DE2134880C3

DE2134880C3 - Thieno-pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2134880C3
Application number: DE2134880A
Authority: DE
Inventors: Paul Dr.-Chem. Waterloo Croisier (Belgien)
Original assignee: UCB SA
Current assignee: UCB SA
Priority date: 1970-07-14
Filing date: 1971-07-13
Publication date: 1978-08-31
Also published as: GB1324849A; DE2134880B2; FR2100899B1; BE769843A; FR2100899A1; US3850919A; DE2134880A1; JPS53124291A; JPS5344476B1; JPS5748118B2

Description

Die Erfindung betrifft Thieno[3i,4-d]-pyrimidine der allgemeinen Formel (1)

in der bedeutet

R¹ = Wasserstoff, ein Halogenrest, einen Ci-C7-AI-kyt-, Ci -Ci-Alkoxy-. Amino-, Ci — C7-Alkylamino-, AHytanritno-. Hydroxy-Ci— C7-alkylamino-, Cj—C-Cyctoalkylamino-, Phenylamino-, Di-(Ci — C7-alkyl)-amino-, Di-(hydroxy-Ci -CVaI-ky ty-amino-, C, - C₇-Alkyl-hydroxy-C, - C₇-alkylamino-. Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 2-Methyl- und 3-Με^Ι-πιοφηοΙίηο-, 4-Methylpiperazinorest.

R^s Hai

■ ■ N

13. Verfahren zur Herstellung der Thieno[3,4-d]-pyrimidine nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-R'-4-Halogen-5-R^J-thieno[3,4-d]-pyrimidin der allgemeinen Formel

in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R²H umsetzt, worin bedeutet

Hai = Halogen.
π R¹ = einen Alkylrest,

R² = einen Ci — Cs-Alkoxy-, Amino-, Ci- C7-AI-kylamino-, Allylamino-, Hydroxy-Ci — C;-alkylamino-, Ci - Ce-Cycloalkyiamino-, Phenylamino-. Di-(Ci- C7-aIkyI)-amino-. Di- :><> (hydroxy-Ci-Cr-alky!)-amino-. Ci-Cz-Af-

kyl-hydroxy-Ci -C7-alkylamino-. Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine-, 2-Methylunr! 3-Methyl-morpholino- oder 4-Methylpiperazinorest,
2; R¹ = Wasserstoff oder einen Ci — Cz-Alkylrest.

14. Arzneimittel, enthaltend ein Thieno[3.4-d]-pyrimidin nach Anspruch I oder 2 bis 8.

R = alle Bedeutungen von R¹. ausgenommen einen Ci-CrAlkylrest: R¹ und R² können außerdem nicht H und H. Halogen und Halogen, H und Halogen sowie Halogen und H bedeuten, R' -= Wasserstoff oder einen Ci-C7-Alkylrest, sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.

Thieno[3_>4-d]-pyrimidine sind zum ersten Mal durch B. R. Baker et al. (J. Org. Chem. 18 [1953J 138) hergestellt worden. Weiterentwickelt wurde dieses Ringsystem durch R. C ο m ρ e r et aL (Ann. 659 [ 1962} 90) und durch Robba et aL (CR. 267 [1968J Nr. 11. 697).

Die erfindungsgemäß R¹-, R²-, R'-substituierten Thieno(3.4-d}-pyrimidine können durch eines der nachfolgenden Verfahren hergestellt werden:

a) Man setzt ein 2,4-Dihalogen-5-R^J-thieno[3,4-d}-pyrimidin der Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R²M(IlI)gemäßderGlekrhung um:

R' R^:

Hai N^:

III!

H;tl

I IV)

In dieser Gleichung bedeutet
Hai = Halogen.
M = H oder Alkali-oder Erdalkalimetall.

= unsubstituiertes Amino. Mono- oder disubsuti; lertes Amino, obenerwähnte heterocyclische Radikale, wenn M = H. wahrend, wenn M =

5 6

Alkali- oder Erdalkalimetall R² eine Alkoxy- b) Durch Hydrierung eines 2-HaIogen-»-R--5-Rⁱ-thie-

gnippevonCi-Csbedeutet, no[3.4-d]-pyrimidins der allgemeinen Formel(IV) erhält

hat die angegebene Bedeutung. -nan gemäß der Gleichung:

(IV)

R³ R²

(I) mit R₁ = H

20

In diesen Formeln bedeutet

R² = Alkoxy, unsubstituiertes Amino, Mono- und disubstituiertes Amino, die bereits erwähnten heterocyclischen Radikale.

