DE2121031A1 - Base-substd quinazolines - thrombocyte aggregation inhibitors - Google Patents

Abstract

Cpds. of formula (I), and their acceptable acid addn. salts. where one of R1 or R2 = (thio) morpholino, thiomorpholino 1-oxide, -1, 1-dioxide, all opt. substd. by 1 or 2 lower alkyl gps; and the other gp. = dialkylanolamino (where the OH may be etherified by a 1-3C alkyl) or a 1-6C alkyl -2-6C alkanolamino, or a cyclic diamino gp. of formula where R'=H, opt. OH substd. lower alkyl, acyl, aryl, or aralkyl; R"=H, loer alkyl; n, m=1,2); R3, R4 = independently H, halo, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, amino, acylamino or together methylene dioxy.

Description

Neue basisch substituierte Chinazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue basisch substituierte Chinazoline der allgemeinen Formel und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.New Basically Substituted Quinazolines and Processes for Their Production The present invention relates to new base substituted quinazolines of the general formula and their physiologically acceptable acid addition salts and processes for their preparation.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten einer der Reste R1 oder einen Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholino-1-oxid- oder Thiomorpholino-1,1-dioxid-Rest, wobei die feste durch 1 oder 2 niedrige Alkylreste substituiert sein können, und der andere der Reste R1 oder R2 einen Dialkanolamionorest, wobei die Hydroxylgruppe eines Alkanolrestes durch einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoff atomen veräthert sein kann, oder einen Alkyl-alkanolaminorest, in denen jewiels der Alkanorest 2-6 Kohlenstoffatome und der Alkylrest 1-6 Kohlenstoffatome enthalten kann, od.er ein cyclisches Diimin der allgemeinen Formel in der R' ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl gruppe substituierten niedrigen Alkylrest, einen Acyl-, Aryl-oder Aralkylrest, R'' ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest und die Symbole n und m die Zahl 1 oder 2 darstellen, und R3 und R4>die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, niedrige Alkyl- oder Alkoxyreste, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppen oder R3 und R1, zusammen die Methylendioxygruppe.In the above general formula I one of the radicals R1 or a morpholino, thiomorpholino, thiomorpholino-1-oxide or thiomorpholino-1,1-dioxide radical, where the solid can be substituted by 1 or 2 lower alkyl radicals, and the other of the radicals R1 or R2 is a dialkanolamino radical, where the hydroxyl group of an alkanol radical can be etherified by an alkyl radical with 1-3 carbon atoms, or an alkylalkanolamino radical in which the alkano radical has 2-6 carbon atoms and the alkyl radical 1-6 carbon atoms may contain, or a cyclic diimine of the general formula in which R 'represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical optionally substituted by a hydroxyl group, an acyl, aryl or aralkyl radical, R ″ represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical and the symbols n and m represent the number 1 or 2, and R3 and R4> which can be identical or different, hydrogen atoms, halogen atoms, lower alkyl or alkoxy radicals, nitro, amino or acylamino groups, or R3 and R1 together represent the methylenedioxy group.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmaicologische Eigenschaften, sie weisen bei einer geringen Wirkung auf den Kreislauf insbesondere eine sehr gute thrombozytenaggregationshemmende Wirkung auf.The new compounds of general formula I have valuable pharmaicological properties, they show a small effect on the circulatory system in particular a very good platelet aggregation-inhibiting effect.

Die neuen basisch substituierten Chinazoline der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: a.) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind und einer der Reste A1 oder A2 einen austauschbaren Rest wie ein Halogenatom, eine Mercaptogruppe oder eine durch einen Alkyl-, Benzyl-,oder Ohenylrest substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sultinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt und der andere der Reste A1 oder A2 die für R1 oder R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel H - R1 oder H - R2 III in der R1 und R2 wic eingangs definiert sindj vorzugsweise bei er-1 2 höhten Temperaturen, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 30 und 250°C.The new basic substituted quinazolines of the general formula I can be prepared by the following processes: a.) Reaction of a compound of the general formula in which R3 and R4 are as defined at the outset and one of the radicals A1 or A2 is an exchangeable radical such as a halogen atom, a mercapto group or a hydroxy, mercapto, sultinyl or sulfonyl group substituted by an alkyl, benzyl or phenyl radical, and the other of the radicals A1 or A2 has the meanings mentioned for R1 or R2 at the beginning, with an amine of the general formula H - R1 or H - R2 III in which R1 and R2 are defined as initially, preferably at elevated temperatures, for example at temperatures between 30 and 250 ° C.

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines säurebindenden mittels, z. B. in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriuincarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin in einem Lösungsmittel, zum Beispiel in Aceton, Dioxan, Dioxan/Wasser, Dimethylformamid oder in einem Alkohol. Vorzugsweise wird jedoch ein entsprechender Überschuß eines Amins der allgemeinen Formel III gleichzeitig als Lösungsmittel und als säurebindendes Mittel verwendet. In manchen Fällen ist der Zusatz eines Reaktionsbeschleunigers, vorzugsweise eines Kupfersalzesoder eines Salzes des eingesetzten Amins, oder das Arbeiten im geschlossenen Gefäß zwockmäßi.The reaction is expediently carried out in the presence of an acid-binding agent by means of, e.g. B. in the presence of an inorganic base such as sodium carbonate or a tertiary organic base such as triethylamine or pyridine in a solvent, for example in acetone, dioxane, dioxane / water, dimethylformamide or in an alcohol. However, a corresponding excess of an amine is preferably the general Formula III used simultaneously as a solvent and as an acid-binding agent. In some cases, the addition of a reaction accelerator, preferably one Copper salt or a salt of the amine used, or the work in a closed vessel

b. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R1 oder R2 ein cyclisches Diamin darstellt, in welchem R' ein Wasserstoffatom bedeutet: Abspaltung eines Scllutzrestes von einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind, einer der Reste R11 oder R2' die füt R1 bzw. R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und der andere der Reste R1' oder R2' ein cyclisches Diamin der allgemeinen Formel in der n n und m wie eingangs definiert sind und 2 R''' einen Schutzrest für eine Aminogruppe, beispielsweise den Benzyl- oder eine beliebigen Acylrest, darstellt.b. For the preparation of compounds of the general formula I in which one of the radicals R1 or R2 is a cyclic diamine in which R 'denotes a hydrogen atom: cleavage of a protective radical from a compound of the general formula in which R3 and R4 are as defined at the outset, one of the radicals R11 or R2 'has the meanings mentioned for R1 or R2 at the beginning and the other of the radicals R1' or R2 'is a cyclic diamine of the general formula in which nn and m are as defined at the outset and 2 R '''represents a protective radical for an amino group, for example the benzyl or any acyl radical.

Bedeutet R''' einen beliebigen Acylrest, so erfolgt die Abspaltung dieses Schutzrestes vorzugsweise hydrolytisch, z.B.If R '' 'is any acyl radical, the cleavage takes place this protective radical is preferably hydrolytically, e.g.

in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder einer anorganischen Base wie Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Isopropanol und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur de.s verwendeten Lösungsmittels.in the presence of an acid such as hydrochloric acid or an inorganic base like potassium hydroxide in a solvent like isopropanol and at temperatures up to the boiling point of the solvent used.

Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV einer der Reste R11 oder R2, einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste substituierten Morpholinorest und R''' beispielsweise den Benzylrest, so kann die Abspaltung dieses Schutzrestes auch mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Tierkohle in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Eisessig und vorzugsweise bei leicht erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei.6O0C, durchgeführt werden.In a compound of the general formula IV, means one of the radicals R11 or R2, one optionally substituted by 1 or 2 lower alkyl radicals Morpholino radical and R '' ', for example, the benzyl radical, this can be split off Protective residue also by means of hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / animal charcoal in a solvent such as methanol or glacial acetic acid and preferably at slightly elevated levels Temperatures, for example at 600C, can be carried out.

c.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R1 oder R2 einen gegebenenfalls durch ein oder zwei niedrige Alkylreste substituierten Thiomorpholino-1-oxid- oder Thiomorpholino-1,1- dioxid-Rest darstellt und der andere der Reste R1 oder R2 wie eingangs definiert ist Oxidation einer Verbindung der allgeweinen Formel in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind und einer der Reste R1'' oder R2,' die für R1 oder R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und der andere der Rest R1'' oder R2'' einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste substituierten Thiomorpholinorest darstellt.c.) For the preparation of compounds of the general formula I in which one of the radicals R1 or R2 represents a thiomorpholino-1-oxide or thiomorpholino-1,1-dioxide radical optionally substituted by one or two lower alkyl radicals and the other represents the R1 or R2 radicals as defined at the outset are oxidation of a compound of the general formula in which R3 and R4 are as defined at the outset and one of the radicals R1 "or R2," has the meanings mentioned for R1 or R2 at the beginning and the other radical R1 "or R2" is optionally substituted by 1 or 2 lower alkyl radicals Represents thiomorpholino radical.

Die Oxidation wird mit einem üblichen Oxidationsmittel vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Eisessig oder Acetanhydrid zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt.Oxidation is preferred with a common oxidizing agent in a solvent such as water, methanol, glacial acetic acid or acetic anhydride is expedient carried out at room temperature.

Als Oxidationsmittel kommen beispielsweise Wasserstoffperoxid, Kaliumpermanganat, Natriummetaperjodat oder eins organische Persäure in Betracht.Hydrogen peroxide, potassium permanganate, Sodium metaperiodate or an organic peracid can be considered.

Falls nach einem Verfahren a-c eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der R1 und R2 wie eingangs dnfinlert sind, R3 und/oder R4 Nitrogruppen darstellen, so können diese gewünschtenfalls durch Reduktion, z.B. mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff, in die entsprechende Amino-Verbindung übergeführt werden.If by a process a-c a compound of the general formula I is obtained, in which R1 and R2 are as initially defined, R3 and / or R4 nitro groups represent, these can, if desired, by reduction, e.g. by means of catalytic activated hydrogen, can be converted into the corresponding amino compound.

Die bei den Verfahren a-c verwendeten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II-V erhält man nach literaturbekannten Verfahren. So erhält man bei der Umsetzung von einem entsprechenden 2,4-Dichlor-chinazolin mit einem Amin der allgemeinen Formel III bei niederen Temperaturen eine entsprechende 2-Chlor-4-amino-Verbindung der allgemeinen Formel II (siehe J. Gen. Chem. 32, 3263 (1962)). The starting materials used in the process a-c of the general Formulas II-V are obtained by processes known from the literature. This is how you get the Implementation of a corresponding 2,4-dichloro-quinazoline with an amine of the general Formula III a corresponding 2-chloro-4-amino compound at low temperatures of the general formula II (see J. Gen. Chem. 32, 3263 (1962)).

Durch milde Hydrolyse von einem entsprechend substituierten 2,4-Dichlor-chinazolin mit 1 Äquivalent Alkalihydroxid bei niederen Temperaturen erhält man eine entsprechende 2-Chlor-4-hydroxy-Verbindung, welche anschiie13end bei höheren Temporatüren mit einem entsprechenden Kamin umgesetzt wird. Die erhaltenen 2-Amino-4-hydroxy-Verbindung wird anschließend in die entsprechende 2-Amino-4-halogen-Verbindung der allgemeinen Formel II übergeführt. By mild hydrolysis of an appropriately substituted 2,4-dichloro-quinazoline with 1 equivalent of alkali metal hydroxide at low temperatures one obtains a corresponding one 2-chloro-4-hydroxy compound, which is then used at higher tempatures a corresponding chimney is implemented. The obtained 2-amino-4-hydroxy compound is then converted into the corresponding 2-amino-4-halogen compound of the general Formula II transferred.

Eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel II kann mit einer entsprechenden Mercapto- oder Hydroxyverbindung in Gegenwart einer Base in eine entsprechende substituierte Nercapto- oder Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel II übergeführt werden, eine erhaltene Mercaptoverbindung der augemoinen Formel II kann ferner mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung umgewandelt werden. A halogen compound of the general formula II can with a corresponding Mercapto or hydroxy compound in the presence of a base into a corresponding substituted one Nercapto or hydroxy compound of the general formula II are converted to a obtained mercapto compound of the augemoinen formula II can furthermore by means of oxidation converted into a corresponding sulfinyl or sulfonyl compound.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln IV und V erhält man z-reckmäßigerweise nach dem Verfahren a der vorliegenden Anmeldung. The starting compounds of the formulas IV and V are obtained in a z-stretched manner according to method a of the present application.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Sauren in ihre Salze übergeführt werden. Als S1j'wen haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen. The compounds of general formula I obtained can be physiologically with Compatible inorganic or organic acids are converted into their salts. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid as suitable proven.

Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die neuen verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere besitzen sie bei einer geringen Wirkung auf den Kreislauf eine sehr starke Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation. Diese Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation läßt sich beispielsweise nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) oder Morris (E. Deutsch E. Gerlach und K. Moser: 1. Internationales Symposium über Stoffwechsel und Membranpermeabilität von Erythrozyten und Thrombozyten Wien 1969; Georg Thieme Verlag Stuttgart) oder K.As already mentioned at the beginning, the new connections have the general formula I valuable pharmacological properties. In particular, own they have a very strong inhibitory effect with a small effect on the circulatory system platelet aggregation. This inhibitory effect on platelet aggregation leaves for example according to the method of Born and Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) or Morris (E. Deutsch E. Gerlach and K. Moser: 1st International Symposium on Metabolism and membrane permeability of erythrocytes and thrombocytes Vienna 1969; Georg Thieme Verlag Stuttgart) or K.

Breddin (Schweiz. Med. Wschr. 95, 655-660 (1965)) am menschlischen Plasma bzw. Blut untersuchen. Die Kreislaufwirkung wurde an Hunden (Eckenhoff, Amer. J. Physiol. 148, 582 (1947)) geprüft.Breddin (Switzerland. Med. Wschr. 95, 655-660 (1965)) on the human Examine plasma or blood. The circulatory effect was tested on dogs (Eckenhoff, Amer. J. Physiol. 148, 582 (1947)).

Folgende Verbindungen zeigen eine besonders gute Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation: 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin 2-(Thiomorpholino-1-oxid)-4-piperazino-chinazolin 2-Piperazino-4-morpholino-chinazolin 2-Dipropanolamino-4-morpholino-chinazolin 2-Piperazino-4-thiomorpholino-chinazolin Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin 10,0 g (0,04 Mol) 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin (F. 115-117°C, hergestellt aus 2,4-Dichlor-chinazolin und Morpholin in Dioxan bei Raumtemperatur) werden mit 90 ml N-Methylpiperazin eine Sunde lang unter Rückfluß erhitzt. Beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches in etwa 250 ml Wasser fällt 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin als zähes Öl au:;. Nach dem Erstarren wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.The following compounds show a particularly good inhibitory effect on the Platelet aggregation: 2- (N-methylpiperazino) -4-morpholino-quinazoline 2-piperazino-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline 2- (Thiomorpholino-1-oxide) -4-piperazino-quinazoline 2-Piperazino-4-morpholino-quinazoline 2-Dipropanolamino-4-morpholino-quinazoline 2-Piperazino-4-thiomorpholino-quinazoline The following examples are intended to explain the invention in more detail: example 1 2- (N-methylpiperazino) -4-morpholino-quinazoline 10.0 g (0.04 mol) 2-chloro-4-morpholino-quinazoline (M.p. 115-117 ° C, made from 2,4-dichloro-quinazoline and morpholine in dioxane Room temperature) are refluxed for one hour with 90 ml of N-methylpiperazine heated. When the reaction mixture is taken up in about 250 ml of water, 2- (N-methylpiperazino) -4-morpholino-quinazoline falls as viscous oil au:;. After solidification, it is filtered off with suction, washed with water and dried.

