DE1620528A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten s-Triazinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten s-TriazinenInfo
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Description
1O/me/zb
Case 5/312
Case 5/312
Dr. Karl Inomae GmbH, Biberach an der Riß
Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten
s-Triazinen
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten s-Triazinen der lormel
R -
In dieser Formel bedeutet der Rest R eine niedere Alkylgruppe,
die noch durch einen basischen Rest der Formel
—s
substituiert sein kann, eine Alkenyl-, Alkylthioalkyl- oder
Alkoxyalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Garbalkoxy-, niedere Acyl- oder
eine Aroyl-Gruppe. Die Reste R^ und R2, die gleich oder ver-
008-824/1946
BAD ORIGINAL
schieden sein können, "bedeuten Alky!mercaptogruppen mit οίε zu
6 Kohlenstoffatomen oder gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
die durch, einen basischen Rest der Formel II substituierte
sein können, oder basische Reste der Formel II, in der die Reste R, und R., die gleich oder verschieden sein können,
unverzweigte oder verzv/eigte Alkyireste mit bis zu 10
Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch niedere Alkoxy-, Alkylthio- oder Kono- oder Dialky!aminogruppen substituiert
sein können, Alkenylreste, Aralkylreste, Aryireste, die gegebenenfalls
am aromatischen Ring durch Hydroxy-, Alkoxy-, niedere Alkylgruppen oder Halogenatone substituiert sein können, oder
Gycloalkylreste bedeuten, wobei der Rest R^ auch ein 7/asserst
off atom sein kann; R- und R. können auch zusammen init den
Stickstoffatom einen heterocyclischen A- bis 7-gliedrigen Ring
bilden, der durch ein Sauerstoffatom unterbrochen und durch niedere Alkyl-, Hydroxy- oder Aralkylgruppen substituiert sein
kann.
Die neuen Verbindungen v/erden erhalten durch gegebenenfalls stufenweise Umsetzung von s-Triazinen der allgemeinen Formel
III ,
in der die Reste A1, A2, A- Halogenatome und/oder Alkylmercapto-
und/oder Alkoxy-G-ruppen bedeuten, mit einem Mol oder einem
leichten Überschuß eines Piperazine der Formel
IV ,
F- J
009824/1945
BAD ORiGiNAL
in der der Rest R die eingangs erwähnten Bedeutungen hat,
und gegebenenfalls mit 1-2 KoI oder einem leichten Überschuß
eines oder zweier Amine der Formel
'S3
in der die Reste R- und R, die eingangs erwähnton Bedeutungen '
haben, und/oder falls A^ und/oder A2 ein Kalogenatom bedeuten,
mit Verbindungen der Formel R„H und R2H, wobei R^ und R2,
die gleich oder verschieden sein können, die eingangs erwähnten Bedeutungen außer der eines basischen Restes der Formel II besitzen.
'
Der Austausch einer Alkylmercapto- oder einer Alkoxygruppe
gegen eine Aminogruppe verläuft im allgemeinen langsamer, dafür aber auch selektiver als der Austausch eines Chloratoms
gegen eine Aminogruppe.
Die Umsetzungen werden vorteilhaft in wässriger Suspension oder
in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton, Methanol, Äthanol,
Dioxan, Benzol oder Tetrahydrofuran und bei Austaii2ch von
Halogenatomen, zweckmäßig in G-egenwart eines säurebindender:
Mittels durchgeführt. Die Reaktionstemperatür hängt von der
Reaktionsfähigkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel R.H
oder R^H und außerdem davon ab, ob das erste, zweite oder dritte
Halogenatom oder die erste, zweite oder dritte Aikylmercapto- oder Alkoxygruppe abzxispalten ist; im aligemeinen liegt sie
zwischen - '.G0 und -r ISC0O. Der Austausch eines Halogenated
gegen eine der angegebenen 3-ruppen in G-egenwart eines halogenwasserstoff
bind enden Mittels verläuft im allgemeinen zwischen - 10° und + 120"O, der Austausch einer Keroaptogruppe oder
einer Alkoxygruppe gegen einen Rest der Formel II bei Temperaturen
zwischen 50° und IcO0G. Bei Anwendung einer Verbindung
er Formel R-H und/oder R9H mit einem niederen Siedepunkt wird
BAD ORIGINAL
die Reaktion zweckmäßig ir^geschloεs,enen Gefäß durchgeführ
Als snurebindendes Mittel kann eine anorganische oder tertiäre
organische Base verwendet werden. Palls R-. und/oder Rp einen
Rest der Formel II bedeuten, kann auch ein mindestens molarer Überschuß der Verbindung der Formel V als säurebindendes Mittel
dienen. Ein weiterar Überschuß dieses Amins kann auch als Lösungsmittel
verwendet werden. Bei der Umsetzung von Alkoholen oder Mercaptanen dient das entsprechende Alkali- oder Erdalkalialkoholat
oder -mercaptid als säurebindendes Mittel. Alkohole und Mercaptane können aber auch in Gegenwart von Alkali- oder
Erdalkali-hydroxyden, -carbonaten oder -bicarbonaten, die gegebenenfalls
auch in fester Form dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden, mit den Halogen-s-triazinen zur Umsetzung gebracht
werden, wobei die Reaktion auch in Suspension in der wässrigen Lösung von Alkoholen oder Mercaptanen durchgeführt
werden kann.