Hai = Halogen. R^J hat die angegebene Bedeutung.

Die Untersuchung durch magnetische Kernresonanz der durch die obige Hydrierung erhaltenen Derivate zeigt, daß bei dem Verfahren (a) die Substitution an der ₂s 4-Stellung und nicht an der 2-Stellung bewirkt wird. Bei dieser letzteren Möglichkeit müßte man nach der Hydrogenolyse eine intercydische Kupplung bei langem Abstand zwischen dem Thiophenproton 7 und dem Pyrimidinproton 4 beobachten (M. Robba u.a. Bull jo Soc.Chim.Fr. 10{ 1970} 3630):

R³ H

Die Abwesenheit einer solchen Kupplung bestätigt daher die Substitution in der4-Stel!ung_

c) Man setzt ein 2-Halogen-4-R²-5-R¹-thieno[3,4-d] pyrimidin der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung R¹M (V) gemäß der Gleichung um:

R^J R²

+ R¹M Hai

(V)

(D

In dieser Formel bedeutet Hai — Halogen, M = H. Alkali-oder Erdalkalimetall,

R¹ = nichtsubsütuiertes Amino, Mono-oder disubstituiertes Amino, die bereits erwähnten heterocyclischen Reste, wenn M = H, während, wenn M ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist, R' eine Ci — Cs-AIkoxygruppe darstellt,

R² = nichtsubsütuiertes Amino. Mono-oder disubstituiertes Amino, die bereits erwähnten heterocyclischen Reste; R² kann auch ein Ci -C₅-AIk- oxyrest sein. R¹ selbst ein AlkoxyreM ist, und vorausgesetzt, daß M ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet, R' hat die bereits angegebene Bedeutung.

d) Wenn in der allgemeinen Formel (I) R³ und R² gleich sind und eine Amino-, Mono- oder disubstituierte Aminogruppe und die bereits erwähnten heterocyclischen Reste bedeuten, setzt man ein 2,4-Dihalogen-5-R³-thieno[3.4-d]-pyrimidin der allgemeinen Formel (N) mit einem Überschuß eines Amins der allgemeinen Formel R" H oder R²H (Vl oder VII) gemäß der Gleichung um:

R³ Hai

(H)

	H)	(VII)	-» S S	R³ I	R²JR¹) ι	I
= R²	oder			\	An	I
(VI)

RHR¹I

In diesen Formeln bedeutet Hai = Halogen.

R' = R² = nichtsubstituiertes Amino. Mono- oder disubstituiertes Amino, die bereits erwähnten heterocyclischen Reste,

R³ hat die bereits angegebene Bedeutung.

e) Wenn in der allgemeinen Formel (I) R³ und R² gleich sind und eine Ci — C,-AlkoxveniDoe

setzt man ein 2,4-Dihalogen-5-Rⁱthieno[3.4-d]-pyrimidin der allgemeinen Formel (II) mit einem Überschuß eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats der allgemeinen

R-' Hai

l-ormel R¹M oder
Gleichung um:

R-M (VIII oder IX) gemäß der

''■ N

^ R¹Ml = R-Mi

Hai

R¹IR-I

(H)

(VIII) oder (IXl (I)

In diesen Formeln bedeutet
Hai = Halogen,

M = Alkali-oder Erdalkalimetall,
Ri = R2 = Ci-CvAlkoxy-

R³ OAIk

¹ An

+ R²H

OAIk

I) mit
L² = OAIk

In diesen Formeln bedeutet

R^! ha! die bereits angegebene Bedeutung.

f) Man setzt ein 2,4-Dialkoxy-5-R³-thieno[3,4-d]-pyrimidin der allgemeinen Formel (X) mit einem Amin R-H (VII) gemäß der Gleichung um:

R' R²

(VII)

OAIk

(XI) = (I) mit
R¹ = Alkoxy

OAIk = Ci-Cs-Alkoxy-

R² = nichtsubstituiertes Amino, Mono- oder disubstituiertes Amino, die bereits erwähnten

heterocyclischen Reste,
R³ hat die schon angegebene Bedeutung.

jo Die Identität der nach diesem Verfahren erhaltenen Produkte und der nach dem Verfahren c) erhaltenen Produkte, wenn R¹ = Alkoxy ist, rechtfertigt die aufgestellte Reaktionsgleichung.

g) Man setzt ein 2-R>-4-Halogen-5-R³-thieno[3,4-d]-pyrimidin der allgemeinen Formel (XII) mit einer Verbindung R²H (VII) gemäß der Gleichung um:

(XII) (VII)

(D

In diesen Formeln bedeutet
Hai = Halogen.
R' = Alkyl,

R² = Alkoxy, nichtsubstituiertes Amino, Mono- oder disubstituiertes Amino, die bereits erwähnten heterocyclischen Reste,
R³ hat die bereits angegebene Bedeutung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere cardiovasculäre, respiratorisch analeptische, stimulierende oder depressive Wirkungen für das zentrale Nervensystem, analgetische, antiinflammatorische, diuretische, cytostatische und fungicide Wirkungen.

Die cardiovasculäre Aktion wird insbesondere durch eo den folgenden pharmacologischen Versuch bewiesen:

Man mißt das Minutenvolumen in die Thorax-Aorta (Herzminutenvolumen) in die vertebrale Arterie (Gehirnminutenvolumen) und in die femorale Arterie (peripherisches musculocutanes Minutenvolumen) bei dem nembutal-anaesthesierten und künstlicher Atmung unterworfenem Hund.

Die Messungen wurden mittels periarterieller Sonden gemäß dem Prinzip der elektromagnetischen Debitmetrie durchgeführt. Die allgemeinen Versuchsbedingungen wurden bereits in der Literatur beschrieben (D We 11 eηs und E. Wauters, Arch. Int. Pharmacod 171/1,246 [1968]). Die Verabreichung des Medikaments erfolgte intravenös.

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich:

Monohydrochlorid von 2-Chlor-4-isopropylaminothieno[3,4-d]-pyrimidin (Verbindung A),
Monohydrochlorid von 2-Chlor-4-morpholinthieno[3,4-d]-pyrimidin (Verbindung B),
Monohydrochlorid von 2-Chlor-4-(3-methylmorpholin)-thieno[3,4-d]-pyrimidin (Verbindung C),
Monomaleat von 2-n-Propylamino-4-isopropylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin (Verbindung D)
und Monomaleat von 2-n-Propyl-4-isopropyiamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin (Verbindung E),
hat unter diesen Bedingungen folgende Wirkungen hervorgerufen:

Die Verbindungen A, B und E, in einer Dosis von

2 mg/kg des Tieres, bewirkten eine merkliche Erhöhung des cardialcn, cerebralen und femoralen Minutenvolumens. Die Verbindungen C und D, bei gleicher Verabreichungsdosis, rufen eine merkliche Erhöhung des cardialen Minutenvoluiiiens und eine starke Erhöhung des cerebnilen und femoralen Minutenvoluiiiens hervor; die cerebrate Zirkulation inibesondere vergrößert sich um 30 bis 40% während mindestens 40 Minuten.

Die analeptisch respiratorische Wirkung wurde bewiesen mit dem in morphinische respirative Depression versetzten Kaninchen. Unter diesen Bedingungen habeii die erfindungsgemäüen Verbindungen Monohy-

iO

drochlorid von 2-Äthoxy-4-isopropyl-amino-thieno-[3,4-d]-pyrimidin (Verbindung F) und Monohydrochlorid von 2-Äthoxy-4-n-propyl-amino-thieno[3,4-d]-pyriiiiidin (Verbindung G) bei einer Dosis von 2,5 mg freier Base/kg des Tieres eine Wirkung äquivalent derjenigen, wie sie durch eine sechsmal größere Dosis von Diäthylnicotinamid erzeugt wird.