Ausbeute: 10,6 g (89 der Theorie), . 114-1150C (aus Essigester) Zur Überführung in dns Dihydrochlorid wird die freie Base in etwa 25-30 ml absolutem Äthanol gelöst und mit ca. 10 ml äthanolischer Salzsäure versetzt. Es wird gekühlt und schließlich das kristallin abgeschiedene Salz mit wenig absolutem Äthanol und. Diäthylä-her gewaschen Und getrocknet0 Das so erhaltene 2-(N-Methylpiperazino=-4-morpholino-chinazolin-dihydrochlorid schmilzt bei 298°C unter Zersetzung.Yield: 10.6 g (89% of theory). 114-1150C (from ethyl acetate) Zur The free base is converted into dns dihydrochloride in about 25-30 ml absolute Dissolve ethanol and add about 10 ml of ethanolic hydrochloric acid. It is being cooled and finally the crystalline precipitated salt with a little absolute ethanol and. Diethyl ether washed and dried. The 2- (N-methylpiperazino = -4-morpholino-quinazoline dihydrochloride) obtained in this way melts at 298 ° C with decomposition.

Beispiel 2 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin 2,6 g (0,01 Mol) 4-Chlor-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin (F. 86-87°C, hergestellt aus 4-Hydroxy-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin durch Erhitzen mit Phosphorexychlorid in Gegenwart von N,N-Dimethylanil@@@@ter Rückfluß) werden mit 5 ml Morpholin in etwa 50 ml Aceton 15 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.Example 2 2- (N-methylpiperazino) -4-morpholino-quinazoline 2.6 g (0.01 Moles) 4-chloro-2- (N-methylpiperazino) -quinazoline (m.p. 86-87 ° C, prepared from 4-hydroxy-2- (N-methylpiperazino) -quinazoline by heating with phosphorus oxychloride in the presence of N, N-dimethylanil @@@@ ter reflux) are refluxed with 5 ml of morpholine in about 50 ml of acetone for 15 hours.

Das Reaktionsgemisch wird weitgehend eingeengt. Beim Aufnehmen de verbleibenden Rückstandes in etwa 80 ml Wasser fällt 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin zunächst schmierig aus. Nach eilligem Stehen wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet.The reaction mixture is largely concentrated. When recording de remaining residue in about 80 ml of water falls 2- (N-methylpiperazino) -4-morpholino-quinazoline initially smeary. After standing in a hurry, it is filtered off with suction and washed with water and dried.

Ausbeute: 2,6 g (83 %0 der Theorie), F. 114-115°C (aus Essigester).Yield: 2.6 g (83% of theory), mp 114-115 ° C. (from ethyl acetate).

Die gleiche Verbindung wird analog auch durch Umsetzung von 4-Äthylthio-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin durch mehrstündiges Erhitzen mit Morpholin auf etwa 2000C unter Druck erhalten.The same compound is produced analogously by reacting 4-ethylthio-2- (N-methylpiperazino) quinazoline obtained by heating with morpholine at about 2000C for several hours under pressure.

Beispiel 3 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin 2,0 g (0,005 Mol) 4-Benzyloxy-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin-dihydrochlorid (kein Schmelzpunkt bis 300°C, hergestellt aus 4-Chlor-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin und Natriumbenzylat in Benzylalkohol bei 100°C) werden mit 20 ml Morpholin 5 Stunden lang im Druckrohr auf etwa 200°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Methanol aufgenommen und anschließend im Vakuum weitgehend eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit gasser versetzt, das Reaktionsprodukt nach einigem Stehen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.Example 3 2- (N-Methylpiperazino) -4-morpholino-quinazoline 2.0 g (0.005 Mol) 4-Benzyloxy-2- (N-methylpiperazino) quinazoline dihydrochloride (no melting point up to 300 ° C, made from 4-chloro-2- (N-methylpiperazino) quinazoline and sodium benzylate in benzyl alcohol at 100 ° C) with 20 ml of morpholine for 5 hours in a pressure tube heated to about 200 ° C. The reaction mixture is taken up in methanol and then largely concentrated in vacuo. The remaining residue is mixed with gasser, the reaction product is filtered off with suction after standing for a while, washed with water and dried.

Ausbeute: 1,3 g (83 % der Theorie). Nach Reinigung einer eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Essigester/Methanol = 3/1) und Umkristallisation aus Essigester schmilzt 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin bei 113-115°C.Yield: 1.3 g (83% of theory). After cleaning a silica gel column (Mobile solvent: ethyl acetate / methanol = 3/1) and recrystallization from ethyl acetate melts 2- (N-methylpiperazino) -4-morpholino-quinazoline at 113-115 ° C.

Die gleiche Substanz wird analog auch durch Umsetzung vr'.n 4-Äthoxy-2-(N-methylpiperazino )-chinazolin mit Morpholin in Gegenwart von Kupfersulfat erhalten.The same substance is produced in an analogous manner by reacting vr'.n 4-ethoxy-2- (N-methylpiperazino ) -quinazoline obtained with morpholine in the presence of copper sulfate.

Beispiel 4 4-Morpholino-2-piperazino-chinazolin 2,5 g (0,01 Mol) 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin oder 3,1 g (0,01 Mol) 2-Äthylsulfonyl-4-morpholino-chinazolin (F. 175 -177°C, hergestellt aus 2-thylthio-4-morpholino-chinazolin in 0, n-Salzsäure durch Einleiten von Chlor bei etwa 5°C) werden mit 10 g Piperazin-hexahydrat in 50 .ml Dioxan eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Amin werden im Vakuum weitgehend abdestilliert. Nach Aufnehmen des verbleibenden Rückstandes in etwa 50 ml Wasser scheidet sich 4-Morpholino-2-piperazino-chinazolin als farbloser Niederschlag ab. Mach Absaugen, Waschen und Trocknen beträgt die Ausheute 2,7-2,9 g (90-97 % der Theorie). Zwr Reinigung wird die Substanz in 0,5 n-Salzsäure gelöst, die Lösung mittels 2 n-Arnmoniak auf pH 6 eingestellt, eino geringe Menge Niederschlag abgetrennt und schließlich durch Zugabe von 8 n-Natronlauge bis pH 14 4-Morpholino-2-piperazino-chinazolin vom F. 146-1490C ausgefällt.Example 4 4-Morpholino-2-piperazino-quinazoline 2.5 g (0.01 mol) of 2-chloro-4-morpholino-quinazoline or 3.1 g (0.01 mol) of 2-ethylsulfonyl-4-morpholino-quinazoline (m.p. 175-177 ° C) from 2-thylthio-4-morpholino-quinazoline in 0, n-hydrochloric acid by passing in chlorine at about 5 ° C) with 10 g of piperazine hexahydrate in 50 ml of dioxane for one hour heated under reflux for a long time. The solvent and excess amine will be largely distilled off in vacuo. After taking up the remaining residue 4-Morpholino-2-piperazino-quinazoline separates out as colorless in about 50 ml of water Precipitation from. Do vacuuming, washing and drying, the yield is 2.7-2.9 g (90-97% of theory). For cleaning, the substance is dissolved in 0.5 N hydrochloric acid, the solution adjusted to pH 6 with 2N ammonia, a small amount of precipitate separated and finally by adding 8N sodium hydroxide solution to pH 14 4-morpholino-2-piperazino-quinazoline precipitated from F. 146-1490C.

Beispiel 5 4-Morpholino-2-piperazino-chinazolin 2,8 g (0,01 Mol) 2-Äthylthio-4-morpholino-chinazolin (F. 113 -1150C; hergestellt aus 2-Cblor-4-morphol ino-chinazolin und Natriummercaptid in Dioxan unter Rückfluß) werden mit 20 g Piperazin in Gegenwart von Piperazin-hydrochlorid im geschlossenen Gefäß 4 Stunden lang auf etwa 2000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird i.n Aceton aufgenommen und im Vakuum weitgehend eingeengt.Example 5 4-Morpholino-2-piperazino-quinazoline 2.8 g (0.01 mol) of 2-ethylthio-4-morpholino-quinazoline (F. 113 -1150C; made from 2-chloro-4-morphol ino-quinazoline and sodium mercaptide in dioxane under reflux) with 20 g of piperazine in the presence of piperazine hydrochloride heated in a closed vessel to about 2000C for 4 hours. The reaction mixture is taken up in acetone and largely concentrated in vacuo.

Der verbleibende Rückstand wird in etwa 60 ml Wasser aufgenommen und das Reaktionsprodukt nach kurzem Stehen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.The remaining residue is taken up in about 60 ml of water and the reaction product is filtered off with suction after standing for a short time, washed with water and dried.

Ausbeute: 2,2 g (73 % dor Theorie). Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Methanol/konz. Ammoniak = 9/1) und Umkristallisation aus Benzol/Petroläther schmilzt 4-Morpholino-2-piperazino-chinazolin bei 146-149°C.Yield: 2.2 g (73% of theory). After cleaning on a silica gel column (Mobile solvent: methanol / conc. Ammonia = 9/1) and recrystallization from benzene / petroleum ether 4-Morpholino-2-piperazino-quinazoline melts at 146-149 ° C.

Beispiel 6 2-(N-Methylpiperazino)-4-thiomorpholino-chinazolin 2,6 g (0,01 Mol) 4-Mercapto-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin (F. 172-174°C, hergestellt aus 4-Chlor-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin und Natriumhydrogensulfid in Aceton/Wasser = 9/1 durch Erhitzen auf 100 0C unter Druck) werden niit 25 ml Thiomorpholin 5 Stunden lang auf etwa 1300 C erhitzt. Das überschüssige Thiomorpholin wird im Vakuum abdestilliert. Beim Aufnehmen des verbleibenden Rückstandes in etwa 50 ml Wasser scheide t sich 2-(N-Methylpiperazino)-4-thiomorpholino-chinazolin zunachst als schmieriger Niederschlag ab. Es wird sofort cinmal aus Methanol/Wasscr - 1/3 umkristallisiert, F. 123-125°C.Example 6 2- (N-Methylpiperazino) -4-thiomorpholino-quinazoline 2.6 g (0.01 mol) of 4-mercapto-2- (N-methylpiperazino) quinazoline (m.p. 172-174 ° C.) from 4-chloro-2- (N-methylpiperazino) quinazoline and sodium hydrogen sulfide in acetone / water = 9/1 by heating to 100 ° C. under pressure) with 25 ml of thiomorpholine for 5 hours heated to about 1300 C for a long time. The excess thiomorpholine is distilled off in vacuo. When the remaining residue is taken up in about 50 ml of water, it separates 2- (N-Methylpiperazino) -4-thiomorpholino-quinazoline initially as a greasy precipitate away. It is immediately recrystallized once from methanol / water 1/3, mp 123-125 ° C.

Ausbeute: 2,2 g (67 % der Theorie).Yield: 2.2 g (67% of theory).

Die gleiche Verbindung wird analog auch durch Umsetzung von 4-Benzylthio-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin oder von 2- (N-Methylpiperazino)-4-phenylthio-chinazolin mit Thiomorpholin bei etwa 200°C unter Druck oder 2-Chlor-4-thiomorpholino-chinazolin durch Erhitzen mit N-Methylpiperazin unter Rückfluß erhalten.The same compound is produced analogously by reacting 4-benzylthio-2- (N-methylpiperazino) quinazoline or from 2- (N-methylpiperazino) -4-phenylthio-quinazoline with thiomorpholine at about 200 ° C under pressure or 2-chloro-4-thiomorpholino-quinazoline by heating with N-methylpiperazine obtained under reflux.

Beispiel 7 2-Piperazino-4-thiomorpholino-chinazolin 7,8 g (0,03 Mol) 2-Chlor-4-thiomorpholino-chinazolin (F. 145 -147°C, hergestellt aus 2,4-Dichlor-chinazolin und Thiomorpholin in Dioxan un Gegenwart einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung bei Raumtemperatur) werden mit 13 g (0,15 Mol) Piperazin in 180 ml Dioxan eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend abdestilliert. Nach Aufnehmen des verbleibenden Rückstandes in etwa 150 ml Wasser scheidet sich das Reaktionsprodukt als farbloser feinkristalliner Niederschlag ab. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrochnet.Example 7 2-Piperazino-4-thiomorpholino-quinazoline 7.8 g (0.03 mol) 2-chloro-4-thiomorpholino-quinazoline (m.p. 145-147 ° C, made from 2,4-dichloro-quinazoline and thiomorpholine in dioxane in the presence of an aqueous sodium bicarbonate solution at room temperature) with 13 g (0.15 mol) of piperazine in 180 ml of dioxane for one hour heated under reflux for a long time. Most of the solvent is distilled off in vacuo. After the remaining residue has been taken up in about 150 ml of water, it separates the reaction product as a colorless, finely crystalline precipitate. It is sucked off, washed with water and dried.

Ausbeute: 7,7 g (81 % der Theorie).Yield: 7.7 g (81% of theory).

Nach einmaligem Umfällen aus 0,5 n-Salzsäure mittels konz.After a single reprecipitation from 0.5 N hydrochloric acid by means of conc.

Ammoniak schmilzt 2-Piperazin-4-thiomorpholino-chinazolin bei 153-155°C.Ammonia melts 2-piperazine-4-thiomorpholino-quinazoline at 153-155 ° C.

Beispiel 8 2-Piperazino-4-thiomorpholino-chinazolin 1,5 g (0,005 Mol) 2-Äzhylthio-4-thiomorpholino-chinazolin (F. 118-119°C, hergestellt aus 2-Chlor-4-thiomorpholino-chinazolin und Natriumäthylmercaptid in Dioxan unter Rückfluß) werden mit 10 g Piperazin in Gegenwaet von Piperazin-hydrochlorid im Druckrohr etwa 5 Stunden lang auf 210°C erhitzt. Nach Aufnehmen des Reaktionsgemisches in etwa 50 ml Wasser wird analog Beispiel 7 aufgearbeitet. Example 8 2-piperazino-4-thiomorpholino-quinazoline 1.5 g (0.005 Mol) 2-Ethylthio-4-thiomorpholino-quinazoline (mp 118-119 ° C, prepared from 2-chloro-4-thiomorpholino-quinazoline and sodium ethyl mercaptide in dioxane under reflux) with 10 g of piperazine in Presence of piperazine hydrochloride in the pressure pipe for about 5 hours at 210 ° C heated. After the reaction mixture has been taken up in about 50 ml of water, the procedure is analogous Example 7 worked up.