Die Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls nachträglich auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze
mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Als solche kommen beispielsweise Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, ßemsteinsäure,
".Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure
oder Fumarsäure in.Frage.
Als Ausgangsstoffe der Formel III dienen Cyanursäurehalogenide,
z.B. das literaturbekannte Cyanursäurechlorid, oder nach dem
erfindungsgemäßen Verfahren durch IT-substituierte Piperazino-
und/oder substituierte Amino- und/oder Alkoxy- und/oder Alkylthiogruppen
teilweise, durch Alkoxy- und/oder Alkylthiogruppen teilweise oder ganz substituierte Derivate der Cyanursäurehalogenide.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle Pharmakologieehe
Eigenschaften, sie sind vor allem vier- bis fünfmal stärker sedativ v/irksam als bekannte, konstitutionell ähnliche Verbindungen;
sie wirken ferner spasmolytisch; außerdem wirken vor allem solche Verbindungen, die eine freie oder alkyleubstituier-
009824/1945
BAD ORIGINAL
te Piperidinogruppe enthalten, antikonvulsiv.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
2-(4-Methylpiperazinyl-1 )-4-morpholino-6-piperidino-s-triazirx
55,2 g (0,3 Mol) Cyanursäurechlorid werden in 150 ml Aceton
heiß gelöst und die Lösung bei 0 - 5°C unter Rühren in eine Mischung von 300 g Wasser und 300 g Eis gegossen. Es entsteht eine
feine Suspension von Cyanürsäurechlorid in V/asser. 26,1 g (0,3 Mol) Morpholin werden in 30" ml Aceton gelöst und unter guter
Rührung bei 0 C zugetropft. Anschließend wird bei 0 C eine lösung von ^5,9 g (0,15 Mol) Natriumcarbonat in 105 ml V/asser zugetropft.
Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und anschließend in 600 ml Wasser aufgeschlämmt. Su dieser
Aufschlämmung v/erden unter Rühren und Eiskühlung 52 g (0,6 Mol) Piperidin rasch zugesetzt. Die Suspension färbt sich leicht gelb.
Es wird auf 45 C erwärmt und 30 Minuten gerührt. Die Mischung
wird mit Eis gekühlt, a:bgesa.ugt und der Rückstand mit Wasser gewaschen.
Das "2-Chlor-4-morpholino-6-piperidino-s-tria2in wird bei
70 - 8O0C getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt:
HO - H2°C.
Ausbeute: 76 g (90 ^ der Theorie)
Berechnet: C" 50,83 f° H 6,40 # N 24,80 $ " Gefunden: C 51,00 $ H 6,52 cß> H 25,10 <fo
Ausbeute: 76 g (90 ^ der Theorie)
Berechnet: C" 50,83 f° H 6,40 # N 24,80 $ " Gefunden: C 51,00 $ H 6,52 cß> H 25,10 <fo
*8g (0,064 Mol) 2-Chlor-4-morpholino-6-piperidino-s-triazin werden
mit 19,2 g (0,096 KoI)- 1-Methylpiperazin 2 Stunden auf 1000C
erwärmt. Das weißgelbe Reaktionsgemisch wird mit AYasser verrieben,
abgesaugt und der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt: 138 - 1410C. .