Die letalen Dosen 50(DLi₀) wurden bei der Ratic und der Maus auf intravenösem Weg bestimmt. Für die obenerwähnten Verbindungen A bis G sind die verzeichneten Ergebnisse ausgedrückt in mg der Verbindung pro kg Tier in Her folgenden Tabelle zusammengestellt:

Produkt

Lösungsmittel

Hatte

DL.S0 Maus

A	Propylenglykol + Wasser	65
B	Polyäthylenglykol + Äthanol	130
C	Wasser	109
D	Glykoiurol	25,5
E	Polyäthylenglykol	-
F	Wasser	49
G	Wasser	42
Zum Vergleich
Papaverin	-	-
Cinnarizin	_	56 r

Die zuvor beschriebenen Versuche beim Hund sind bei intravenöser Gabe von 2 mg der jeweiligen Verbindung pro kg Körpergewicht nochmals zusammen mit den mit den Vergleichsverbindungen Papaverin und Cinnarizin erzielten Ergebnissen zusammengestellt. Die Wirkungen der einzelnen Verbindungen auf die Blutvolumina sind durch eine Zahl wiedergegeben, die wie folgt ermittelt wurde: Die Bewertung 1 wurde 117
21
23

33 mg/kg

gegeben, sobald die festgestellte Steigerung des Minutenvolumens oberhalb von 10% während mehr als 20 Minuten oder oberhalb von 20% während mehr als 10 Minuten lag, and die Bewertung 2 wurde gegeben, wenn diese Erhöhung oberhalb von 20% während mehr als 20 Minuten betrug. Auf diese Weise sind alle Zwischenbewertungen zwischen 0 und 2 möglich.

Produkt

Herzminutenvolumen

Penphensches,	Gehirnminuten
musculocutanes	volumen
Minutenvolumen
1,50	1,00
0,65	2,00
1,30	1.60
1,40	1,10
1,25	1,25
0,70	0,70
0,60	0,80

Erfindungsgemäß	0,65
A	2,00
B	1,50
C	0,60
D	1,75
E
Zum Vergleich	0,85
Papaverin	0,30
Cinnarizin

Aus diesen Werten ist ersichtlich, daß alle untersuchten Verbindungen den Vergleichsverbindungen überlegen sind, insbesondere hinsichtlich des Gehirnminutenvolumens.

Papaverin besitzt bekanntermaßen eine cerebrale vasodilatatorische Wirkung und Cinnarizin ist ebenfalls ein vasodilatatorisch wirksames MhteL

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf

oralem, parenteralem oder rectalem Weg, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden.

Im Falle oraler Verabreichung können die Formen

feste oder flüssige sein, enthalten in Kapseln, Tabletten, umhüllt oder nicht umhüllt Dragees, Lösungen oder

Suspensionen, zusammen mit Trägern, wie sie im

allgemeinen in der Ph&rmacie üblich sind. Tablettenzu-

Il

taten umfassen unter anderem Lactose, Kartoffel- oder Maisstärke. Talcum, Gelatine, Cellulose, Zucker. Kieselsäure, Magnesium- oder Calciumstearat, Polyvinylpyrrolidon und verschiedene Farbstoffe und Aromen.

Für parenterale Verabreichung soll der Träger eine sterile parenteral zulässige Flüssigkeit sein. z. B. Wasser. Polyvinylpyrrolidon-Lösung, oder auch ein parenteral zulässiges öl, beispielsweise Erdnußöl.

Für rectale Verabreichung kann der Träger ein Grundbestandteil für Suppositorien sein, z. B. Cacaobutter oder eine Mischung aus Glyccride n.

Die Verabreichungsformen können vorteilhafterweise einheitliche Dosierungen enthalten.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Ampullen und Suppositorien enthalten vorzugsweise eine einheitliche Dosis zwischen 1 und 160 mg.