Ausbeute: 0,9 g (57 % der Theorie), F. 153-155°C.Yield: 0.9 g (57% of theory), mp 153-155 ° C.

Beispiel 9 2-(N-Methylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin 3,1 g (0,01 Mol) 4-Brom-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin (F. 92-93°C, hergestellt aus 4-Hydroxy-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin durch Erhitzen mit Phosphoroxybromid) werden mit 5 g Thiomprpholino-1-oxid in 50 ml Dioxan etwa 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert.Example 9 2- (N-methylpiperazino) -4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline 3.1 g (0.01 mol) of 4-bromo-2- (N-methylpiperazino) quinazoline (m.p. 92-93 ° C) from 4-hydroxy-2- (N-methylpiperazino) quinazoline by heating with phosphorus oxybromide) are refluxed with 5 g of Thiomprpholino-1-oxide in 50 ml of dioxane for about 5 hours heated. The solvent is distilled off in vacuo.

Beim Aufnehmen des verbleibenden Rückstandes in etwa 50 ml Wasser fällt 2-(N-Methylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin zunächst schmierig aus. Es wird sofort einmal aus 0,2 n-Salzsäure mittels konz. Ammoniak umgefällt.When taking up the remaining residue in about 50 ml of water 2- (N-methylpiperazino) -4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline initially falls in a greasy manner the end. It is immediately once from 0.2 N hydrochloric acid using conc. Ammonia reprecipitated.

Ausbeute: 2,3 g (67 % der Theorie), F. 133-136°C.Yield: 2.3 g (67% of theory), mp 133-136 ° C.

Die gleiche Substanz wird analog auch durch Umsetzung von 4-Chlor-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin mit Thiomorpholin-1-oxid der von 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin mit N-Methylpiperazin erhalten.The same substance is produced analogously by reacting 4-chloro-2- (N-methylpiperazino) -quinazoline with thiomorpholine-1-oxide that of 2-chloro-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline with N-methylpiperazine obtained.

Beispiel 10 2-(N-Methylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin 3,2 g (0,01 Mol) 2-(N-Methypiperazino)-4-phenoxy-chinazolin (F. 93-96°C, hergestellt aus 4-Chlor-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin und Natriumphenolat in Phenol bei 100°C) werden mit 20 g Thiomorpholin-1-oxid etwa 4 Stunden lang auf 130°C erhitzt. Example 10 2- (N-methylpiperazino) -4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline 3.2 g (0.01 mol) of 2- (N-methypiperazino) -4-phenoxy-quinazoline (m.p. 93-96 ° C) from 4-chloro-2- (N-methylpiperazino) quinazoline and sodium phenolate in phenol 100 ° C) are heated to 130 ° C for about 4 hours with 20 g of thiomorpholine-1-oxide.

Nach Aufnehmen in etwa 150 ml Wasser wird analog Beispiel 9 aufgearbeitet.After taking up in about 150 ml of water, work-up is carried out analogously to Example 9.

Die gleiche Verbindung wird analog auch durch Umsetzung von 4-Äthylsulfonyl-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin mit Thiomorpholineleoxid erhalten.The same compound is produced analogously by reacting 4-ethylsulfonyl-2- (N-methylpiperazino) quinazoline obtained with thiomorpholine oxide.

Beispiel 11 2-(N-Methylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin 3,0 g (0,01 Mol) 4-Äthylsulfinyl-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin (F. 214-216°C) oder 3,7 g (0,01 Mol) 4-Benzylsulfinyl-2-(N-Methylpiperazino)-chinazolin (F. 204 -206°C) oder 3,5 g (0,01 Mol) 2-(N-Methylpiperzino)-4-phenylsulfinylchinazolin (F. 169-172°C) werden analog Beispiel 10 umgesetzt.Example 11 2- (N-methylpiperazino) -4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline 3.0 g (0.01 mol) of 4-ethylsulfinyl-2- (N-methylpiperazino) quinazoline (mp 214-216 ° C) or 3.7 g (0.01 mol) of 4-benzylsulfinyl-2- (N-methylpiperazino) quinazoline (m.p. 204 -206 ° C) or 3.5 g (0.01 mol) 2- (N-methylpiperzino) -4-phenylsulfinylquinazoline (F. 169-172 ° C) are implemented analogously to Example 10.

Ausbeute: 60-70 % der Theorie, F. 133-136°C Die verwendeten Ausgangssubstanzen werden durch Oxidation der entsprechenden 2-(N-Methylpiperazino)-4-mercapto-chinazolin mittels Natriummetaperjodat in Methanol/Wasser bei Raumtemperatur oder leicht erhöhten Temperaturen erhalten.Yield: 60-70% of theory, mp 133-136 ° C. The starting substances used are oxidized to the corresponding 2- (N-methylpiperazino) -4-mercapto-quinazoline using sodium metaperiodate in methanol / water at room temperature or slightly increased Maintain temperatures.

Beispiel 12 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin 14,1 g (0,05 Mol) 2-Chlor-l+-( thiomorpholino-?-oxid)-chinazolin (F. 190-192°C, hergestellt aus 2,4-Dichlor-chinazolin und Thiomorpholin-1-oxid in Aceton in Gegenwart einer wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung) werden in eine schwach erwärmte Lösung von 48,5 g (0,25 Mol) Piperazin-hexallydrat in 250 ml Dioxan langsam eingetragen und anschließend 1 Stunde lang unter Rückfluß crhitze. Das Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend abdestilliert und der verbleibende Rückstand in 150-200 ml Wasser aufgenommen.Example 12 2-Piperazino-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline 14.1 g (0.05 mol) 2-chloro-1 + - (thiomorpholino -? - oxide) -quinazoline (mp 190-192 ° C, prepared from 2,4-dichloro-quinazoline and thiomorpholine-1-oxide in acetone in the presence of a aqueous sodium bicarbonate solution) are in a slightly warmed solution of 48.5 g (0.25 mol) of piperazine hexallydrate slowly introduced into 250 ml of dioxane and then Reflux for 1 hour. The solvent is largely in vacuo distilled off and the remaining residue taken up in 150-200 ml of water.

Das 2-Piperaz ino-4- ( thiomorpholino- 1 -oxid) -chinazolin wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.The 2-piperazino-4- (thiomorpholino- 1 -oxide) -quinazoline is suctioned off, washed with water and dried.

Ausbeute: 16,1 g (97 % der Theorie), F. 223-2250C Zur Reinigung wird die Substanz zin etwa 180 ml 0,5 n-Salzsäure gelost, die Lösung mitte].s 2 n-Ammoniak auf pH 7-8 eingestellt und nach einigem Stehen ein geringer abgeschiedener Niederschlag abgetrennt. Schließlich wird durch Zugabe von 8 n«Natronlaugo zum Filtrat bis pH 14 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin als farbloser kristalliner Niederschlag erhalten.Yield: 16.1 g (97% of theory), mp 223-2250C To the Purification, the substance is dissolved in about 180 ml of 0.5N hydrochloric acid, the solution in the middle] 2 N ammonia adjusted to pH 7-8 and after some standing a less precipitated one Separated precipitate. Finally, sodium hydroxide is added to the filtrate by adding 8N up to pH 14 2-piperazino-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline as colorless crystalline Get precipitation.

Ausbeute: 14,3 g (86 % der Theorie), F. 225-227°C Zur Überführung in das Hydrochlorid wird die Base iii etwa 1 n-Salzsäure gelöst. Nach Zugabe von konz. Ammoniak bis etwa pH 10 scheidet sich das 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-chinazolin-hydrochlorid als kristalliner Niederschlag vom F. 192 -197°C ab.Yield: 14.3 g (86% of theory), mp 225-227 ° C. For conversion the base iii about 1N hydrochloric acid is dissolved in the hydrochloride. After adding conc. Ammonia up to about pH 10 separates the 2-piperazino-4- (thiomorpholino-1-quinazoline hydrochloride as a crystalline precipitate with a temperature of 192-197 ° C.

2-Piperazino-4- (thiomorpholino-1 -oxid) -chinazolin-male inat vom F. 181-185 0C fällt aus einer warmen Lösung der Base in Dioxan nach Zugabe von Naleinsätire (gelöst i.n Dioxan) als farbloser Niederschlag aus.2-piperazino-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline-maleinate vom F. 181-185 ° C. falls from a warm solution of the base in dioxane after the addition of nalein acid (dissolved in dioxane) as a colorless precipitate.

Beispiel 13 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin 3,4 g (0,01 Mol) 2-Phenoxy-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin (F. 236-2380C, hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin durch Erhitzen mit Natriumphenolat in Phenol auf etwa 120°C) werden mit 20 g Piperazin 2 Stunden lang auf 130 0C erhitzt. Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 12.Example 13 2-piperazino-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline 3,4 g (0.01 mol) of 2-phenoxy-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline (m.p. 236-2380C) from 2-chloro-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline by heating with sodium phenolate in phenol to about 120 ° C.) are heated to 130 ° C. for 2 hours with 20 g of piperazine. Working up takes place analogously to Example 12.

Ausbeute: 2,2 g (66 % der Theorie), F. 224-2260C Die glcicho Verbindung wird analog auch durch Erhitzen von 4-Äthylsulfinyl-2-piperazino-chinazolin mit Thiomorpholino-1-oxid erhalten.Yield: 2.2 g (66% of theory), melting point 224-2260C the The glcicho compound is produced analogously by heating 4-ethylsulfinyl-2-piperazino-quinazoline obtained with thiomorpholino-1-oxide.

Bfistil. 14 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin 3,1 g (0,01 Mol) 2-Äthylthio-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin (F. 64-66°C, hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und Natriummercaptid in Dioxan unter Rückfluß) werden mit 20 g Piperazin i.n Gegenwart voll Piperazin-hydrochlorid im Druckrohr 5 Stunden lang auf etwa 2000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Dioyan aufgenommen und anschließend das Lösungsmittel und überschüssiges Piperazin im Vakuum weitgehend entfernt. Nach Aufnehmen des verbleibenden Rückstandes in etwa 50 ml Wasser wird 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin nach einigem Stehen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.Bfistil. 14 2-piperazino-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline 3.1 g (0.01 mol) of 2-ethylthio-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline (m.p. 64-66 ° C, prepared from 2-chloro-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline and sodium mercaptide in dioxane under reflux) are full of piperazine hydrochloride with 20 g of piperazine in the presence of heated in the pressure tube to about 2000C for 5 hours. The reaction mixture is in Dioyan added and then the solvent and excess piperazine largely removed in vacuo. After taking up the remaining residue approximately 50 ml of water becomes 2-piperazino-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline after some Standing vacuumed, washed with water and dried.

Ausbeute: 1,9 g (58 % der Theorie), F. 224-226°C (Reinigung über Kieselgelsäule, Laufmittel: Methanol/Ammoniak = 9/1).Yield: 1.9 g (58% of theory), mp 224-226 ° C. (purification on a silica gel column, Mobile phase: methanol / ammonia = 9/1).

Die glciche Substanz wird analog auch durch Umsetzung von 2-Phenylthio-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin oder von 2-Benzylthio-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin mit Piperazin erhalten.The same substance is produced analogously by reacting 2-phenylthio-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline or obtained from 2-benzylthio-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline with piperazine.

Beispiel 12 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin 3,2 g (0,01 Mol) 2-Äthylsulfinyl-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin (F. 1600C unter Zersetzung, hergestellt aus 2-Äthyl thio-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin durch Oxidation mittels Natriummetaperjodat in Methanol-Wasser unter Rückfluß) werden mit 10 g Piperazin-hexahydrat in 50 ml Dioxan 8 Stunden lang auf etwa 600C erhitzt. Isolierung und Reinigung erfolgt analog Beispiel 12.Example 12 2-piperazino-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline 3.2 g (0.01 mol) 2-ethylsulfinyl-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline (m.p. 1600C under Decomposition, produced from 2-ethyl thio-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline by Oxidation by means of sodium metaperiodate in methanol-water under reflux) heated with 10 g of piperazine hexahydrate in 50 ml of dioxane for 8 hours at about 600C. Isolation and purification are carried out analogously to Example 12.

Ausbeute: 2,6 g (79 % der Theorie), F. 225-227°C.Yield: 2.6 g (79% of theory), mp 225-227 ° C.

Die gleiche Substanz wird analog auch aus 2-Bei.'zylsulfinyl-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin oder 2-Phenylsulfinyl-4-(thiomorpholino-1 -oxid ) -chinazolin durch Erhitzen mit Piperazin in Dioxan unter Rückfluß erhalten.The same substance is produced analogously from 2-Bei.'zylsulfinyl-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline or 2-phenylsulfinyl-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline by heating with Piperazine obtained under reflux in dioxane.

Beispiel 16 2-(N-Methylpiperazino-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin 3,2 g (0,01 Mol) 2-Äthylthio-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin (F. 144-146°C, hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin und Natriumäthylmercaptid in Dioxan unter Rückfluß) werden mit 20 ml N-Methylpiperazin in Gegenwart von N-Methylpiperazin-hydrochlorid 4 Stunden lang im Druckrohr auf etwa 200°C erhitzt. Beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches in etwa 120 ml Wasser scheidet sich 2-(N-Methylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin als farbloser Niederschlag ab.Example 16 2- (N-methylpiperazino-4- (thiomorpholino-1,1-dioxide) quinazoline 3.2 g (0.01 mol) 2-ethylthio-4- (thiomorpholino-1,1-dioxide) quinazoline (mp 144-146 ° C, made from 2-chloro-4- (thiomorpholino-1,1-dioxide) quinazoline and sodium ethyl mercaptide in dioxane under reflux) with 20 ml of N-methylpiperazine in the presence of N-methylpiperazine hydrochloride Heated for 4 hours in a pressure tube to about 200 ° C. When taking up the reaction mixture 2- (N-methylpiperazino) -4- (thiomorpholino-1,1-dioxide) -quinazoline separates in about 120 ml of water as a colorless precipitate.

Es wird einmal aus 0,5 n-Salzsäure mittels konz. Ammoniak umgefällt und einmal aus Methanol-Wasser (1:3) umkristallisiert.It is once from 0.5 N hydrochloric acid by means of conc. Ammonia reprecipitated and recrystallized once from methanol-water (1: 3).

Ausbeute 2,2 g (6'1 % der Theorie), F. 165-1670C.Yield 2.2 g (6'1% of theory), m.p. 165-1670C.

Die gleiche Substanz wird analog auch durch Erhitzen von 4-Brom-oder 4-Chlor-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin mit Thiomorpholin-1,1-dioxid auf etwa 120° erhalten.The same substance is produced analogously also by heating 4-bromine or 4-chloro-2- (N-methylpiperazino) -quinazoline with thiomorpholine-1,1-dioxide to about 120 ° received.