Aursbeute: 18,2 g (82 $ der Theorie)
Berechnet: C 58,78 $ H. 8,42 # N 28,18 fo Gefunden: C 59,00 f> H 8,37 & U 27,95 f°
Berechnet: C 58,78 $ H. 8,42 # N 28,18 fo Gefunden: C 59,00 f> H 8,37 & U 27,95 f°
BAD ORIGINAL
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2 ,ί-
DimoFpholino-6-(4-atethylpipera.zinyl-1 )-s-triazin
ν g (0,039 Mol) 2-Ghlor-4,o-dimorpholino-s-triazin werden in
150 ml 1-Methylpipe.razin unter leichtem Erwärmen gelöst und 2
Stunden auf TOO bis 12O0C erwärmt. Das überschüssige 1-Uethylpiperp.zin
wird im Vakuum abdestxlliert, der Rückstand mit Wasser
verrieben und ausgeäthert. Die Ätherlöaung wird mit Natriumsulfat
getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird auκ Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt: 193 - 2000G.
Ausbeute: 12,5 g (92 fi der Theorie)
Berechnet: C 55,00 # H 7,30 # 3Γ 28,00 fo Gefunden: G 55,30 # H 7,98 % ff 28,05 $>
Berechnet: C 55,00 # H 7,30 # 3Γ 28,00 fo Gefunden: G 55,30 # H 7,98 % ff 28,05 $>
Beispiel 3
2-(4-Methylpiperazinyl-i)-4,6-dipiperidino-s-triazin
2-(4-Methylpiperazinyl-i)-4,6-dipiperidino-s-triazin
11 g (0,039-KoI) 2-Chlor-4,6-dipiperidino-s-triazin wird mit
150 ml 1-üethylpiperazin 2 Stunden auf 100 - 1200C erwärmt. Die
Aufarbeitung erfolgte weiter wie bei Beispiel 2. Schmelzpunkt: 120 - 1220C.
Ausbeute:'10,5 g (7.8 # der Theorie)
Berechnet: C 62,58 # H 9,04 #
Gefunden: . C 62,10 5ί Η 8,99 $>
2-Allylamino-4-;(4-methylpiperazinyl~1 )-6-morpholino-s-triazin
5,1 g (0,02 Mol) 2-Allylamino-4-chlor-6-morpholino-s-triazin ■
werden in 30 ml Dioxan aufgeschlämmt und 4 g (0,04 Mol) 1-Methylpiperazin
zugegeben. Hach kurzer Zeit geht alles in Lösung. Es wird 1 Stunde auf 1000C erwärmt, wobei das Hydrochlorid des 1-Methy!piperazine
ausfällt. Der größte Teil des Dioxane wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrieben und ausgeäthert.
Der Ätherextrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet
00982A/19A5
BAD ORiGJNAL
und eingedampft. Er? bleibt ein zäher Rückstand. Der Rückstand
wird in 2n-3r:iiz?äure geiört, die Lösung mit Aktivkohle behandelt
und filtriert. Aus dem Filtr?t wird mit Ammoniak die Base freigesetzt
und nusgeäthert. Nach dem trocknen und Eindampfen des Äthers
bleibt ein heller zäher Rückstand, der chromatographisch einheitlich
ist.
Ausbeute: 5,5 g (86 £ der Theorie)
Berechnet: C 56,41 # H 7,88 # Ii 30,68 # Gefunden: C.56,20 $ H 8,00 JS N 30,90 $
Berechnet: C 56,41 # H 7,88 # Ii 30,68 # Gefunden: C.56,20 $ H 8,00 JS N 30,90 $
2-Isopropyla!nino-4--(4-methylpiperQ.zinyl~i )-6-morpholino-<5-triazin
Die Umsetzung und Aufarbeitung wurde wis bei Beispiel 4 durchgeführt.
Es entsteht eine weiße sirupöse Substanz.
Ausbeute: 5t3 g (82,5$ der Theorie)
Berechnet: C 56,02 £ H 5,46 «5 X 30,50 f« Gefunden: C 56,05 $ H 8,52 £ N 30,35 55 .
Berechnet: C 56,02 £ H 5,46 «5 X 30,50 f« Gefunden: C 56,05 $ H 8,52 £ N 30,35 55 .