Die Lösungen und Suspensionen enthalten vorzugsweise 0,1 bis 1 Gew.-°/o an aktiver Substanz gemäß der Erfindung, aber die Dosis kann von 0,1 bis 10 Gew.-°/o gehen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von 2-ChIor-3-isopropylanr.nothieno[3,4-d]-pyrimidin

45 g (0,22 Mol) 2,4-Dichlor-thieno[3,4-d]-pyrimidin werden in 1800 ml absolutem Äthanol suspendiert. Zu dem gekühlten Gemisch gibt man unter starkem Rühren tropfenweise 28,5 g (0,48 Mol) lsopropylamin, wobei die Temperatur zwischen 0 und 5°C gehalten wird. Man erhält eine klare Lösung, die man bei Zimmertemperatur noch eine Stunde rührt. Die Lösung wird dann eingedampft, wobei darauf geachtet werden muß, daß die Badtemperatur 30⁰C nicht überschreitet. Den sirupösen Rückstand gießt man unter ständigem Rühren in Eiswasser. Es bildet sich ein gelber fester Körper, den man abschleudert, mit Wasser wäscht und trocknet. Man erhält 49 g 2-Chlor-4-isopropylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin, das entspricht 98% der theoretischen Ausbeute.
Schmelzpunkt 189 bis 191⁰C.

Analyse für C₉HIOClNjS(MoL-GeW.: 227,7):

Berechnet:

C 47,49, H 4,42, N 18,44, Cl 15,57, S 14.08%;

gefunden:

Γ 47 Cn UI Λ CA M lUJjt Γ·\ IdI ClJ f\-li\L V^ -Tt ,^v, Ii -Γ,νιτ, ι-* ΐυ,-Γ-τ, \^ι ■ ~r,^»£., J ι-τ,ν# "TU.

Das Produkt ist leicht in üblicher Weise in das Monohydrochlorid überzuführen.
F.220°C(Zers.)

Analyse für CgHi₀CIN₃S HCI (Mol.-Gew.: 264,1):

Berechnet: N 15,89. Cl 26.84. S 12.14%; gefunden: N 15.70, Cl 27,10, S 11,75%.

Auf gleiche Weise stellt man die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen her:

2-Chlor-4-propyIatnino-thieno[3,4-d]-pyrimidin;

F. 134 bis 136° C (Toluol). 2-Chlor-4-isobutyIamino-thieno[3,4-d]-

pyrimidin; F. 64° C). 2-Chlor-4-(sec-butylaniino)-thieno[3,4-d]-

pyrimidin; F. 165 bis 169° C (Toluol). 2-Chlor-4-[N-( 1 -ΗγαΓθχγηιεϋι>Ί-ϊΛγ1)3πΐ!ηο>

thieno[3.4-d>pyriniidm;F.177bis 178°C).

2-Chlor-4-[N-1 -hydroxymethyl-2-hydroxyäihyi)amino]-tnieno[3,4-d]-pynmidin:

F. 174 bis 175° C (Aceton).
2-Chlor-4-diäthy1amino-thieno[3,4-d]-pynmidin;

F. 96 bis 97°C (Essigsäureäthylhexylester). 2-Chlor-4-[di(2-hydroxyäthyl)-amino]-ihieno-

[3,4-d]-pyrimidin; F. 145³C(Zers.}(Aceton). 2-Chlor-4-cyclopentylamino-thieno[3,4-d]-

pyrimidiniF. 148 bis 149.5°C (Benzol). 2-Chlor-4-cyclopropylamino-thieno[3.4-d]-

pyrimidin:F. 1IJ⁰C (Zers.) (Benzol). 2 Chlor-4-dnilino-thieno[3,4-d]-pyrimidin:

F. 180 bis 182°C (Benzol).
2-Chlor-4-pyrrolidino-thieno[3,4-d]-pyrimidin;

F. 131 bis 133° C*).
2-Chlor-4-piperidino-thieno[3,4-d]-pyrimidin:

F. 90 bis 94° C (Benzol).
2-Chior-4-morpholino-thieno[3,4-d]-pyrimidin;

F. 133 bis 135°C (Aceton).
2-Chlor-4-(2-methyl-morpholino)-thieno[3.4d]-

pyrimidin;F.95bis 100° C*). 2-Chlor-4-(3-methyl-morpholino)-thieno[3.4-d]-

pyrimidin; F. 126 bis 128°C (Toluol-Hexan). 2-Chlor-4-(4-methyl-piperazino)-thieno[3,4-d]-pyrimidin;F. 119 bis 12TC

(Essigsäureäthylhexylester). 2-Chlor-4-morpholino-5-methyl-thieno[3.4-d]-

pyrimidin;Chlorhydrat: F.240°C(Zers.)*). 2-Chlor-4-(3-methyl-morpho!ino)-5-methylthieno[3,4-d]-pyrimidin: Chlorhydrat:

F.?22°C(Zers.)·).