Beispiel 17 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin 3,0 g (0,01 Mol) 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin (F. 227-230°C, hergestellt aus 2,4-Dichlor-chinazolin und Thiomorpholin-1,1-dioxid in Dioxan unter Erwärmen) werden in eine auf etwa 1000C erwärmte Lösung von 4 g Piperazin in 50 ml Dioxan eingetragen und anschließend eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung wird in etwa 100 ml Wasser eingegossen, worauf sich das Reaktionsprodukt als farbloser kristalliner Niederschlag abscheidet. Nach mehrsttindigem Stehen wird abgesaugt, mi.t Wasser gewaschen und getrocknet.Example 17 2-Piperazino-4- (thiomorpholino-1,1-dioxide) quinazoline 3.0 g (0.01 mol) 2-chloro-4- (thiomorpholino-1,1-dioxide) -quinazoline (mp 227-230 ° C, made from 2,4-dichloro-quinazoline and thiomorpholine-1,1-dioxide in dioxane under Warming) are in a heated to about 1000C solution of 4 g of piperazine in 50 ml of dioxane entered and then heated under reflux for one hour. The resulting reaction solution is poured into about 100 ml of water, whereupon the reaction product separates out as a colorless crystalline precipitate. After several hours Standing is suctioned off, washed with water and dried.

Ausbeute: 3,0 g (86 % der Theorie). Nach einmaligem Umfällen an 0,1 n-Salzsäure mittels konz. Ammoniak schmilzt 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1 ; 1-dioxid)-chinazolin bei 213-215°C.Yield: 3.0 g (86% of theory). After a single reprecipitation at 0.1 n-hydrochloric acid using conc. Ammonia melts 2-piperazino-4- (thiomorpholino-1; 1-dioxide) quinazoline at 213-215 ° C.

Beispiel 18 2-Piperazino-4- thiomor holino-1 1-dioxid)-chinazolin 3,4 g (0,01 Mol) 2-Äthylsulfinyl-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin (F. 167-170°C) oder 3,6 g (0,01 Mol),2-Äthylsulfonyl-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin (F. 213-215°C, erhalten aus 2-Äthylthio-4-thiomorpholino-chinazolin durch Oxidation mit Kaliumpermanganat in 0,2 n-Salzsäure bei 0-50C) werden mit 5 g Piperazin in 50 ml Dioxan 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.Example 18 2-Piperazino-4-thiomor (holino-11-dioxide) quinazoline 3.4 g (0.01 mol) 2-ethylsulfinyl-4- (thiomorpholino-1,1-dioxide) quinazoline (m.p. 167-170 ° C) or 3.6 g (0.01 mol), 2-ethylsulfonyl-4- (thiomorpholino-1,1-dioxide) quinazoline (F. 213-215 ° C, obtained from 2-ethylthio-4-thiomorpholino-quinazoline by oxidation with potassium permanganate in 0.2 N hydrochloric acid at 0-50C) with 5 g of piperazine in Heated 50 ml of dioxane under reflux for 2 hours.

Nach Aufarbeitung analog Beispiel 17 erhält man 2,5-2,7 g (72-78 % der Theorie) 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid) vom F. 213 - 215°C Die gleiche Substanz wird analog auch durch Umsetzung von 2-Benzylsulfonyl-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin oder von 2-Phenylsulf6nyl-4- ( thiomorpholino-1,1-dioxid) -chinazolin mit Piperazin erhalten. After working up as in Example 17, 2.5-2.7 g (72-78 % of theory) 2-piperazino-4- (thiomorpholino-1,1-dioxide) with a mp of 213-215 ° C The same substance is produced in an analogous manner by reacting 2-benzylsulfonyl-4- (thiomorpholino-1,1-dioxide) quinazoline or of 2-phenylsulf6nyl-4- (thiomorpholino-1,1-dioxide) quinazoline with piperazine obtain.

Beispiel 19 4-(2-Methylmorpholino)-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin 5,2 g (0,02 Mol) 2-Chlor-4-(2-methylmorpholino)-chinazolin (F. 65-67°C, hergestellt aus 2,4-Dichlor-chinazolin und 2-Methylmorpholin in Aceton bei Raumtempetaur) werden mit 5 g (0,05 Mol) N-Methylpiperazin in 50 ml Dioxan eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend abdestilliert, der verbleibende Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach mehrstündigem Stehen wird der inzwischen erstarrte Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.Example 19 4- (2-Methylmorpholino) -2- (N-methylpiperazino) -quinazoline 5.2 g (0.02 mol) of 2-chloro-4- (2-methylmorpholino) quinazoline (m.p. 65-67 ° C.) from 2,4-dichloro-quinazoline and 2-methylmorpholine in acetone at Raumtempetaur) with 5 g (0.05 mol) of N-methylpiperazine in 50 ml of dioxane for one hour under reflux heated. Most of the solvent is distilled off in vacuo, the remaining one Residue taken up in water. After standing for several hours, the meanwhile froze Sucked off precipitate, washed with water and dried.

Ausbeute: 6,1 g (93 % der Theorie), F.112-114°C.Yield: 6.1 g (93% of theory), melting point 112-114 ° C.

Nach Umkristallisation aus Petroläther schmilzt die Substanz bei 114-1160C.After recrystallization from petroleum ether, the substance melts at 114-1160C.

Beispiel 20 4-(2,6-Dimethylmorpholino)-2-(N-methylpiperazino)-chinzolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(2,6-dimethylmorpholino)-chinazolin (F. 142-1440C) und N-Methylpiperazin analog Beispiel 19.Example 20 4- (2,6-Dimethylmorpholino) -2- (N-methylpiperazino) -quinoline Made from 2-chloro-4- (2,6-dimethylmorpholino) -quinazoline (F. 142-1440C) and N-methylpiperazine analogous to Example 19.

Ausbeute: 77 % der Theorie, F. 125-126°C (aus Essigester). Yield: 77% of theory, mp 125-126 ° C. (from ethyl acetate).

Beispiel 21 4-(2-Methylmorpholino)-2-piperazino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(2-methylmorpholino)-chinazolin und Piperazin analog Beispiel 12.Example 21 4- (2-Methylmorpholino) -2-piperazino-quinazoline Prepared from 2-chloro-4- (2-methylmorpholino) quinazoline and piperazine analogously to Example 12.

Ausbeute: 82 % der Theorie, F: 138-141°C.Yield: 82% of theory, temperature: 138-141 ° C.

Beispiel 22 4-(2,6-Dimethylmorpholino)-2-piperazino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(2,6-dimethylmorpholino)-chinazolin und Piperazin analog Beispiel 12.Example 22 4- (2,6-Dimethylmorpholino) -2-piperazino-quinazoline Prepared from 2-chloro-4- (2,6-dimethylmorpholino) quinazoline and piperazine analogously to the example 12th

Ausbeute: 73 % der Theorie; Harz, Rf-Wert; 0,6-0,7 (DC-Fertigplatte Kieselgel F, Merck, Laufmittel: Methanol/konz. Ammoniak = 9/1).Yield: 73% of theory; Resin, Rf value; 0.6-0.7 (TLC prefabricated plate Kieselgel F, Merck, mobile phase: methanol / conc. Ammonia = 9/1).

Beispiel 23 2-(N-Methylpiperazino)-4-(2-methylthiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4- (2-methylthiomorpholino-1-oxid)-chinazolin (F. 138-1410C) und N-Methylpiperazin analog Beispiel 7.Example 23 2- (N-methylpiperazino) -4- (2-methylthiomorpholino-1-oxide) quinazoline Made from 2-chloro-4- (2-methylthiomorpholino-1-oxide) -quinazoline (F. 138-1410C) and N-methylpiperazine analogous to Example 7.

Die Reinigung erfolgt über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Methanol/konz. lErnmoniak = 9/1).The purification is carried out on a silica gel column (mobile phase: methanol / conc. lernmoniac = 9/1).

Ausbeute: 71 Vo der Theorie; Harz, Rf-Wert: etwa 0,7 (DC-Fe:rtigplatte Kieselgel F, Merck, Laufmittel: Methanol/konz. unioniak = 9/1).Yield: 71 Vo of theory; Resin, Rf value: about 0.7 (DC-Fe: rtigplatte Kieselgel F, Merck, mobile phase: methanol / conc. unioniak = 9/1).

Beispiel 24 4-(2-Methylthiomorpholino-1-oxid)-2-piperazino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(2-methylthiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und Piperazin analog Beispiel 23.Example 24 4- (2-methylthiomorpholino-1-oxide) -2-piperazino-quinazoline Made from 2-chloro-4- (2-methylthiomorpholino-1-oxide) quinazoline and piperazine analogous to example 23.

Ausbeute: 68 V der Theorie; Harz, Rf-Wert: 0,6 (DC-Fertigplatte Kieselgel F, Merck, Laufmittel: Methanol/konz. Ammoniak = 9/1) Beispiel 25 2-[2 (3)-Methylpiperazino]-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und. 2-Methylpiperazin analog Beispiel 12.Yield: 68 V of theory; Resin, Rf value: 0.6 (TLC prefabricated silica gel plate F, Merck, mobile phase: methanol / conc. Ammonia = 9/1) Example 25 2- [2 (3) -Methylpiperazino] -4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline Made from 2-chloro-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline and. 2-methylpiperazine analogous to example 12.

Ausbeute: 93 % der Theorie; F. 163-165°C (aus Essigester) Beispiel 26 2-(2,5-Dimethylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und 2,5-Dimethylpiperazin analog Beispiel 12.Yield: 93% of theory; M.p. 163-165 ° C (from ethyl acetate) Example 26 2- (2,5-Dimethylpiperazino) -4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline Manufactured from 2-chloro-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline and 2,5-dimethylpiperazine analogous to the example 12th

Ausbeute: 53 o,o' der Theorie, F. 95-980C.Yield: 53% of theory, m.p. 95-980C.

Beispiel 27 2-Homop ip eraz ino-4-morpholino-chinaz olin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und Homopiperazin analog Beispiel 4.Example 27 2-Homop ip eraz ino-4-morpholino-chinaz olin Prepared from 2-chloro-4-morpholino-quinazoline and homopiperazine analogously to Example 4.

Ausbeute: 83 % der Theorie, F. 64 - 660C.Yield: 83% of theory, m.p. 64-660C.

J3eirpiel 28 2-Homopiperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und Homopiperazin analog Beispiel 12.J3eirpiel 28 2-homopiperazino-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline Made from 2-chloro-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline and homopiperazine analogously Example 12.

Ausbeute: 81 % der Theorie, F. 119-121°C.Yield: 81% of theory, mp 119-121 ° C.

Beispiel 29 7-Chlor-2-homopiperazino-4-morpholino-chinazolin Hergest:ellt aus 2,7-Dichlor-4-morpholino-chinazolin (F. 167 -169°C) und Homopiperazin analog Beispiel 4.Example 29 7-Chloro-2-homopiperazino-4-morpholino-quinazoline Manufactured: ellt from 2,7-dichloro-4-morpholino-quinazoline (mp 167-169 ° C.) and homopiperazine analogously Example 4.

Ausbeute: 78 ,4 er Theorie, F. 43 - 480C.Yield: 78.4 theory, m.p. 43-480C.

Beispiel 30 4-Piperazino-2-thiomorpholino-chinazolin 2,7 g (0,01 Mol) 4-Chlor-2-thiomorpholino-chinazolin (F. 85 -880C, hergestellt aus 4-Hydroxy-2-thiomorpholino-chinazolin durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Dimethylanilin unter Riickfluß) werden mit 4,3 g Piperazin in 100 ml Dioxan 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand in etwa 50 ml Wasser aufgenommen. Das Reaktionsprodukt fällt als leicht schmieriger Niederschlag aus, welcher nach den Erstarren abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.Example 30 4-Piperazino-2-thiomorpholino-quinazoline 2.7 g (0.01 mol) 4-chloro-2-thiomorpholino-quinazoline (F. 85-880C, made from 4-hydroxy-2-thiomorpholino-quinazoline by heating with phosphorus oxychloride in the presence of dimethylaniline under reflux) are refluxed for 1 hour with 4.3 g of piperazine in 100 ml of dioxane. The solvent is distilled off in vacuo and the residue that remains in absorbed about 50 ml of water. The reaction product falls as slightly greasy Precipitate from, which sucked off after solidification, washed with water and is dried.

Ausbeute: 2,7 g (86 % der Theorie). Nach Umfällen aus 0,2n-Salzsäure mittels kann. Ammoniak schmilzt 4-Piperazino-2-thiomorpholino-chinazolin bei 124-1260C.Yield: 2.7 g (86% of theory). After reprecipitation from 0.2N hydrochloric acid means of can. Ammonia melts 4-piperazino-2-thiomorpholino-quinazoline at 124-1260C.

Beispiel 31 2-Morpholino-4-piperazino-chinazolin Hergestellt aus 4-Chlor-2-morpholino-chinazolin (F. 117 - 1190C) und Piperazin analog Beispiel 30.Example 31 2-Morpholino-4-piperazino-quinazoline Prepared from 4-chloro-2-morpholino-quinazoline (F. 117-1190C) and piperazine analogous to example 30.

Ausbeute: 88 % der Theorie, F. 140-1430C.Yield: 88% of theory, mp 140-1430C.

Beispiel 32 4-(N-Methylpiperazino)-2-thiomorpholino-chinazolin 5,3 g (O,û2 Mol) 2-Chlor-4-(N-methylpiperazino)-chinazolin (F. 85-87°C, hergestellt aus 2,4-Dichlor-chinazolin und N-Methylpiperazin in Dioxan bei Raunitemperatur) werden mit 10 g Thiomorpholin eine Stunde lang auf etwa 1200C erhitzt. Beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches in etwa 100 ml Wasser scheidet sich 4-(N-Methylpiperazino)-2-thiomorpholino-chinazolin als etwas schmieriger Niederschlag ab. Nach dem Erstarren wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und einmal aus Methanol/Wasser (1/3) umkristallisiert.Example 32 4- (N-Methylpiperazino) -2-thiomorpholino-quinazoline 5.3 g (0.2 mol) of 2-chloro-4- (N-methylpiperazino) -quinazoline (mp 85-87 ° C, prepared from 2,4-dichloro-quinazoline and N-methylpiperazine in dioxane at room temperature) are heated to about 1200C for one hour with 10 g of thiomorpholine. When recording of the reaction mixture in about 100 ml of water separates 4- (N-methylpiperazino) -2-thiomorpholino-quinazoline as a somewhat greasy precipitate. After it has solidified, it is suctioned off with water washed and recrystallized once from methanol / water (1/3).

Ausbeute: 5,6 g (85 % der Theorie), F. 112-1140C.Yield: 5.6 g (85% of theory), mp 112-1140C.

Beispiel 33 4-(N-Methylpiperazino)-2-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4- (N-methylpiperazino )-chinazolin und Morpholin analog Beispiel 32.Example 33 4- (N-Methylpiperazino) -2-morpholino-quinazoline Prepared from 2-chloro-4- (N-methylpiperazino) quinazoline and morpholine analogously to Example 32.

Ausbeute: 82 % der Theorie, F. 88-900C.Yield: 82% of theory, m.p. 88-900C.