Seispiel 6
23 g (0,*: WoI) 2-Chlor-4,6-bis-isopropylamino-s-trii\2in wird in
"00 ml Dioxon zusamnien mit: 22 g (0,22 IZoI) 1-:iethylpiper?.iin
"/?. Stunde auf/OO0C erwärst. Das Dioxan wird abde?tilliert und
der Rückstand mehrfach mit Äth?r ausgekocht. Dor beim Eindampfen
des i.thers zurückbleibende Rückstand wird in 2n-ralzsäure gelöst,
die Icpun5 mi- Aktivkohle behsndelt und filtriert. Da? ?iltrat
wird mil Ammoniak alkalisch gemacht und ausgeäthsrt. ICach Trocknen
und Eindampfen de? Äthers bleibt ein Rückstand, der r-.u? ?etroläther
umkristallisiert wird. Schmelzpunkt: 131 - 133 G.
Ausbeute: 26," g (90 $ der Theorie)
3ereehnst: C 57,31 % H 9,28 5? N 33,42 ?S .Gefunden: C 57,cO ^ H 9,36 £ X 33,^0 ?S
3ereehnst: C 57,31 % H 9,28 5? N 33,42 ?S .Gefunden: C 57,cO ^ H 9,36 £ X 33,^0 ?S
BAD ORIGINAL
009824/1945
2,4-Bip-(diäthylamino)-6-(.4-methylpiperazinyl-1 )-s-triazjn
20 g (0,0775 Mol) 2-Chlor-4,6-bis-(diäthylamino)-s-triazin wird
mit 17,0 g (0,17 Mol) 1-Methylpiperazin und 80 ml Dioxan 1/2
Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Dioxan wird abdestilliert und der Rückstand mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung
wird mit wenig Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert bei längerem Stehen. Das Rohprodukt
wird aus Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt: 75 - , 760C.
Ausbeute: 21 g (84 i» der Theorie)
Ausbeute: 21 g (84 i» der Theorie)
2-Methoxy-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-triazin
23,5 g (0,1 Mol) 2,4-Dichlor-6-morpholino-s-triazin werden in
200 ml Wasser aufgeschlämmt und unter Rühren und Eiskühlung bei 0 - 1O0C mit 10,1 g (0,1 Mol) 1-Methylpiperazin, in 15 ml Wasser
gelöst, tropfenweise versetzt. Nun wird 15 Minuten ohne Kühlung gerührt, auf 30 C erwärmt und mit ca. 45 ml 2n-Natronlauge
der Pu-We-rt auf 8 gebracht. Es wird 1/2 Stunde auf 45 C erwärmt,
anschließend mit Eis gekühlt und abgesaugt. Es entsteht 2-Chlor-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-triazin.
Schmelzpunkt: 119 - 1220C (Rohprodukt).
12 g (0,04 Mol) 2-Chlor-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-mprpholinos-triazin
werden in 25 ml Methanol mit 25 ml einer methanolischen Natriummethylatlösung (0,04 Mol) vermischt und 2 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Es wird vom Natriumchlorid abgesaugt und eingedampft. Beim Verreiben mit Wasser kristallisiert der
Rückstand nach einiger Zeit. Schmelzpunkt: 83 - 850C.
Ausbeute: 8,5 g (72 <fo der Theorie)
Berechnet: C 53,04 % H 7,53 # N 28,55 $> Gefunden: C 53,30 $ H 7,76 # N 28,55 % ' .
Berechnet: C 53,04 % H 7,53 # N 28,55 $> Gefunden: C 53,30 $ H 7,76 # N 28,55 % ' .
BAD ORIGINAL
009824/1945
2-Stho::y-4.-(4-inethylpiperazirxyl-1 )-6-
Beispiel 9 wirde wie Beispiel 8 durchgeführt;, die Umsetzung des
2-3hlor-4-(4— methylpiperazinyl-1 )-6-morpholino-s-tri5.ziri3 erfolgte
mit äthanolischem Katriumäthylat. Schmelzpunkt: 96 - 970C.
Ausbeute: 75 i° der Theorie
Berechnet: X 27,25 7° '
Berechnet: X 27,25 7° '
Gefunden: H 27,50 $
2-Allyloxy-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-triazin
Beispiel 10 wurde wie Beispiel 8 mit Allylalkohol "bzw. dessen
Alkohol- durchgeführt.
