
R1
HN
in der R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die freien Basen mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
3. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einem SIV-Benzo-l,2,4-thiadiazin oder dessen Säureadditionssalz gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. b5
in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und
R2 eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-Ring bilden,
R3 ein Wasserstoff- oder ein Chloratom oder eine Methylgruppe und
R4 ein Wasserstoff- oder ein Chloratom bedeuten, wobei R3 und R4 nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten können,
ausgenommen die Verbindung, in welcher R! = H, R2 = CH3, R3=H und R4 = 7-C1 sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen ein vielseitiges Wirkungsspektrum mit zentralrlämpfender und insbesondere auch spasmolytischer Wirkung auf mit dem Schwergewicht auf der Broncholyse.
Bei Spasmen der glatten Muskulatur, zu welcher auch die Muskulatur des Tracheobronchialbaums gehört, hemmen Antihistaminika in spezifischer Weise nur durch Histamin hervorgerufene Spasmen. Ähnlich selektiv ist die bronchospasmolytische Wirkung des Anticholinergikums Atropin und seiner Abkömmlinge; sie richtet sich vorwiegend gegen Spasmen, die durch Acetylcholin ausgelöst werden. So hebt Atropin auch beim Menschen nur den durch Acetylcholin erzeugten Bronchospasmus auf, bleibt dagegen bei Histaminbronchospasmen weitgehend ohne Wirkung, d. h. insbesondere bei durch Inhalationsallergene hervorgerufenen Atemwegsobstruktionen. Direkt wirkende muskulotrope Substanzen wie Theophyllin oder Papaverin dagegen sind im Tierexperiment befähigt, jeden Bronchospasmus zu lösen, unabhängig von der Art und dem Wirkungsmechanismus der Spasmogene.
Nach neueren Befunden (M. Kaliner, Canad. Med. As. J., 110, 431 [1974]; J. Exper. Med., 136, 556 [1972]) ist es wahrscheinlich, daß das vagale Nervensystem für die Pathogenese der Atemwegsobstruktionen eine weit größere Bedeutung hat als bisher angenommen. Dabei scheint das an den Vagusnervenendigungen freigesetzte Acetylcholin die Granulation der Mastzellen zu fördern und Histamin und andere Mediatoren freizusetzen, welche nun ihrerseits wieder direkt auf die glatte Muskulatur einwirken können und reflektorisch die Bronchokonstriktion verstärken.
Aus diesen Ausführungen leitet sich ab, daß eine Substanz mit sowohl anticholinergen als auch antihistaminergen und direkt muskulotropen Wirkungen sehr gut geeignet sein muß, die Bronchialobstruktion, der mehrere Ursachen zugrunde liegen, zu beeinflussen.
Die erfindungsgemäßen Substanzen besitzen nun diese vorteilhafte Kombination der dreifachen Wirk-
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55
samkeit, d. h. sie sind nicht nur starke Histaminantagonisten, sondern besitzen neben einer anticholinergen Komponente eine direkt muskulotrope Wirkung. Sie unterscheiden sich damit von typischen Anticholinergica oder Antihistaminica, bei denen die jeweilige Wirkkomponente vorherrscht, und lassen sich deshalb aufgrund ihres breiteren Wirkungsspektmms therapeutisch besonders günstig einsetzen, insbesondere dann, wenn — wie oben geschildert — mehrere Faktoren für die Auslösung der Bronchospasmen ausschlaggebend sind.
In Tabelle 2 sind die pharmakologischen in vitro-Werte einer Reihe erfindungsgemäßer Substanzen im Vergleich mit zwei typischen Anticholinergica (Ipratropiumbromid und Camylofindi-HCl), einer gefäßdilatierenden Substanz (Papaverin) und einem Antihistaminicum (Diphenhydramin) zusammengestellt Die Meßwerte zeigen, daß die neuen Verbindungen gegenüber allen drei spasmenauslösenden Substanzen eine sehr gute oder zumindest gute Wirksamkeit aufweisen und deshalb insgesamt ein günstigeres Wirkungsspektrum besitzen.