* (Nicht umkristallisiert.

Der Überschuß an Amin. der die freiwerdende Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, kann gegebenenfalls, wenigstens in äquivalenter Menge, durch Triäthylamin ersetzt werden.

Die Ausgangssubstanz für die Synthese der Verbindungen gemäß Beispiel I, das 2,4-Dichlor-thieno[3,4-d]-pyrimidin, ist eine neue Verbindung, die durch Chlorieren von 2,4-Dihydroxy-thieno[3,4-d]-pyrimidin mit Phosphoroxychlorid bei Rückflußtemperatur in Gegenwart von N,N-Diäthylanilin erhalten wird. F. 122 bis 128°C Reinigung kann durch Vakuumsublimation erfolgen. Die Ausbeute beträgt 70%, bezogen auf die Dichlorverbindung: F. 133 bis 134° C.

Analyse für C₆H₂CIjN₂S (Mol.-Gew.:205):

Berechnet: C 35,2, N 13,66, Cl 34,6, S 15,64%; gefunden: C 35,6, N 13,66, Cl 34,6, S 15,54%.

Z4-Dihydroxy-thieno[3,4-d]-pyrimidin seinerseits ist eine neue Verbindung. Sie wird durch 4stündiges Erhitzen von in absolutem Äthanol suspendierten S-Ureido-^-carbomethoxy-thiophen mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure am Rückfluß erhalten. Ausbeute 65%. F. > 300° C.

Analyse für C₆H₄N₂O₂S (MoL-Gew.: 168,1):

Berechnet: C 42& H 2,40, N 16,66. S 19,05%; gefunden: C 42,7, H 2,67, N 16,64. S 1930%.

S-Ureido-^carbomethoxy-thiophen, ebenfalls eine

b5 neue Verbindung, erhält man durch Hinzufügen einer wäßrigen Kalhimcyanatlösung zu einer salzsauren

"Lösung des a-Amino^-carbomethoxy-thiophen-Chlor hydrats bei Zimmertemperatur. Ausbeute: 80%.

F. 165°C Dunkelfärbung, 197"C Schmelzen unter Zersetzung.

Analyse für C-H,,N>O₃S (Mol.-Gew.: 200.2):

Berechnet: C 42,0, H 4,03, N 13,99%;
gefunden: C 42.3. H 4,56, N 13.53%.

Das Hydrochlorid des S-Amino^-carbomethoxyihiophen ist bekannt und kann beispielsweise hergestellt werden nach B. R. Baker et coll., J. Org. Cheni. 18 (1953). 138.

Beispiel 2

Herstellung von 2-Ch!or-4-äthoxy-!hieno[3,4-d]-pyrimidin

6,)5 g (0,03MoI) 2,4-Dichlor-thieno[3,4-d]-pyrimidin werden in 250 ml absolutem Äthanol bei 0°C suspendiert. Unter ständigem Rühren tropft man eine Lösung von 0,03 Mol Natriumäthylat in Äthanol zu, wobei die Geschwindigkeit der Zugabe sich nach der Temperatur des Reaktionsgemisches richtet, die auf 0 bis 5°C gehalten werden muß. Man erhält eine klare Lösung, in der sich nach und nach ein Niederschlag bildet. Das Gemisch wird noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, in 2 1 F.iswasser gegossen und anschließend filtriert. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute: 5,2 g 2-Chlor-4-äthoxy-thieno[3,4-d]-pyrimidin (81% der Theorie).
F. 136 bis 14O⁰C.

Analyse KJrC₈H₇CIN₂OS (Mol.-Gew.: 214,7):

Berechnet:

C 44,7, H 3,28, N 13,03, S 14,94, Cl 16,51%;

gefunden:

C44.2, H 3,52, N 13,13, S 14,95, Cl 16,70%.