Siedepunkt: 0,01 mm Hg 130 - 165°C . Ausbeute: 60 ?° der Theorie
2 , 4-Dimorpholino-6-(4-methylpiperazinyl-1)-8-triazin ·
12,4 g (0,04- Mol) 6-Äthylmercapto-2,4-dimorpholino-s-triazin werden
mit 10 g (0,1 Mol) 1-JvIethylpiperazin 8 Stunden im Autoklaven
auf 1600C erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum von der Hauptmenge
des überschüssigen T-SIe thylpipe ras ins befreit, mit V/ asser verrieben,
abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Präparat aus Aceton umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 198 - 2000C.■ ·
Ausbeute: 10,4 g (75 /£ der Theorie)
Ausbeute: 10,4 g (75 /£ der Theorie)
2-r£ethoxy-4-(4-meth'/lpiperazinyl-1 )-6-morpholino-s-triazin
21,4 g (0,VMoI) 2^-Dimethüxy-ö-morpholinb-s-triazin werden in
009824/1945 ■ bad or.g.nal
100 ml Wasser aufgeschlämmt,10 g (0,1 Mol) 1-Methylpiperazin
zugesetzt und 5 Stunden auf 1000C erwärmt. Die Reaktionsmischung
wird im Vakuum auf die Hälfte eingedampft. Das entstandene Öl kristallisiert bei längerem Stehen im Kühlschrank. Die
• etwas weichen Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 300C im Vakuumtrockenschrank wird
das Präparat aus Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt: 82 - 840C
Ausbeute: 20 g (68 # der Theorie)
Nach den Beispielen 1-12 wurden noch die folgenden Verbindungen hergestellt:
a) 2,4-Bis-(allyloxy)-6-(4-methylpiperazinyl-i)-s-triazin
\>) 2-(4-Methylpiperazinyl-1 )-4-morpholino-6-(pyrrolidino)-striazin,
F. = 129 - '310C
c) 2-(Hexahydroazepinyl-1)-4-(-4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-triazin
d) 2-(4-Methylpiperazinyl-1)-4-morpholino-'6-(1,2,3»6-tetrahydropyridino)-s-triazin,
P. = 128 - 1300C
e) 2-(4-Methylpiperazinyl-1)-4-(2-methylpiperidino)-6-morpholinos-triazin
f) 2-(4-Methylpiperazinyl-1)-4-(3-methylpiperidino)-6-morpholinos-triazin,
P. = 128 - 129°C
g) 2-&Methylpiperazinyl-1)-4-(4-methylpiperidino)-6-morpholino-
s-triazin
h) 2-(2,6-Dimethylpiperidino)-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-
h) 2-(2,6-Dimethylpiperidino)-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-
morpholino-s-triazin
i) 2-(2,6-Dimethylmorpholino)-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpho-
i) 2-(2,6-Dimethylmorpholino)-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpho-
lino-s-triazin /
j) 2-(3-Hydroxypiperidino)-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholi-
no-s-triazin, F. = 182 - 185°C
k) 2-Dimethylamino-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-tri-, azin
k) 2-Dimethylamino-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-tri-, azin
1) 2n-Butylamino-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-triazin
m) 2-(3-Methoxypropylamino)-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpho—
lino-s-triazin
0 0 9 8 2 4/1945 BAD original
η) 2-Cyclohexylamino-4-(4-methylpiperazinyl-.i)-6-morpholino-striazin
ο) 2-Benzylamino-4- (4-methylpiperazinyl-1 ·) -6-morpholino-s-triazin
ρ) 2-(2-Diäthylamino-äthylamino)-4-(4-methylpiperazinyl-1) -6-morpholino-s-triazin
q) 2-Anilino-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-triazin
r) 2-(4-Toluidino)-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-
triazin
β) 2-(4-Chloranilino)-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-·
β) 2-(4-Chloranilino)-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-·
triazin
t) 2-Furfuryl-methyl-amino-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-
t) 2-Furfuryl-methyl-amino-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-
"s-triar.in
u) 2-Diäthanolamino-4-(4-methylpiperazinyl-i)-6-morpholino-s-tri-
u) 2-Diäthanolamino-4-(4-methylpiperazinyl-i)-6-morpholino-s-tri-
azin
v) 2-(2-Morpholino-äthoxy)-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholi-
v) 2-(2-Morpholino-äthoxy)-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholi-
no-s-triazin., KpOfO01 Hg = 194 - 1960C
w) 2-Äthylmercapto-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-triazin
x) 2-(4-Äthylpiperazinyl-1)^-morpholino-o-piperidino-s-triazin
y) 2-Cyclohexyloxy-4-(4-methylpiperaziny1-1)-6-piperidino-s-
triazin
z) 2-(4-Methylpiperaziny 1-1)-4-InOrPhOUnO-O-(2-morpholino-äthoxy)-s-triazin, Kp Q Q01 = 194 - 1960C.