Beispiel 34 2-(2-Methylmorpholino)-4-(N-methylpiperazino)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(N-methylpiperazino)-chinazolin und 2-Methylmorpholin analog Beispiel 32, Ausbeute: 69 % der Theorie; Harz, Rf-Wert: 0,7-0,8 (DC-Fertigplatte Kieselgel F, Merck, Laufmittel: Methanol/konz. Ammoniak = 9/1).Example 34 2- (2-Methylmorpholino) -4- (N-methylpiperazino) -quinazoline Made from 2-chloro-4- (N-methylpiperazino) -quinazoline and 2-methylmorpholine analogous to Example 32, yield: 69% of theory; Resin, Rf value: 0.7-0.8 (TLC prefabricated plate Kieselgel F, Merck, mobile phase: methanol / conc. Ammonia = 9/1).

Beispiel 2-(2,6-Dimethylmorpholino)-4-(N-methylpiperazino)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(N-methylpiperazino)-chinazolin und 2,6-Dimethylmorpholin analog Beispiel 32.Example 2- (2,6-Dimethylmorpholino) -4- (N-methylpiperazino) -quinazoline Made from 2-chloro-4- (N-methylpiperazino) -quinazoline and 2,6-dimethylmorpholine analogous to example 32.

Ausbeute: 78 % der Theorie, F. 122-1250C.Yield: 78% of theory, m.p. 122-1250C.

Beispiel 36 4-(N Methylpiperazino)-2-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(N-methylpiperazino)-chinazolin und Thiomorpholin-1-oxid analog Beispiel 32.Example 36 4- (N methylpiperazino) -2- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline Made from 2-chloro-4- (N-methylpiperazino) -quinazoline and thiomorpholine-1-oxide analogous to example 32.

Ausbeute: 67 % der Theorie, F. 165-167°C.Yield: 67% of theory, mp 165-167 ° C.

Beispiel 37 6-Chlor-4- (N-methylpinerazino)-2-morpholino-chinazolln Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4-(N-methylpiperazino)-chinazolin (F. 130-1310C) und Morpholin analog Beispiel 32.Example 37 6-Chloro-4- (N-methylpinerazino) -2-morpholino-china inches Made from 2,6-dichloro-4- (N-methylpiperazino) -quinazoline (F. 130-1310C) and Morpholine analogous to Example 32.

Ausbeute: 66 % der Theorie; F. 124-126°C.Yield: 66% of theory; 124-126 ° C.

Beispiel 38 7-Chlor-4-(N-methylpiperazino)-2-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2,7-Dichlor-4-(N-methylpiperazino)-chinazolin (F. 162-163° C) und Morpholin analog Beispiel 32.Example 38 7-Chloro-4- (N-methylpiperazino) -2-morpholino-quinazoline Made from 2,7-dichloro-4- (N-methylpiperazino) -quinazoline (m.p. 162-163 ° C) and Morpholine analogous to Example 32.

Ausbeute: 75 94 der Theorie, F. 131v1330C.Yield: 75 94 of theory, m.p. 131v1330C.

Beispiel 39 4-Piperazino-2-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin In eine Lösung von 3,2 g (0,01 Mol) 4-Piperazino-2-thiomorpholino-chinazolin in 150 ml Methanol wird eine Lösung von 2,2 g (O,01 Mol) Natriummetaperjodat in etwa 15 ml Wasser eingegossen, wobei rasch ein farbloser kristalliner Niederschlag ausfällt. Er wird nach etwa 6-stündigem Stehen abgesaugt. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wobei das 4-Piperazino-2-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin als leicht schmieriger Niederschlag zurück bleibt. Er erstarrt beim Digerieren mit Essigester, wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet.Example 39 4-Piperazino-2- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline In a Solution of 3.2 g (0.01 mol) of 4-piperazino-2-thiomorpholino-quinazoline in 150 ml of methanol a solution of 2.2 g (0.01 mol) of sodium metaperiodate is poured into about 15 ml of water, a colorless crystalline precipitate quickly separates out. He will after about 6 hours of standing vacuumed. The filtrate is concentrated in vacuo, the 4-piperazino-2- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline remains as a slightly greasy precipitate. He freezes with the digestion Ethyl acetate, is filtered off, washed and dried.

Ausbeute: 2,4 g (72 % der Theorie).Yield: 2.4 g (72% of theory).

Nach Umkristallisation aus Essigester/Nethanol = 4/1 schmilzt die Substanz bei 158 - 1600C.After recrystallization from ethyl acetate / nethanol = 4/1, the melts Substance at 158 - 1600C.

Die gleiche Verbindung wird auch aus 4-Chlor-2-<thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und Piperazin analog Beispiel 30 erhalten.The same compound is also made from 4-chloro-2- <thiomorpholino-1-oxide) quinazoline and piperazine obtained analogously to Example 30.

Beisniel 40 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Piperazino-4-thiomorpholino-chinazolin durch Oxidation mittels Natriununetaperjodat analog Beispiel 39. Nach einmaligem Umfällen aus OJ5 n-Salzsäure mittels-8 n-Natronlauge beträgt die Ausbeute 69 O/u der Theorie, F. 225-2270C.Example 40 2-Piperazino-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline Manufactured from 2-piperazino-4-thiomorpholino-quinazoline by oxidation with sodium tetaperiodate analogous to Example 39. After reprecipitation once from OJ5 N hydrochloric acid using 8 N sodium hydroxide solution the yield is 69 O / u of theory, mp 225-2270C.

Beispiel 41.Example 41.

2-(N-Methylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin In eine Lösung von 1,7 g (0,005 Mol) 2-(N-Methylpiperazino)-4-thiomorpholino-chinazolin in 50 ml. 0,5 n-Salzsäure werden unter Rühren bei Raumtemperatur 6 ml einer 3%igen wässrigen Wasserstoffperoxid-Lösung langsam eingetropft. Nach insgesamt 4-stündigem Rühren wird die Reaktionslösung im Vakuum weitgehend ein geengt und verbleibende Rückstand aus 0,2 n-Salzsäure mittels konz. Ammoniak umgefällt.2- (N-Methylpiperazino) -4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline In a Solution of 1.7 g (0.005 mol) of 2- (N-methylpiperazino) -4-thiomorpholino-quinazoline in 50 ml. 0.5 N hydrochloric acid are stirred at room temperature 6 ml of a 3% aqueous hydrogen peroxide solution was slowly added dropwise. After a total of 4 hours Stirring, the reaction solution is largely concentrated in vacuo and the remaining solution Residue from 0.2 N hydrochloric acid using conc. Ammonia reprecipitated.

Ausbeute: 0,9 g (52 % der Theorie), F. 132-1350C.Yield: 0.9 g (52% of theory), melting point 132-1350C.

Beispiel 42 4-(N-Methylpiperazino)-2-(thiomorpholino-1,1-dioxid)- chinazolin In eine Lösung von 3,3 g (0,01 Mol) 4-(N-Methylpiperazino)-2-thiomorpholino-chinazolin in 100 ml 0,5 n-Salzsäure wird unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 1,6 g (0,01 Mol) Kaliumpermanganat in 50 ml Wasser so eingetropft, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 50C nicht übersteigt. Anschließend wird noch 30 Minuten lang gerührt. Die braune Reaktionslösung wird mittels gesättigter Natriumbisulfit-Lösung entfärbt und nach Filtrieren das 4-(N-Methylpiperazino)-2-(thimorpholino-1,1-dioxid )-chinazolin durch Zugabe von konz. Ammoniak als farbloser Niederschlag ausgefällt. Nach einmaligem Umfällen aus 0,5 n-Salzsäure mittels konz. Ammoniak und einmaligem Umkristallisieren aus Essigester schmilzt die Substanz bei 227-229°C.Example 42 4- (N-methylpiperazino) -2- (thiomorpholino-1,1-dioxide) - quinazoline In a solution of 3.3 g (0.01 mol) 4- (N-methylpiperazino) -2-thiomorpholino-quinazoline in 100 ml of 0.5N hydrochloric acid, a solution of 1.6 g is obtained while cooling with ice and stirring (0.01 mol) of potassium permanganate in 50 ml of water added dropwise so that the temperature of the reaction mixture does not exceed 50C. Then another 30 minutes touched. The brown reaction solution is made using saturated sodium bisulfite solution discolored and after filtering the 4- (N-methylpiperazino) -2- (thimorpholino-1,1-dioxide ) -quinazoline by adding conc. Ammonia precipitated as a colorless precipitate. After a one-off Reprecipitation from 0.5 N hydrochloric acid using conc. Ammonia and one-time recrystallization from ethyl acetate the substance melts at 227-229 ° C.

Ausbeute: 1,9 g (53 % der Theorie.Yield: 1.9 g (53% of theory.

Beispiel 43 4-Piperazino-2-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin Hergestellt aus 4-Piperazino-2-thimorpholino-chinazolin durch Oxidation mittels Kaliumpermanganat analog Beispiel 42. Nach Umfällen aus 0,2 n-Salzsäuro mittels konz. Ammoniak beträgt die Ausbeute 55 % der Theorie, F. 202-204°C.Example 43 4-Piperazino-2- (thiomorpholino-1,1-dioxide) quinazoline Made from 4-piperazino-2-thimorpholino-quinazoline by means of oxidation Potassium permanganate analogous to Example 42. After reprecipitation from 0.2 N hydrochloric acid means conc. Ammonia, the yield is 55% of theory, mp 202-204 ° C.

Beispiel 44 4-Morpholino-2-(N-propylpiperazino)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und N-Propylpiperazin analog Beispiel 7.Example 44 4-Morpholino-2- (N-propylpiperazino) quinazoline Prepared from 2-chloro-4-morpholino-quinazoline and N-propylpiperazine analogously to Example 7.

Ausbeute: 85 So der Theorie, F. 121-122°C.Yield: 85 according to theory, mp 121-122 ° C.

Beispiel 45 2-(N-Benzylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin une N-Benzylpiperazin analog Beispiel 7.Example 45 2- (N-Benzylpiperazino) -4-morpholino-quinazoline Prepared from 2-chloro-4-morpholino-quinazoline and N-benzylpiperazine analogously to Example 7.

Ausbeute: 82 % der Theorie, F. 107-1090C Beispiel 46 2-(N-Benzylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und N-Benzylpiperazin analog Beispiel 7.Yield: 82% of theory, mp 107-1090C example 46 2- (N-Benzylpiperazino) -4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline Prepared from 2-chloro-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline and N-benzylpiperazine analogous to Example 7.

Ausbeute: 76 % der Theorie, F. 167-168°C Beispiel 47 4-Morpholino-2-(N-phenylpiperazino)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und N-Phenylpiperazin analog Beispiel 7.Yield: 76% of theory, mp 167-168 ° C. Example 47 4-Morpholino-2- (N-phenylpiperazino) quinazoline Manufactured from 2-chloro-4-morpholino-quinazoline and N-phenylpiperazine analogous to the example 7th

Ausbeute: 69 % der Theorie, F. 128-1300C0 Bs spiel 48 2-(N-Hydroxyäthylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und N-Hydroxyäthylpiperazin analog Beispiel 7.Yield: 69% of theory, F. 128-1300C0 Bs game 48 2- (N-Hydroxyäthylpiperazino) -4-morpholino-quinazoline Manufactured from 2-chloro-4-morpholino-quinazoline and N-hydroxyethylpiperazine analogously Example 7.

Ausbeute: 82 % der Theorie, F. 275-2770C 1 Beispiel 49 2-(N-HydroxyäthylPi-perazino)-4-thiomorpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-thiomorpholino-chinazolin und N-Hydroxyäthylpiperazin analog Beispiel 7e Ausbeute: 78 % der Theorie, F. 107-1090C Beispiel 50 2-(N-Hydroxyäthylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und N-Hydroxyäthylpiperazin analog Beispiel 7.Yield: 82% of theory, mp 275-2770C 1 Example 49 2- (N-HydroxyäthylPi-perazino) -4-thiomorpholino-quinazoline Made from 2-chloro-4-thiomorpholino-quinazoline and N-hydroxyethylpiperazine analogous to Example 7e yield: 78% of theory, mp 107-1090C example 50 2- (N-Hydroxyäthylpiperazino) -4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline Manufactured from 2-chloro-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline and N-hydroxyethylpiperazine analogously Example 7.

Ausbeute: 67 % der Theorie, F. 134-1360C.Yield: 67% of theory, m.p. 134-1360C.

Beispiel 51 2-(N-Hydroxyäthylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4- (thiomorpholino-1, 1-dioxid)-chinazolin und N-Hydroxyäthylpiperazin analog Beispiel 7.Example 51 2- (N-Hydroxyethylpiperazino) -4- (thiomorpholino-1,1-dioxide) quinazoline Made from 2-chloro-4- (thiomorpholino-1, 1-dioxide) quinazoline and N-hydroxyethylpiperazine analogous to example 7.

Ausbeute: 77 % der Theorie, F. 115-118°C.Yield: 77% of theory, mp 115-118 ° C.

Beispiel 52 2-[N-(2-Hydroxypropyl)-piperazino]-4-morpholino-chinazolin-Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und N-(2-Hydroxypropyl)-piperazin analog Beispiel 7. Example 52 2- [N- (2-Hydroxypropyl) piperazino] -4-morpholino-quinazoline Manufactured from 2-chloro-4-morpholino-quinazoline and N- (2-hydroxypropyl) piperazine analogously to the example 7th

Ausbeute: 92 % der Theorie, F. 130-132°C.Yield: 92% of theory, mp 130-132 ° C.

Beispiel 53 2-[N-(2-Hydroxypropyl)-piperazino]-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und N-(2-Hydroxypropyl)-piperazin analog Beispiel 7.Example 53 2- [N- (2-Hydroxypropyl) piperazino] -4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline Made from 2-chloro-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline and N- (2-hydroxypropyl) -piperazine analogous to example 7.

Ausbeute': 72 % der Theorie; F. 153-155°C.Yield: 72% of theory; 153-155 ° C.

Beispiel 54 2-(N-Carbäthoxypiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und 1-Carbäthoypiperazin analog Beispiel 7.Example 54 2- (N-Carbethoxypiperazino) -4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline Made from 2-chloro-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline and 1-carbäthoypiperazine analogous to example 7.

Ausbeute: 83 % der Theorie, F. 185-1860C.Yield: 83% of theory, m.p. 185-1860C.

Beispiel 55 2-(N-Formylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin ilorgestellt aus 2-Chlor-4- (thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und 1-Formylpiperazin analog Beispiel 7.Example 55 2- (N-Formylpiperazino) -4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline Prepared from 2-chloro-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline and 1-formylpiperazine analogous to example 7.

Ausbeute: 77 % der Theorie, F. 291-2930C (Zers.) Beispiel 56 2-(N-Acetylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und 1-Acetylpiperazin analog Beispiel 7.Yield: 77% of theory, m.p. 291-2930C (decomp.) Example 56 2- (N-Acetylpiperazino) -4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline Made from 2-chloro-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline and 1-acetylpiperazine analogous to example 7.

Ausbeute: 74 % der Theorie, F. 192-1930C.Yield: 74% of theory, mp 192-1930C.

Beispiel 57 2- (N-Benzoylpierazino )-4- (thiomorpholino-1 -oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und 1-Benzoylpiperazin analog Beispiel 7.Example 57 2- (N-Benzoylpierazino) -4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline Made from 2-chloro-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline and 1-benzoylpiperazine analogous to example 7.