Beispiel 3

Herstellung von 4-Isopropylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin

In eine Lösung von 3,9 g (0,017MoI) 2-Chlor-4-isopropylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin in 150 ml absolutem Äthanol gibt man 15 g Zinkpulver. Unter Rühren werden 25 ml Eisessig zugetropft Danach wird bei Zimmertemperatur 36 Stunden gerührt Man filtriert über Diatomeenerde und gießt das Filtrat in 700 ml Eiswasser. Der pH der Lösung wird mit Natriumhydroxid auf 8 eingestellt Man extrahiert mehrmals mit Äther. Die Ätherphase wird mit Wasser so lange gewaschen, bis man einen pH-Wert 7 erhält, trocknet dann über Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man erhält 13 g 4-Isopropylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin mit einem geringen Gehalt an Ausgangsmaterial. Nach chromatographischer Trennung und Umkristallisation in Essigsäureäthylester erhält man 03 g (25% der Theorie) gereinigter Substanz, die unter Zersetzung bei 230° C schmilzt

Analyse für C₉HnNsS (MoL-Gew.: 193,28):

Berechnet: C 56,0, H 5,73, N 21,72%;
gefunden: C 56,1, H 538, N 21,72%.

Beispiel 4

Herstellung von 2-n-Propylamino-4-isopropylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin

Im Autoklav wird 6 Stunden bei 140⁰C eine Lösung von 13 g (0,057 Mol) 2-Chlor-4-isopropylamino-thicno[3,4-d]-pyrimidin in 250 ml n-Propylamin erhitzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft und der feste Rückstand mit Äther aufgenommen. Man entfärbt mit Aktivkohle und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man 9,05 g 2-n-Propylamino-4-isopropylamino· thieno[3,4-d]-pyrimidin (63% der Theorie).
F. 116bis 118°C.

Die in wenig Äthanol gelöste freie Base kann beispielsweise in das Monomaleat übergeführt werden durch Zugabe einer konzentrierten äthanolischen Maleinsäurelösung und Zugabe von Äther. Man erhält 9,7 g Maleat (73% der Theorie).
F.189°C(Zers.).

Analyse für CnH₁₈N₄S · 1 C₄H₄O₄ (Mol.-Gew. 366,4):

Berechnet: C 52,5, H 6,06, N 15.3, S 8,75%;
gefunden: C 52,6, H 6,08, N 15.2, S 8,99%.

Die Base kann auch in das Monohydrochlorid übergeführt werden durch Lösen in Methanol, Zugabe einer methanolischen Chlorwasserstoffsäureiösung und Zugabe von Äther. F. 183 bis 185° C.

Analyse für C₁₂H₁₈N₄S ■ 1 HCl (Mol.-Gew.: 286,8):

Berechnet: C 50,2, H 6,67, N 19,5%;
gefunden: C 49,8. H 6,75, N 19,1%.

Beispiel ό

Herstellung von 4-Isopropylamino-2-morphoIinothieno[3,4-d]-pyrimidin

Man mischt 6 g (0,026 Mol) 2-Chlor-4-isopropylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin und 25 ml Morpholin, erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, gießt das Gemisch unter Rühren in Wasser und erhält dabei eine braune Substanz, die man abfiltriert mit Wasser wäscht und trocknet. Das Produkt wird in das Maleat übergeführt, das man aus Aceton umkristallisiert Die freie Base erhält man daraus durch Alkalisieren. Ausbeute: 3,4 g; F. 202°C(Zers.).

Analyse für Q₃H,₈N₄OS (MoL-Gew.: 278,4):

Berechnet: C 56,0, H 6,51, N 20,1, S 11,51%;
gefunden: C 55,9, H 6,50, N 20,0, S 11,63%.