Die Substanzen können als solche, vorzugsweise jedoch in Form ihrer gut kristallisierenden Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten, wie Dragees, Pillen oder Tabletten, verwendet werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 3-Chlormethyl-l,2,4-benzothia(IV)-diazin-l-oxiden der allgemeinen Formel
CH2Cl
in der R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel
R1
HN
(III)
R2
in dem R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Methanol unter Zusatz von Dimethylformamid bei Raumtemperatür ausgeführt Die Reaktionszeiten sind dabei in erster Linie vom verwendeten Amin abhängig; sie variieren zwischen einigen Stunden und mehreren Tagen. Die isolierten öligen Basen werden anschließend in Äthanol gelöst und nach Zusatz von äthanol. Salzsäure in die gut kristallisierenden Dihydrochloride — meist unter Einschluß von K ristall wasser bzw. Alkohol — überführt Die Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel II
sind teilweise aus Chem. Ber, 105 (1972), 757-769, bekannt oder können analog dem dort beschriebenen Verfahreii synthetisiert werden.
Die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend beispielsweise erläutert:
B e i s ρ i e 1 1
7-Chlor-3-di-(n-propyl)aminomethyl-1 -phenyl-benzo-1,2,4-thiadiazin-1 -oxid
5 g 7-Chlor-3-chlormethyl-l-phenyl-benzo-l)2,4-thiadiazin-1-oxid und 20 g Di-n-propylamin werden in 80 ml Methanol gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Danach wird die Lösung eingedampft und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Chloroformphase wird mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet, eingedampft und die Base (öl) in Äthanol gelöst. Nach Zusatz von äthanol. Salzsäure fällt das Dihydrochlorid aus. Fp. 192-195° C (Z.).
Analog Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert.
Tabelle 1 Beispiel
Schmelzpunkt des
Dihydrochlorids
0C(Z.).
C2H5 3 2CH 3 C2H5 jCH3
CH 2CH 3 CH3 jCH3
H 2CH 2CH 3 C2H5 2CH3
CH 2CH jCH 3 CH2CH 2CH3
CH 2CH CH2CH
CH 2CH CH2CH
CH CH2CH
H C2H5
H 7-Cl
H 7-Cl
H 7-Cl
H 7-Cl
4'-Cl H
4'-Cl 7-Cl
3'-CH3 7-Cl
4'-Cl 8-Cl
4'-Cl H
205-10
208-11(1/2H2O)
210-5 (1/2H2O)
145-50(C2H5OH)
214-15(1/2H2O)
165-71(H2O)
175-180(0,25C2H5OH)
186-89
217-20
Tabelle 2
Spasmolytische Wirkung am Meerschweinchendünndarm1) in vitro.
Antihistamin-Wirkung
Histamin
(0,1 μΕ/ΐηΙ)
ED50 ^g/mi)		 Muskulotrope Wirkung
Banumchlorid
(200 μg/mI)
ED50 (μ g/ml)		 Anticholin-Wirkung
Acetylcholin
(0,1 μΒ/ΐηΙ)
ED50 (.μ&/τα\) 		LD5U
Maus p.o.
mg/kg
Beisrisl Nr.
2 0,006 1,7 0,9 354
6 0,02 0,05 2,6 309
7 0,027 0,72 2,2 229
8 0,08 0,9 1,1 >1000
9 0,04 0,72 2,2 >1000
10 0,012 1,7 1,7 300
Ipratropiumbromid 3,0 18 0,003 1040
Camylofin-diHCl 2,0 0,35 0,03 400
Papaverin 0,9 1,8 3,5 2500
Diphenhydramin 0,003 164
') Nach R. Magnus, Pflügers Arch. ges. Physiol. 102 (1904) 123.
Versuchsbeschreibung
lin (0,1 μg/ml) hervorgerufenen Kontraktionen ausge-
Am isolierten Meerschweinchendarm (iieiun) wurde 30 wertet. Es wurde die Konzentration der zu unter suchenden Substanz bestimmt, welche die durch Histamin usw. hervorgerufenen Kontraktionen um 50% herabsetzte.
die prozentuale Herabsetzung der durch Histamin
(0,1 μg/ml), Bariumchlorid (200 μg/ml) oder Acetylcho-

Claims (2)

Patentansprüche:
1. S^-Benzo-lA^-thiadiazine der allgemeinen Formel
Gegenstand der Erfindung sind Slv-Benzo-l,2,4-tbiadiazine der allgemeinen Formel
in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und
R2 eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen
Piperidin-Ring bilden,
R3 ein Wasserstoff- oder ein Chloratom oder eine Methylgruppe und
R4 ein Wasserstoff- oder ein Chloratom bedeuten, wobei R3 und R4 nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten können,
ausgenommen die Verbindung, in welcher R1 = H, RJ=CH3, R3 = H und R4 = 7-C1 sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man in an sich bekannter Weise 3-Chlormethyl-lA4-benzothia(IV)-diazin-l-oxide der allgemeinen Formel
30
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