Ausbeute: 73 % der Theorie, F. 93-97° C.Yield: 73% of theory, mp 93-97 ° C.

Beispiel 58 2-(N-Carbäthoxypiperazino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und 1-Carbäthoxypiperazin analog Beispiel 7.Example 58 2- (N-Carbethoxypiperazino) -4-morpholino-quinazoline Prepared from 2-chloro-4-morpholino-quinazoline and 1-carbethoxypiperazine analogously to Example 7.

Ausbeute: 92 % der Theorie, F. 147-1490C.Yield: 92% of theory, mp 147-1490C.

Beispiel 59 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin 4 g (0,01 Mol) 2-(N-Carbäthoxypiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin (. 185-1860C) werden mit 3,5 g fein verriebenem Kaliumhydroxyd in etwa 200 ml Isopropanol 15 Stunden lallg unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird' im Vakuum weitgehend abdestilliert und der.verbleibende Rückstand in etwa 80 ml Wasser aufgenommen. Nach einigem Stehen wird das 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet.Example 59 2-piperazino-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline 4 g (0.01 mol) 2- (N-carbethoxypiperazino) -4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline (. 185-1860C) are mixed with 3.5 g of finely ground potassium hydroxide in about 200 ml of isopropanol for 15 hours lallg heated under reflux. The solvent is largely distilled off in vacuo and the residue taken up in about 80 ml of water. After some standing the 2-piperazino-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline is suctioned off with water washed and dried.

Ausbeute: 2,1 g (63 % de.r Theorie).Yield: 2.1 g (63% of theory).

Nach einmaligem Umfällen aus 0,5 n-Salzsäure mittels 4 n-Natronlauge schmilzt die Substanz bei 225-227°C.After a single reprecipitation from 0.5 N hydrochloric acid using 4 N sodium hydroxide solution the substance melts at 225-227 ° C.

Analog erhält man aus 2-(N-Formylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin, 2- (N-Acetylpiperazino )-4- (thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin oder 2- (N-Benzoylpiperazino )-4- (thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin durch 4-10 stündiges Kochen unter Rückfluß 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin vom F. 225-2270C.Analogously, from 2- (N-formylpiperazino) -4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline, 2- (N-acetylpiperazino) -4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline or 2- (N-benzoylpiperazino ) -4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline by refluxing for 4-10 hours 2-piperazino-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline of m.p. 225-2270C.

Beispiel 60 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin 2 g (0,005 Mol) 2-(N-Carbäthoxypiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin werden mit 100 ml 20%iger Salzsäure 2-3 Stunden lang unter Rückfluß - erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand, in 30 ml Wasser aufgenommen.Example 60 2-Piperazino-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline 2 g (0.005 moles) 2- (N-carbethoxypiperazino) -4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline with 100 ml of 20% hydrochloric acid for 2-3 hours under reflux - heated. The solution is concentrated to dryness in vacuo and the residue is taken up in 30 ml of water.

Nach dem Filtrieren wird das 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin mittels 4 n-Natronlauge ausgefällt.After filtering, the 2-piperazino-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline becomes precipitated by means of 4N sodium hydroxide solution.

Ausbeute: 0,3 g (18 o',o der Theorie),. F. 224-226°C Beispiel 61 4-Morpholino-2-piperazino-chinazolin 3,9 (0,01 Mol) 2-(N-Benzylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin (F. 107-1090C, erhalten aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und N-Benzylpiperazin bei 1200C) werden in 20 ml Eisessig und 200 ml Methanol in Gegenwart von Palladium/Kohle (10 ,4) mit Wasserstoff etwa 4 Stunden lang bei 600 C und 50 atü geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum abdestilliert. Der veroleibende Rückstand wird in etwa 80 ml Wasser aufgenommen und die erhaltene Lösung mittels 8n-Natronlauge auf etwa pH 7 eingestellt. Nach einigem Stehen scheidet sich das 4-Morpholino-2-piperazino-chinazolin als fast farbloser Niederschlag ab. Er wird abgesaugt, mit- wenig Wasser gewaschen und getrocknet.Yield: 0.3 g (18 o ', o of theory). M.p. 224-226 ° C Example 61 4-Morpholino-2-piperazino-quinazoline 3.9 (0.01 mol) 2- (N-Benzylpiperazino) -4-morpholino-quinazoline (m.p. 107-1090C) from 2-chloro-4-morpholino-quinazoline and N-benzylpiperazine at 1200C) are in 20 ml of glacial acetic acid and 200 ml of methanol in the presence of palladium / carbon (10, 4) with hydrogen Shaken for about 4 hours at 600 C and 50 atm. The catalyst is filtered off and the solvent is then distilled off in vacuo. The remaining residue is taken up in about 80 ml of water and the solution obtained using 8N sodium hydroxide solution adjusted to about pH 7. After standing for a while, the 4-morpholino-2-piperazino-quinazoline separates as an almost colorless precipitate. It is filtered off with suction and washed with a little water and dried.

Ausbeute: 1,3 g (43 % der Theorie), F. 148-150°C (aus Benzol/ Petroläther).Yield: 1.3 g (43% of theory), mp 148-150 ° C. (from benzene / petroleum ether).

Beispiel 62 4-Morpholino-2-piperazino-chinazolin Hergestellt aus 2-(N-Carbäthoxypiperazino)-4-morpholino-chinazolin (F. 147-1490C) durch Erhitzen mit Kaliumhydroxyd in Isopropanol analog Beispiel 59.Example 62 4-Morpholino-2-piperazino-quinazoline Prepared from 2- (N-carbethoxypiperazino) -4-morpholino-quinazoline (F. 147-1490C) by heating with potassium hydroxide in isopropanol as in the example 59.

Ausbeute: 67 % der Theorie, F. 146-1490C.Yield: 67% of theory, mp 146-1490C.

Beispiel 63 2-Dipropanolamino-4-morpholino-chinazolin 5,0 g (0,02 Mol) 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin werden mit 20 ml Dipropanolamin 1 Stunde lang auf 120 0C erhitzt. Das noch warme Reaktionsgemisch wird in etwa 150 ml Wasser aufgenormlen, wobei sich das 2-Dipropanolamino-4-morpholino-chinazolin als schmieriger Niederschlag abscheidet. Nach dem Erstarren wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.Example 63 2-Dipropanolamino-4-morpholino-quinazoline 5.0 g (0.02 Mol) 2-chloro-4-morpholino-quinazoline are mixed with 20 ml of dipropanolamine for 1 hour heated to 120 0C. The still warm reaction mixture is standardized in about 150 ml of water, where the 2-Dipropanolamino-4-morpholino-quinazoline as a greasy precipitate separates. After solidification, it is filtered off with suction, washed with water and dried.

Ausbeute: 5,4 g (78 Vo der Theorie) Nach einmaligem Umfällen aus verdünnter Salzsäure mittels Ammoniak und einmaligem Umkristallisieren aus Benzol schmilzt die Substanz bei 93-950C.Yield: 5.4 g (78 Vo of theory) Hydrochloric acid melts by means of ammonia and one recrystallization from benzene the substance at 93-950C.

Die gleiche Verbindung wird analog durch Umsetzung von 2-Äthylsulfinyl-4-morpholino-chinazolin oder 2-ÄthylsulSonyl-4-morpholino-chinazolin mit Dipropanolamin erhalten.The same compound is made analogously by reacting 2-ethylsulfinyl-4-morpholino-quinazoline or 2-EthylsulSonyl-4-morpholino-quinazoline obtained with dipropanolamine.

Beispiel 64 4-Dipropanolamino-2-morpholino-chinazolin 3,0 g (0,01 Mol) 2-Chlor-4-dipropanolamino-chinazolin (F. 96 -970C, hergestellt aus 2,4-Dichlor-chinazolin und Dipropanolamin in Dioxan bei etwa 400C) werden mit 15 ml Morpholin 30 Minuten lang auf 1000C erhitzt. Das überschüssige Morpholin wird im Vakuum abdestilliert. Beim Aufnohmcn des erhaltenen Rückstandes in etwa 50 ml Wasser fällt 4-Dipropanolamino-2-morpholino-chinazolin als schmieriger Niederschlag aus. Es wird einmal aus 0,5 n-Salzsäure mittels 2 n-Ammoniak umgefäallt. Der immer noch schmierige Niederschlag wird beim Digerieren mit Aceton fest. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen schmilzt die Substanz bei 99-101 C.Example 64 4-Dipropanolamino-2-morpholino-quinazoline 3.0 g (0.01 Mol) 2-chloro-4-dipropanolamino-quinazoline (m.p. 96-970C, made from 2,4-dichloro-quinazoline and dipropanolamine in dioxane at about 400C) are mixed with 15 ml of morpholine for 30 minutes heated to 1000C for a long time. The excess morpholine is distilled off in vacuo. When the residue obtained is taken up in about 50 ml of water, 4-dipropanolamino-2-morpholino-quinazoline falls as a greasy precipitate. It is made once from 0.5N hydrochloric acid using 2N ammonia fell over. The still greasy precipitate is digested with acetone fixed. After vacuuming, washing and drying, the substance melts at 99-101 C.

Ausbeute: 2,4 g (69 % der Theorie) Beispiel 65 2-(2-Hydroxyäthyl-3-methoxypropylamino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und 2-Hydroxyäthyl-3-methoxypropylamin analog Beispiel 63.Yield: 2.4 g (69% of theory) Example 65 2- (2-Hydroxyethyl-3-methoxypropylamino) -4-morpholino-quinazoline Made from 2-chloro-4-morpholino-quinazoline and 2-hydroxyethyl-3-methoxypropylamine analogous to example 63.

Ausbeute: 75 r der Theorie; Harz, Rf-Wert: 0,6-0,7 (DC-Fertigplatte Kieselgel F , Merck; Laufmittel: Aceton/Bcnzol = 1/1).Yield: 75% of theory; Resin, Rf value: 0.6-0.7 (TLC ready-made plate Kieselgel F, Merck; Mobile phase: acetone / benzene = 1/1).

Beispiel 66 2-Dipropanolamino-4-thiomorpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-thiomorpholino-chinazolin und Dipropanolamin analog Beispiel 63.Example 66 2-Dipropanolamino-4-thiomorpholino-quinazoline Prepared from 2-chloro-4-thiomorpholino-quinazoline and dipropanolamine analogously to Example 63.

Ausbeute: 83 % der Theorie, F. 122-124°C.Yield: 83% of theory, mp 122-124 ° C.

Bei s67 2-Dipropanolamino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4- (thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und Dipropanolamin analog Beispiel 63.Manufactured at s67 2-Dipropanolamino-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline from 2-chloro-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline and dipropanolamine analogous to the example 63.

Ausbeute: 57 % der Theorie; F. 130-1320C.Yield: 57% of theory; F. 130-1320C.

Beispiel 68 2-Dipropanolamino-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin und Dipropanolamin analog Beispiel 63.Example 68 2-Dipropanolamino-4- (thiomorpholino-1,1-dioxide) quinazoline Made from 2-chloro-4- (thiomorpholino-1,1-dioxide) -quinazoline and dipropanolamine analogous to example 63.

Ausbeute: 66 o/o der Theorie, F. 116-118oC.Yield: 66 o / o of theory, m.p. 116-118oC.

Beispiel 69 2-Methyläthanolamino-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und Methyläthanolamin analog Beispiel 63.Example 69 2-Methylethanolamino-4-morpholino-quinazoline Prepared from 2-chloro-4-morpholino-quinazoline and methylethanolamine analogously to Example 63.

Ausbeute: 87 % der Theorie , F. 60 - 630C.Yield: 87% of theory, m.p. 60-630C.

Beispiel 70 2-Diäthanolamino-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und Diäthanolamin analog Beispiel 63.Example 70 2-Diethanolamino-4-morpholino-quinazoline Prepared from 2-chloro-4-morpholino-quinazoline and diethanolamine analogous to Example 63.

Ausbeute: 82 % der Thcorie, F. 95 - 980C.Yield: 82% of theory, m.p. 95-980C.

Beispiel 71 2-Methylpentanolamino-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und Methylpentanolamin analog Beispiel 63.Example 71 2-Methylpentanolamino-4-morpholino-quinazoline Prepared from 2-chloro-4-morpholino-quinazoline and methylpentanolamine analogously to Example 63.

Ausbeute: 79 % der Theorie, F. 64-660c.Yield: 79% of theory, m.p. 64-660c.

Beispiel 72 2-Äthylbutanolamino-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und Äthylbutanolamin analog Beispiel 63.Example 72 2-Ethylbutanolamino-4-morpholino-quinazoline Prepared from 2-chloro-4-morpholino-quinazoline and ethylbutanolamine analogously to Example 63.

Ausbeute: 67 96 der Theorie; Harz, Rf-Wert: etwa 0,8 (DC-Fertigplatte Kieselgel F, Merck, Laufmittel: Essigester/Methanol = 3:1).Yield: 67,96 of theory; Resin, Rf value: about 0.8 (TLC prefabricated plate Silica gel F, Merck, mobile phase: ethyl acetate / methanol = 3: 1).

Beispiel 73 2-Äthanolpropanolamino-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und Äthanolpropanolamin analog Beispiel 63.Example 73 Prepared 2-ethanolpropanolamino-4-morpholino-quinazoline from 2-chloro-4-morpholino-quinazoline and ethanolpropanolamine analogously to Example 63.

Ausbeute: 69% der Theorie, F. 102-104°C Beispiel 74 2-Äthanolisopropanolamino-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und Äthanolisopropanolamin analog Beispiel 63.Yield: 69% of theory, mp 102-104 ° C example 74 2-Ethanolisopropanolamino-4-morpholino-quinazoline Manufactured from 2-chloro-4-morpholino-quinazoline and ethanol isopropanolamine analogous to Example 63.

Ausbeute: 66 % der Theorie, F. 90-94°C.Yield: 66% of theory, mp 90-94 ° C.

Beispiel 75 2-Äthanolbutanolamino-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und Äthanolbutanolamin analog Beispiel 63.Example 75 2-Ethanolbutanolamino-4-morpholino-quinazoline Prepared from 2-chloro-4-morpholino-quinazoline and ethanolbutanolamine analogously to Example 63.

Ausbeute: 65 Vo der Theorie, E. 77 - 80°C.Yield: 65 Vo of theory, E. 77-80 ° C.

Beispiel 76 2-(Äthanol-tert.-butanolamino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und Äthanoltert.-butanolamin analog Beispiel 63.Example 76 2- (Ethanol-tert-butanolamino) -4-morpholino-quinazoline Manufactured from 2-chloro-4-morpholino-quinazoline and ethanol tert-butanolamine analogously Example 63.

Ausbeute: 52 % der Theorie, F. 81-83°C.Yield: 52% of theory, melting point 81-83 ° C.

Beispiel 77 4-Morpholino-2-propanolisopropanolamino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und Propanolisopropanolamin analog Beispiel 63.Example 77 4-Morpholino-2-propanolisopropanolamino-quinazoline Prepared from 2-chloro-4-morpholino-quinazoline and propanol isopropanolamine analogously to the example 63.