z) 2-(4-Methylpiperaziny 1-1)-4-InOrPhOUnO-O-(2-morpholino-äthoxy)-s-triazin, Kp Q Q01 = 194 - 1960C.
aa) 2-Korpholino-4-piperidino-6-(4-N-propylpiperazinyl-1)-s-
triazin, Schmp.: HO - HI0C
■fc>"b) 2- (2,6-Dimethylmorpholino) -4 4-tnethylpiperazinyl-1) -6-piperi-
■fc>"b) 2- (2,6-Dimethylmorpholino) -4 4-tnethylpiperazinyl-1) -6-piperi-
dino-s-triazin, Schmp.: 122 - 1240C
cc) 2-(4-Allylpiperazinyl-1)-4-morpholino-6-piperidino-s-triazin,
Schmp.: 129 - 1310C
dd) 2-(2-Äthylpiperidino)4-(4-methylpiperaziny1-1)-6-morpholinos-triazin
dd) 2-(2-Äthylpiperidino)4-(4-methylpiperaziny1-1)-6-morpholinos-triazin
Harzartige kasse; nicht destillier"bar.
Bex.: C 60,78 H 8,86 N 26,10
Gef.: 60,70 8,80 25,50
.ee) 2-Äthylanino-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-triazin, Schmp.: 107 - 1080C
.ee) 2-Äthylanino-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s-triazin, Schmp.: 107 - 1080C
00982 W1 945 BAD original
ff) 2- (2, D-Diir.e thylmorpholino) -4- (2,6-dime thylpiperidino) -6- (4-7!iethyipiperazinyi-1
)-s-triazin
Harzartige !.lasse; Dünnschichtchroinatogramm auf AIpO.,, Benzol/Aceton 6:1, R^. = 0,8 Ber.: C 62,42 H 9,24 K 24,35 Gef.: 61,50. 9,22 23,70
Harzartige !.lasse; Dünnschichtchroinatogramm auf AIpO.,, Benzol/Aceton 6:1, R^. = 0,8 Ber.: C 62,42 H 9,24 K 24,35 Gef.: 61,50. 9,22 23,70
Die nach Beispiel 1 - 12 hergestellten Verbindungen können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate
eingearbeitet werden. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung solcher pharmazeutischer Anwendungsformen,
die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 10-50 mg, für Kinder die Hälfte dieser Dosis, Tagesdosis für Erwachsene: 100 - 500 mg.
3eispiel 13
Tabletten mit 40 rr.g 2-(4-Methylpiperazinyl-1 )-4-morpholino-6-piperiäino-s-triazin
Zusar^ensetzun;r: 1 Tablette enthält:
2-(4-?'-ethylpiperazinyi-2)-4-morpholino-6-piperidino-s-triazin
40,0 mg
Calciunphosphat sekundär 133»O mg
Kartoffelstärke 65,0 mg
Polyvinylpyrrolidon' 10,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
250,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Mischung der 'u'irksubstanz mit Calciumphosphat und Kartoffelstärke
wird ir.it einer 20 $igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons
in Äthanol durch ein Sieb von 1,5 mm Kaschenweite granuliert, bei
45 C getrocknet und nochr-als durch obiges Sieb gerieben. Das so
erhaltene Granulat wird mit Magnesiums te ar at, welches vorher mittels
eines Siebes der Kaschenweite 1 mm granuliert wurde, gemischt
und mit eines 9inra-Stempel zu Tabletten verpreßt. Tablettengewicht:
250 mg
Tagesdosis für Erwachsene: 100 - 500 mg, für Kinder die Hälfte.
Tagesdosis für Erwachsene: 100 - 500 mg, für Kinder die Hälfte.
009824/194 5
ßAD ORIGINAL
Dragees mit 40 mg 2-(4-Methylpiper.azinyl-1 )-4-iaorpholino-6-piperidino-s-triazin
J)i*j nach, Beispiel 13 hergestellten Tabletten werden in "bekannter
Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von
Bienenwachs poliert. . -
Drageegewicht: 350 mg ~
Ampullen mit 10 mg 2-(4-Methylpiperazinyl-1 )-4-morpholino-6-piperidino-s-triazin
1 Ampulle enthält:
2-(4-Methylpiperazinyl-1)-4-morpholino-6-piperidino-s-triazin
10,0 mg
n/10-HCl ad pH 3»0 ca. 0,35 ml
dest. Wasser ad 2,0 ml
Etwa die Hälfte der benötigten Wassermenge wird auf 80 C erwärmt,
die Salzsäure zugefügt und dann unter Rühren die Wirksubstanz gelöst.
Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird auf das gegebene Volumen aufgefüllt-und mit einem geeigneten filter keimfrei filtriert.
Die Lösung wird in weiße 2ml-Ampullen abgefüllt, die.20 Minuten bei 1200C sterilisiert und anschließend zugeschmolzen
werden. -
Suppositorien für Erwachsene mit 40 mg 2-(4-Methylpiperazinyl-1)~4-morpholino-6-piperidino-s-triazin
1 Zäpfchen enthält:
2-(4-Methylpiperazinyl-1)-4-morpholino-6-piperidino-s-triazin
40,0 mg
0 0 9 8 24/1945 bad original
-H-
Zäpfchenmasse (z.B. 7rritepsol Y/ 45) 1660,0 mg
1700,0 mg
rle rs tellungsver fahren:
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in die geschmolzene Zäpfchenmasse
bei 40 C eingerührt, homogenisiert und in leicht vorgekühlte
Formen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g. .
Zäpfchengewicht: 1,7 g. .
Kindersuppositorien mit 20 mg 2-(4-Methylpiperazinyl-1 )-4-aiorpho~
lino-6-piperidino-s-triazin
1 Zäpfchen enthält:
2-(4-i*iethylpiperazinyl-1 )-4-morpholino-6~piperidino-s-triazin
20,0 mg
Zäpfchenmasse (z.B. Y/itepsol W 45) 980,0 mg
1000,0 mg
Herstellungsverfahren wie bei Beispiel 16. Zäpfchengewicht: 1,0 g.
ORiG/NAL
009824/19AS
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten
s- Tri-~zinen der allgemeinen Formel
in der der Rest R eine niedere Alkylgruppe, die noch durch einen
"basischen Rest der Formel
substituiert sein kann, eine Alkenyl-, Alkylthioalkyl-, Aikoxyalkyl-,
Aralkyl-, Aryl-, Carbalkoxy-, niedere Acyl- oder eine Aroyl-Gruppe bedeutet, und die Heste R/und R^* d-ie gleich oder
verschieden sein kennen, Alky!mercaptogruppen mit bis zu 6 Kohlenstoff
atomen oder gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder
unverzweigte Alkoxygruppen r.it bis z'u 6 Kohlenstoffatomen, die
durch einen basischen Rest der Formel II substituiert sein können,
oder basische Reste der Formel II, in der die Reste R, und R., die gleich oder verschieden sein können, unverzweigte oder verzweigte
Alkylreste bis zu TO Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch niedere Alkoxy-, Alkylthio- oder Kono- oder Dialkylaminogruppen
substituiert sein können, Alkenylreste,.Aralkylreste, Arylreste, die gegebenenfalls am Aromaten durch Hydroxy-, Alkoxy-
.009824/1945 BA0
oder niedere Alleylgrupp.en oder durch Halogenatome substituiert
sein können, oder Cycloalkylreste bedeuten, wobei der Rest IU
auch ein Wasserstoffatom sein kann und wobei R, und R. zusammen
mit dem Stickstoffatom auch einen heterocyclischen 4- bis 7-gliedrigen
Ring bilden können, der durch ein Sauerstoffatom unterbrochen und durch niedere Alkyl-, Hydroxy- oder Aralkylgruppen
substituiert sein kann sowie von ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,
daß man Verbindungen der Formel
in der die Reste A1, Ap, A, Halogenatome und/oder Alkylmercapto-
und/oder Alkoxygruppen bedeuten, mit einem Mol oder einem leichten Überschuß eines Piperazine der Formel
IH
in der der Rest R die eingangs erwähnten Bedeutungsi hat, und
gegebenenfalls mit 1-2 Mol oder einem leichten Überschuß eines oder zweier Amine der Formel