Ausbeute: 49 % der Theorie; Harz, Rf-Wert: 0,7-0,8 (DC-Fertigplatte Keiselgel F, Merck, Laufmittel: Essigester/Methanol = 3 : 1).Yield: 49% of theory; Resin, Rf value: 0.7-0.8 (TLC prefabricated plate Keiselgel F, Merck, mobile phase: ethyl acetate / methanol = 3: 1).

Beispiel 78 2-Hexanolpentanolamino-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und Hexanolpentanolamin analog Beispiel 63.Example 78 2-Hexanolpentanolamino-4-morpholino-quinazoline Prepared from 2-chloro-4-morpholino-quinazoline and hexanolpentanolamine analogously to Example 63.

Ausbeute: 43 % der Theorie; Harz, Rf-Wert: etwa 0,8 (DC-Fertigplatte Kieselgel F, Merck; Laufmittel: Methanol/konz. Ammoniak = 9/1).Yield: 43% of theory; Resin, Rf value: about 0.8 (TLC prefabricated plate Kieselgel F, Merck; Mobile phase: methanol / conc. Ammonia = 9/1).

Beispiel 79 8-Chlor-2-dipropanolamino-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2,8-Dichlor-4-morpholino-chinazolin und Dipropanolamin analog Beispiel 63.Example 79 8-Chloro-2-dipropanolamino-4-morpholino-quinazoline Prepared from 2,8-dichloro-4-morpholino-quinazoline and dipropanolamine analogously to Example 63.

Ausbeute: 76 % der Theorie, F. 137-139°C Beispiel 80 7-Chlor-2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt as 2,7-Dichlor-4-morpholino-chinazolin (F. 167 -1690 C) und N-Methylpiperazin analog Beispiel 1.Yield: 76% of theory, mp 137-139 ° C. Example 80 7-Chloro-2- (N-methylpiperazino) -4-morpholino-quinazoline Manufactured as 2,7-dichloro-4-morpholino-quinazoline (m.p. 167-1690 C) and N-methylpiperazine analogous to example 1.

Ausbeute: 84 % der Theorie, F. 133 - 135°C Beispiel 81 6-Methyl-2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-6-methyl-4-morpholino-chinazolin (F.135-136°C) und N-Methylpiperazin analog Beispiel 1.Yield: 84% of theory, mp 133-135 ° C. Example 81 6-Methyl-2- (N-methylpiperazino) -4-morpholino-quinazoline Made from 2-chloro-6-methyl-4-morpholino-quinazoline (mp 135-136 ° C) and N-methylpiperazine analogous to example 1.

Ausbeute: 78 % der Theorie, F. 71-74°C Beispiel 82 8-Chlor-2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2,8-Dichlor-4-morpholino-chinazolin (F. 145-147°C) und N-Methylpiperazin analog Beispiel 1.Yield: 78% of theory, mp 71-74 ° C Example 82 8-chloro-2- (N-methylpiperazino) -4-morpholino-quinazoline Made from 2,8-dichloro-4-morpholino-quinazoline (F. 145-147 ° C) and N-methylpiperazine analogous to Example 1.

Ausbeute: 75 % der Theorie, F. 168-1700C Beispiel 83 6-Chlor-2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4-morpholino-chinazolin (F. 170-172°C) und N-Nethylpiperazin analog Beispiel 1.Yield: 75% of theory, m.p. 168-1700C Example 83 6-Chloro-2- (N-methylpiperazino) -4-morpholino-quinazoline Made from 2,6-dichloro-4-morpholino-quinazoline (mp 170-172 ° C) and N-methylpiperazine analogous to example 1.

Ausbeute: 67 % der Theorie, F. 106 - 1080C Beispiel 84 5-Chlor-2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2,5-Dichlor-4-morpholino-chinazolin (F. 117-1190C) und N-Methylpiperazin analog Beispiel 1.Yield: 67% of theory, mp 106-1080 ° C. Example 84 5-Chloro-2- (N-methylpiperazino) -4-morpholino-quinazoline Made from 2,5-dichloro-4-morpholino-quinazoline (F. 117-1190C) and N-methylpiperazine analogous to example 1.

Ausbeute: 64 % der Theorie, F. 106 - 107°C Beispiel 85 6,8-Dibrom-2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 6,8-Dibrom-2-chlor-4-morpholino-chinazolin (F. 187-1890C) und N-Methylpiperazin analog Beispiel 1.Yield: 64% of theory, mp 106-107 ° C. Example 85 6,8-Dibromo-2- (N-methylpiperazino) -4-morpholino-quinazoline Made from 6,8-dibromo-2-chloro-4-morpholino-quinazoline (F. 187-1890C) and N-methylpiperazine analogous to example 1.

Ausbeute: 87 % der Theorie; F. des Monohydrochlorids: 291-2920C (unter Zersetzung). Durch Umfällen aus verd. Salzsäure mittels konz. Ammoniaks wird die freie Verbindung vom F. 102-105°C erhalten (aus Methanol).Yield: 87% of theory; F. of monohydrochloride: 291-2920C (under Decomposition). By reprecipitation from dilute hydrochloric acid using conc. Ammonia is the Obtain free compound with a melting point of 102-105 ° C (from methanol).

Beispiel 86 6,8-Dichlor-4-morpholino-2-piperazino-chinazolin Hergestellt aus 2,6,8-Trichlor-4-morpholino-chinazolin (F.181-183°C) und Piperazin analog Beispiel 4. Example 86 6,8-Dichloro-4-morpholino-2-piperazino-quinazoline Prepared from 2,6,8-trichloro-4-morpholino-quinazoline (melting point 181-183 ° C.) and piperazine analogously to the example 4th

Ausbeute: 85 % der Theorie, F. 153-155°C. Yield: 85% of theory, mp 153-155 ° C.

Beispiel 87 7-Chlor-4-morpholino-2-piperazino-chinazolin Hergestellt aus 2, 7-Dichlor-4-morpholino-chinazolin und Piperazin analog Beispiel 4. Example 87 7-Chloro-4-morpholino-2-piperazino-quinazoline Prepared from 2,7-dichloro-4-morpholino-quinazoline and piperazine analogously to Example 4.

Ausbeute: 72% der Theorie, F. 162-164°C. Yield: 72% of theory, mp 162-164 ° C.

Beispiel 88 7-Fluor-2-(N-methylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-7-fluor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin (F.95-980C) und N-Methylpiperazin analog Beispiel 1.Example 88 7-Fluoro-2- (N-methylpiperazino) -4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline Made from 2-chloro-7-fluoro-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline (F.95-980C) and N-methylpiperazine analogous to Example 1.

Ausbeute: 83% der Theorie, F. 103-1050C; F. des Hydrochlorids: 229-231°C Beispiel 89 7-Fluor-2-piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-7-fluor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und Piperazin analog Beispiel 12.Yield: 83% of theory, m.p. 103-1050C; F. of the hydrochloride: 229-231 ° C Example 89 7-Fluoro-2-piperazino-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline Prepared from 2-chloro-7-fluoro-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline and piperazine analogously to the example 12th

Ausbeute: 72 % der Theorie, F. 188-191°C. Yield: 72% of theory, mp 188-191 ° C.

Beispiel 90 7-Chlor-2-piperazino-4-thiomorpholino-chinazolin Hergestellt aus 2,7-Dichlor-4-thiomorpholino-chinazolin (F. 160-162°C) und Piperazin analog Beispiel 7.Example 90 7-Chloro-2-piperazino-4-thiomorpholino-quinazoline Prepared from 2,7-dichloro-4-thiomorpholino-quinazoline (mp 160-162 ° C) and piperazine analogously Example 7.

Ausbeute: 77% der Theorie, F. 161-163°C.Yield: 77% of theory, mp 161-163 ° C.

Beispiel 91 7-Chlor-2-piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2,7-Dichlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin (F.193-195°C) und Piperazin analog Beispiel 12.Example 91 7-Chloro-2-piperazino-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline Made from 2,7-dichloro-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline (M.p. 193-195 ° C) and Piperazine analogous to example 12.

Ausbeute: 82 % der Theorie, F. 211-213°C.Yield: 82% of theory, mp 211-213 ° C.

Beispiel 92 6-Methyl-2-piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-6-methyl-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin (F.115-118°C) und Piperazin analog Beispiel 12.Example 92 6-Methyl-2-piperazino-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline Made from 2-chloro-6-methyl-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline (mp 115-118 ° C) and piperazine analogous to Example 12.

Ausbeute: 87% der Theorie, F. 190-192°C.Yield: 87% of theory, mp 190-192 ° C.

Beispiel 93 6-Methyl-2-(N-methylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-6-methyl-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und N-Methylpiperazin analog Beispiel 1.Example 93 6-Methyl-2- (N-methylpiperazino) -4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline Made from 2-chloro-6-methyl-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline and N-methylpiperazine analogous to example 1.

Ausbeute: 64% der Theorie, F. 158-160°C.Yield: 64% of theory, mp 158-160 ° C.

Beispiel 94 6,7-Dimethoxy-2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-6,7-dimethoxy-4-morpholino-chinazolin (F. 215-216°C) und N-Methylpiperazin analog Beispiel 1.Example 94 6,7-Dimethoxy-2- (N-methylpiperazino) -4-morpholino-quinazoline Made from 2-chloro-6,7-dimethoxy-4-morpholino-quinazoline (m.p. 215-216 ° C) and N-methylpiperazine analogous to example 1.

Ausbeute: 78 % der Theorie, F. 128-130°C.Yield: 78% of theory, mp 128-130 ° C.

Beispiel 95 6,7-Methylendioxy-4-morpholino-2-piperazino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-6,7-methylendioxy-4-morpholino-chinazolin (F.198-200°C) und Piperazin analog Beispiel 4. Example 95 6,7-methylenedioxy-4-morpholino-2-piperazino-quinazoline Made from 2-chloro-6,7-methylenedioxy-4-morpholino-quinazoline (M.p. 198-200 ° C) and piperazine analogous to Example 4.

Ausbeute: 79 der Theorie, F. 153-1560C.Yield: 79 of theory, m.p. 153-1560C.

Beispiel 96 6,7-Methylendioxy-2-(N-methylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-6, 7-me thyle.ldioxy-4- ( thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin (F. 225-227°C) und N-Methylpiperazin analog Beispiel 1.Example 96 6,7-methylenedioxy-2- (N-methylpiperazino) -4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline Made from 2-chloro-6,7-methyl-dioxy-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline (F. 225-227 ° C) and N-methylpiperazine analogous to Example 1.

Ausbeute: 59% der Theorie, F. 203-205°C.Yield: 59% of theory, mp 203-205 ° C.

Beispiel 97 7-Nitro-2-piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-7-nitro-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin (F.232-2330C, Zersetzung) und Piperazin analog Beispiel 7.Example 97 7-Nitro-2-piperazino-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline Made from 2-chloro-7-nitro-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline (F.232-2330C, Decomposition) and piperazine analogous to Example 7.

Ausbeute: 93% der Theorie, F. 236-2380C.Yield: 93% of theory, m.p. 236-2380C.

Beispiel 98 7-Amino-2-piperazino-4-thiomorpholino-chinazolin Hergestellt aus 7-Amino-2-chlor-4-thiomorpholino-chinazolin (F. 185-186°C) und Piperazin analog Beispiel 12.Example 98 7-Amino-2-piperazino-4-thiomorpholino-quinazoline Prepared from 7-amino-2-chloro-4-thiomorpholino-quinazoline (mp 185-186 ° C) and piperazine analogously Example 12.

Ausbeute: 79% der Theorie, F. 201-203°C.Yield: 79% of theory, mp 201-203 ° C.

Beispiel 99 7-Amino-2-piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestelltaus 7-Amino-2-piperazino-4-thiomorpholino-chinazolin und Natriummetaperjodat analog Beispiel 39.Example 99 7-Amino-2-piperazino-4- (thiomorpholino-1-oxide) quinazoline Made from 7-amino-2-piperazino-4-thiomorpholino-quinazoline and sodium metaperiodate analogous to example 39.

Ausbeute: 49 % der Theorie, F. 255-2570C (Zersetzung) Beispiel 100 7-Amino-2-(N-methylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 7-Amino-2-(N-methylpiperazino)-4-thiomorpholinochinazolin und Natriummetaperjodat analog Beispiel 39.Yield: 49% of theory, m.p. 255-2570C (decomposition) example 100 7-Amino-2- (N-methylpiperazino) -4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline from 7-amino-2- (N-methylpiperazino) -4-thiomorpholinoquinazoline and sodium metaperiodate analogous to example 39.

Ausbeute: 58% der Theorie, F. 253-255°C (Zersetzung) Beispiel 101 7-Acetylamino-2-piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin hydrochlorid Hergestellt aus 7-Acetylflmino-2 chlor-4" ( thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin (F. 254-256°C, Zersetzung) und Piperazin analog Beispiel 12.Yield: 58% of theory, mp 253-255 ° C. (decomposition). Example 101 7-Acetylamino-2-piperazino-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline hydrochloride manufactured from 7-acetylflmino-2 chloro-4 "(thiomorpholino-1-oxide) quinazoline (mp. 254-256 ° C, Decomposition) and piperazine analogous to Example 12.

Ausbeute: 82 % der Theorie, F. 284-2860C (Zersetzung) Beispiel 102 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-7-nitro-chinazolin 2,9 g (0,01 Mol) 2-Chlor-4-morpholino-7-nitro-chinazolin (F.171-1730C) werden mit 20 ml N-Methylpiperazin 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches in Wasser fällt das 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-7-nitro-chinazolin als kristalliner Niederschlag aus. Nach Absaugen, flaschen und Trocknen beträgt die Ausbeute 3,3 g (92 76 der Theorie); F. 190-1920C (aus Äthanol).Yield: 82% of theory, m.p. 284-2860C (decomposition) Example 102 2- (N-methylpiperazino) -4-morpholino-7-nitro-quinazoline 2.9 g (0.01 mol) of 2-chloro-4-morpholino-7-nitro-quinazoline (F.171-1730C) are refluxed with 20 ml of N-methylpiperazine for 30 minutes heated. When the reaction mixture is taken up in water, the 2- (N-methylpiperazino) -4-morpholino-7-nitro-quinazoline falls as a crystalline precipitate. After vacuuming, bottle and drying amounts the yield 3.3 g (92 76 of theory); F. 190-1920C (from ethanol).

Beispiel 103 7-Amino-2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin Eine Suspension von 3,6 g (0,01 Mol) 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-7-nitro-chinazolin in 100 ml absolutem Äthanol wird in Gegenwart von Raney-Nickel mit Wasserstoff im geschlossenen Gefäß etwa 3 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Druck geschüttelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme und Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend abdestilliert, und der verbleibende Riickstand aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert.Example 103 7-Amino-2- (N-methylpiperazino) -4-morpholino-quinazoline A suspension of 3.6 g (0.01 mol) of 2- (N-methylpiperazino) -4-morpholino-7-nitro-quinazoline in 100 ml of absolute ethanol is in the presence of Raney nickel with hydrogen im closed vessel shaken under pressure for about 3 hours at room temperature. To The solvent is stopped and the catalyst is removed by filtration largely distilled off in vacuo, and the remaining residue consists of benzene-cyclohexane recrystallized.

Ausbeute: 2,1 g (64 % der Theorie); F. 149 - 150°C.Yield: 2.1 g (64% of theory); Mp 149-150 ° C.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze lassen sich nach an sich bekannten Methoden auch in Kombinationen mit anderen Wirkstoffen in übliche pharmazeutische Zubereitungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg, die Tagesdosis 100 mg bis 200 mg.The compounds of the formula I and their salts can be per se known methods also in combination with other active ingredients in customary pharmaceuticals Incorporate preparations. The single dose for adults is 5 to 100 mg, preferably 10 to 50 mg, the daily dose 100 mg to 200 mg.

Beispiel I Tabletten mit 30 mg 2-Piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-chinazolin Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 30,0 mg Milchzucher 38,0 mg Kartoffelstärke 26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20 %igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45° C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.Example I Tablets containing 30 mg of 2-piperazino-4- (1-oxidothiomorpholino) quinazoline Composition: 1 tablet contains: active substance 30.0 mg milk grower 38.0 mg potato starch 26.0 mg polyvinylpyrrolidone 5.0 mg magnesium stearate 1.0 mg 100.0 mg Manufacturing process: The active ingredient mixed with milk sugar and potato starch is treated with a 20 % ethanol solution of polyvinylpyrrolidone evenly moistened through granulated a sieve with a mesh size of 1.5 mm, dried at 45 ° C. and passed through again Beat a sieve with a mesh size of 1.0 mm.

Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and added Compressed tablets.

Tablettengewicht: 100 ng Stempel: 7 mm, flach Beispiel II Deagées mit 15 mg 2-Piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-chinazolin Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 15,0 mg Milchzucker 14,0 mg Maisstärke 8,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 40,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit, Milchzuc.ker und Mais stärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20 %igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450 C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen. Tablet weight: 100 ng Punch: 7 mm, flat example II Deagées with 15 mg 2-piperazino-4- (1-oxidothiomorpholino) -quinazoline Composition: 1 tablet core contains: active substance 15.0 mg lactose 14.0 mg corn starch 8.0 mg Polyvinylpyrrolidone 2.5 mg Magnesium stearate 0.5 mg 40.0 mg Manufacturing process: The active ingredient mixed with milk sugar and corn starch is mixed with a 20% Ethanol solution of polyvinylpyrrolidone evenly moistened by a Sieve with a mesh size of 1.5 mm, granulated, dried at 450 C and through again Beat a sieve with a mesh size of 1.0 mm.

Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and added Pressed tablet cores.

Kerngewicht: 40,0 mg Stempel: 5,0 mm, gewölbt Die so hergestellten Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Core weight: 40.0 mg Stamp: 5.0 mm, domed The manufactured in this way Dragee cores are coated with a shell according to known methods, which essentially consists of sugar and talc. The finished coated tablets are made with the help of beeswax polished.

Dragbegewicht: 70,0 mg Beispiel III Ampullen mit 10 mg 2-Piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-chinazolin Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Polyäthylenglykol 600 100,0 mg Destilliertes Wasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen. Drag weight: 70.0 mg Example III ampoules with 10 mg 2-piperazino-4- (1-oxidothiomorpholino) -quinazoline Composition: 1 ampoule contains: active substance 10.0 mg polyethylene glycol 600 100.0 mg distilled water ad 2.0 ml Manufacturing process: In boiled and cooled under nitrogen gas distilled water, the polyethylene glycol and the Active ingredient dissolved. The solution is given with pretreated water Volume made up and sterile filtered. All work steps must be in diffuse light take place.

Abfüllung: In braune 2 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung.Filling: In brown 2 ml ampoules under nitrogen gas.

Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.Sterilization: 20 minutes at 1200C.

Beispiel IV Tropfen mit 10 mg 2-Piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-chinazolin Zusammensetzung: 1 ml Tropflösung enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Rohrzucker 350,0 mg Sorbinsäure 1,O mg Kakaoessenz 50,0 mg Äthylalkohol 0,2 ml Polyäthylenglykol 600 0,1 ml Destilliertes Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1).Example IV Drops containing 10 mg of 2-piperazino-4- (1-oxidothiomorpholino) quinazoline Composition: 1 ml dropping solution contains: active substance 10.0 mg cane sugar 350.0 mg sorbic acid 1.0 mg cocoa essence 50.0 mg ethyl alcohol 0.2 ml polyethylene glycol 600 0.1 ml of distilled water to 1.0 ml Production method: The sorbic acid is dissolved in alcohol and the same amount of water is added. In this the active substance is dissolved (solution 1).

Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).The sugar is dissolved in the remaining water (solution 2).

Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Rakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.Solution 2, polyethylene glycol 600 and the cocoa essence are added to the solution 1 added with stirring. Filter through a suitable filter.

1 ml Tropflösung 6 10 mg Wirksubstanz Herstellung, Abfüllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoffbegasung und unter Lichtschutz erfolgen. 1 ml drop solution 6 10 mg active ingredient manufacture, filling and The solution must be stored under nitrogen gas and protected from light.

Claims (1)

P a t e n t a n s p r ü c h e P a t e n t a n s p r ü c h e 1.) Neue basisch substituierte Chinazoline der allgemeinen Formel in der einer der Reste R1 oder R2 eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedrige Alkylreste substituierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholino-1-oxid- oder Thiomorpholino-1,1-dioxid-gruppe, der andere der Reste R1 oder R2 einen Dialkanolaminorest, wobei die Hydroxylgruppe eines Alkanolrestes durch eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen veräthert sein kann oder einen Alkyl-alkanolaminorest, in denen jeweils der Alkanolre'st 2-6 Kohl'enstoffatome und der Alkylrest 1-6 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder ein cyclisches Diamin der allgemeinen Formel in der R' ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten niedrigen Alkylrest, einen Acyl-, Aryl-oder Aralkylrest, R'' ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest und die Symbole n und m die Zahl 1 oder 2 darstellen, R3 und R4, diel gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, niedrige Alkyl- oder Alkoxyreste, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppen oder R3 und R4 zusammen die Methylendioxygruppe @edeuten, und deren Salze mit physiologisch verträglichen anorgenischen oder organischen Säuren.1.) New basic substituted quinazolines of the general formula in which one of the radicals R1 or R2 is a morpholino, thiomorpholino, thiomorpholino-1-oxide or thiomorpholino-1,1-dioxide group optionally substituted by 1 or 2 lower alkyl radicals, the other of the radicals R1 or R2 is a dialkanolamino radical, wherein the hydroxyl group of an alkanol radical can be etherified by an alkyl group with 1-3 carbon atoms or an alkyl-alkanolamino radical in which the alkanol radical can contain 2-6 carbon atoms and the alkyl radical 1-6 carbon atoms, or a cyclic diamine general formula in which R 'represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical optionally substituted by a hydroxyl group, an acyl, aryl or aralkyl radical, R ″ a hydrogen atom or a lower alkyl radical and the symbols n and m represent the number 1 or 2, R3 and R4 , which can be the same or different, hydrogen atoms, halogen atoms, lower alkyl or alkoxy radicals, nitro, amino or acylamino groups or R3 and R4 together mean the methylenedioxy group, and their salts with physiologically compatible inorganic or organic acids. 2.) Heue basisch substituierte Chinazoline der obigen allge-@einen Formel I, in der einer der Reste R1 oder R2 eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedrige Alkylreste substituierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholino-1-oxid- oder Thiomorpholino-1, 1-dioxid-gruppe, der andere der Reste R1 oder R2 einen gegebenenfalls durch einen oder zwei Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen sustituierten Piperazino-rest, R3 und R4 Wasserstoffatome bedeuten,und deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.2.) Today basic substituted quinazolines of the above general @ one Formula I in which one of the radicals R1 or R2 is optionally lower by 1 or 2 Alkyl radicals substituted morpholino, thiomorpholino, thiomorpholino-1-oxide or Thiomorpholino-1,1-dioxide group, the other of the radicals R1 or R2, if appropriate Piperazino radical substituted by one or two alkyl radicals with 1-3 carbon atoms, R3 and R4 mean hydrogen atoms, and their salts with physiologically compatible inorganic or organic acids. 3.) 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und dessen Säureadditionssalze 4.) 2-(Thiomorpholino-1-oxid)-4-piperazino-chinazolin und dessen Säureadditionssalze 5.) 2-Piperazino-4-morpholino-chinazolin und dessen Säureadditionssalze.3.) 2-Piperazino-4- (thiomorpholino-1-oxide) -quinazoline and its acid addition salts 4.) 2- (Thiomorpholino-1-oxide) -4-piperazino-quinazoline and its acid addition salts 5.) 2-piperazino-4-morpholino-quinazoline and its acid addition salts. 6.) 2-Piperazino-4-thiomorpholino-chinazolin und dessen Säureadditionssalze .6.) 2-Piperazino-4-thiomorpholino-quinazoline and its acid addition salts . 7.) 2-Dipropanolamino-4-morpholino-chinazolin und dessen Säureadditionssalze.7.) 2-Dipropanolamino-4-morpholino-quinazoline and its acid addition salts. 8.) Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I neben einem oder gegebenenfalls mehreren allgemein üblichen Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln.8.) Medicinal products containing a compound of the general formula I in addition to one or, if necessary, several generally customary carriers or Thinners. 9.) Verfahren zur Herstellung der neuen basisch substituierten Chinazoline der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie von deren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind, einer der Reste A1 oder A2 einen austauschbaren Rest wie ein Halogenatom, eine Mercaptogruppe oder eine durch einen Alkyl-, Benzyl- oder Phenylrcst substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt und der andere der Reste A1 oder A2 die für R1 oder R2 eingangs erwäluatera Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel H - R1 oder H - R2 . . III in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, bei erhöhten Temperaturen umgesetzt wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R1 oder R2 ein cyclisches Diamin darstellt, in welchem R' ein Wasserstoffatom bedeutet, von einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind, einer der Reste R1' oder R2' die für R1 bzw. R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und der andere der Reste R1' oder R2' ein cyclisches Diamin der allgemeinen Formel in der R'' n und m wie eingangs definiert sind und R''' einen Schutzrest für eine Aminogruppe wie den Benzyl-oder einen beliebigen Acylrest darstellt, der Rest R' abgespalten wird oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R1 oder R2 eine gegebenenfalls durch ein oder zwei niedrige Alkylreste substituierte Thiomorpholino-1-oxid- oder Thiomorpholino-1,1-dioxid-gruppe darstellt und der andere der Reste R1 oder R2 wie eingans definiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind und einer der'Reste R1'' oclcr R2 ' die für R1 oder R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und der andere der Reste R1'' oder R2'' einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste substituierten Thiomorpholinorest bedeutet, in einem Lösungsmittel oxidiert wird und gewünschtenfalls. falls gemäß den Verfahren a-c eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der R3 und/oder R4 Nitrogruppen darstellen, dieses zu der entsprechenden Amino-Verbindung der allgemeinen Formel 1 reduziert wird und/oder eine erhaltene Vcrbindung der allgemeinen Formel 1 in ihr Salz mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird0 10.) Verfahren gemäß Anspruch 9a und 9b, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.9.) Process for the preparation of the new basically substituted quinazolines of the general formula I according to claim 1 and of their salts with physiologically acceptable inorganic or organic acids, characterized in that a) a compound of the general formula in which R3 and R4 are as defined at the outset, one of the radicals A1 or A2 is an exchangeable radical such as a halogen atom, a mercapto group or a hydroxy, mercapto, sulfinyl or sulfonyl group substituted by an alkyl, benzyl or phenyl radical, and the other of the radicals A1 or A2, which have meanings mentioned at the beginning for R1 or R2, with an amine of the general formula H - R1 or H - R2. . III in which R1 and R2 are as defined at the outset, is reacted at elevated temperatures or b) for the preparation of compounds of the general formula I in which one of the radicals R1 or R2 is a cyclic diamine, in which R 'is a hydrogen atom, of a compound of the general formula in which R3 and R4 are as defined at the outset, one of the radicals R1 'or R2' has the meanings mentioned for R1 or R2 at the beginning and the other of the radicals R1 'or R2' is a cyclic diamine of the general formula in which R '' n and m are as defined at the outset and R '''represents a protective radical for an amino group such as benzyl or any acyl radical, the radical R' is split off or c) for the preparation of compounds of the general formula I, in which one of the radicals R1 or R2 is a thiomorpholino-1-oxide or thiomorpholino-1,1-dioxide group optionally substituted by one or two lower alkyl radicals and the other of the radicals R1 or R2 is as defined above, a compound of general formula in which R3 and R4 are as defined at the outset and one of the 'radicals R1''orR2' has the meanings mentioned for R1 or R2 at the beginning and the other of the radicals R1 "or R2" is optionally substituted by 1 or 2 lower alkyl radicals Thiomorpholino radical means being oxidized in a solvent and if desired. if a compound of general formula I in which R3 and / or R4 represent nitro groups is obtained according to process ac, this is reduced to the corresponding amino compound of general formula 1 and / or a obtained compound of general formula 1 in its salt is converted with a physiologically compatible inorganic or organic acid0 10.) Process according to claims 9a and 9b, characterized in that the reaction is carried out in a solvent. 11.) Verfahren gemäß Anspruch 9a und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines sätlrebindenieSl Mittels oder in Gegenwart eines Überschusses eines verwendeten Amins der allgemeinen Formel III durchgeführt wird.11.) Method according to claim 9a and 10, characterized in that the reaction in the presence of a seedling agent or in the presence of a Excess of an amine of the general formula III used is carried out. 12.) Verfahren gemaß Anspnlch 9a, 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 300 und 250°C durchgeführt wird.12.) Method according to Anspnlch 9a, 10 and 11, characterized in that that the reaction is carried out at temperatures between 300 and 250 ° C. 13.) Verfahren gemäß Anspruch 9b und 10, dadurch gekennzichnet, daß die Abspaltung des Restes R''' hydrolytisch in Gegenwart einer Säure oder Base und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.13.) Method according to claim 9b and 10, characterized in that the cleavage of the radical R '' 'hydrolytically in the presence of an acid or base and carried out at temperatures up to the boiling point of the solvent used will. 14.) Verfahren gemäß Anspruch 9b und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Abspaltung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Tierkohle durchgeführt wird, falls R''' den Benzylrest und einer der Reste R1 oder R2 einen egebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste substituierten Morpholinorest bedeutet.14.) Method according to claim 9b and 10, characterized in that splitting off with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / animal charcoal is carried out if R '' 'is the benzyl radical and one of the radicals R1 or R2 is optionally morpholino substituted by 1 or 2 lower alkyl radicals. 15.) Verfahren gemäß Anspruch 9c, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation mit Wasserstoffperoxid, Kaliumpermanganat, Natriummetaperjodat oder einer Persäure durchgeführt wird.15.) The method according to claim 9c, characterized in that the Oxidation with hydrogen peroxide, potassium permanganate, sodium metaperiodate or one Peracid is carried out.