H-N,
in der die Reste R, und R^ die eingangs erwähnten Bedeutungen haben,
und/oder falls A1 und/oder A2 ein Halogenatom bedeuten, mit
Verbindungen der Formel H1H und R2H, wobei R1 und R2, die gleich
oder verschieden sein können, die eingangs erwähnten Bedeutungen außer der eines basischen Restes der Formel II besitzen, gegeber
009824/194 5
BA0
nenfalls stufenweise, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls
nachträglich in ihren Säureadditionsalzen mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet·, daß die Umsetzungen
in wäßrigen Suspensionen oder in organischen lösungsmitteln duchgeführt werden.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet,
daß bei Austausch eines Halogenatoms zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels gearbeitet wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet,
daß die Umsetzungen in einem Temperaturbereich von etwa -100C
bis etwa +180 C durchgeführt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindendes Mittel und gleichzeitig als Lösungsmittel einen
Überschuß des umzusetzenden Amins.verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit leicht flüchtigen Verbindungen der Formel R^H
und/oder RJ3. unter Druck erfolgt.
7. 2-(4-Methylpiperazinyl-1)-4-morpholino-6-piperidino-s-triazin
und dessen Säureadditionssalze.
8. 2,4-Dimorpholino-6-(4-methylpiperazinyl-1)-s-triazin und dessen
Säureadditonssalze.
9. 2-Allylamino-5-(4-methylpiperazinyl-i)-6-morpholino-s-triazin
und dessen Säureadditionssalze.
10. 2,4-Bis-(isopropylamino)-6-(4-methylpiperazinyl-i)-s-triazin
und dessen Säureadditionssalze.
11. 2-lsopropylamino-4-(4-methylpiperazinyl-1)-6-morpholino-s- ■
triazin und dessen Säureaddtitionssalze.
0 09 82 4/1945 bad original
-ie- 162G528
12. 2-(4-^ethylpiperazinyl-1)-4,6-dipiperidino-s-triazin und
dessen Säureadditionssalze.
009824/1945
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DET0030207 | 1965-12-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1620528A1 true DE1620528A1 (de) | 1970-06-11 |
Family
ID=7555442
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19651620528 Pending DE1620528A1 (de) | 1965-12-31 | 1965-12-31 | Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten s-Triazinen |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1620528A1 (de) |
| FR (1) | FR1507062A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005058875A1 (fr) * | 2003-12-19 | 2005-06-30 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Composes de piperazine triazine, leur obtention, et preparations pharmaceutiques les contenant |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1256513A (de) * | 1968-10-02 | 1971-12-08 | ||
| US4042562A (en) | 1972-11-15 | 1977-08-16 | Sandoz Ltd. | Nitrogen-containing aromatic heterocyclic compounds as anti-oxidants |
| ZA791262B (en) * | 1978-04-12 | 1980-07-30 | American Cyanamid Co | Novel anti-arthritic 2,4,6-tris.(substituted-amino)-striazines |
| EP0082244B1 (de) * | 1981-07-20 | 1986-03-19 | American Cyanamid Company | Lichtstabilisatoren für Polymere |
| FR2525597B1 (fr) * | 1982-04-21 | 1985-06-07 | Adir | Polymethylene diamines n,n'-substituees, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
-
1965
- 1965-12-31 DE DE19651620528 patent/DE1620528A1/de active Pending
-
1966
- 1966-12-30 FR FR89627A patent/FR1507062A/fr not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005058875A1 (fr) * | 2003-12-19 | 2005-06-30 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Composes de piperazine triazine, leur obtention, et preparations pharmaceutiques les contenant |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR1507062A (fr) | 1967-12-22 |
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