Beispiel 6

Herstellung von 2,4-Dimorpholino-thieno[3,4-d]-pyrimidin (Maleat) -

Man geht wie im Beispiel 1 aus von 2,4-Dichlor-thienop,4-dj-pyrimidin und erhitzt unter Rückfluß mit einem Überschuß an Morpholin- Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird unter Rühren in Wasser gegeben. Es fällt eine gelbe Substanz an, die man mit Wasser wäscht und trocknet, dann in wenig Benzol löst eine konzentrierte äthanolische Maleinsäurelösung zugibt und Äther hinzufügt Das Maleat fällt aus und wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert Ausbeute: 40% der Theorie, F. 225° C iZenü.

AnalyseFQrCi₄Hi₈N₄O₂S ■ 1 C₄H₄O₄(MoL-GeW.:422,5):

Berechnet: C51,1, H 5,25, N 13,2, S 7,58%; gefunden: C 51,0, H 5,32, Ni31. S 7,73%.

Beispiel 7

Nach den in den Beispielen 4 bis 6 beschriebenen Verfahren kann man die Salze folgender erfindungsgemäßer Verbindungen erhalten:

2-n-Butylamino-4-isopropylamino-thieno[3,4-d]-

pyrimidin (Maleat, F. 191°C[Zers.]). 2,4-di(Isopropylamino)-thieno[3,4-d]-

pyrimidin (Maleat, F. 174 bis 176° C). 2-Isobutylamino-4-isopropylamino-thieno-

[3,4-d]-pyrimidin (Maleat, F. 195° C [Zers.]). 2-(4-Methyl-piperazino)-4-isopropylaminothieno|3,4-d]-pyrimidin (Dimaleat,

F. 190° C [Zer.]); freie Base: F. 145 bis 148° C. 2-Anilino-4-isopropylamino-thieno[3,4-d]-

pyrimidin (Maleat, F. 260⁰C [Zers.]). 2,4-di(n-Propylamino)-thieno[3,4-d]-

pyrimidin (Maleat, F. 185° C [Zers.]). 2-(4-Methyl-piperazino)-4-n-propyIaminothieno[3,4-d]-pyrimidin(Dihydrochlorid,

F. 296° C [Zers.]); freie Base:

F. 177 bis 18O⁰C

2-n-Propylamino-4-isobutylamino-thieno-[3,4-d]-pyrimidin (Maleat, F. 181 bis 182°C). 2-n-Propylamino-4-sec-butylaminothieno[3,4-d]-pyrimidin (freie Base:

F. 147 bis 149° C).
2-n-Propylamino-4-diäthylamino-thieno[3,4-d]-

pyrimidin (freie Base: F. 115 bis 119°C). 2-n-PΓop>iamino-4-cyclopentylaminothieno[3,4-d]-pyrimidin (Maleat,

F. 178° C [Zers.]).
2-n-Propylamino-4-pyrrolidino-thieno[3,4-d]-

pyrimidin (Maleat, F. 184° C [Zers.]). 2-n-Propylamino-4-morpholino-thieno[3,4-d]-

pyrimidin (Maleat, F. 181 bis 183°C). 2-(4-Methyl-piperazino)-4-morpholinothieno[3,4-d]-pyrimidin (Dimaleat,

F. 210°C[Zers.]); freie Base: F. 165 bis 167°C. 2-Pyrrolidino-4-morpholino-thieno[5,4-d]-

pyrimidin (Maleat, F. 205° C [Zers.]). 2-n-Propylamino-4-[N-(l-hydroxymethyläthyl)amino]-thieno[3,4-d]-pyrimidin

(Maleat, F. 205° C [Zers.]). 2-n-Propylamino-4-[N-(1-hydroxymethyl-2-hydroxy-äthyl)amino]-thieno[3,4-d]-

pyrimidin (Chlorhydrat, F. 192° C [Zers.]). 2-Athylamino-4-isopropylamino-thieno-[3,4-d]-pyrimidin (Maleat, F. 174 bis 175° C). 2,4-di(Anilino)-thieno[3,4-d]-pyrimidin Chlorhydrat, F. 245" C [Zers.]).

Beispiel 8

Herstellung von 4-Isopropylamino-5-methyl-2-n-propylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin

Man erhitzt über 6 Stunden bei 140°C eine Lösung

von 12 g (0,0496 Mol) 2-Chlor-4-isopropylamino-5-methyl-thieno[3,4-d]-pyrimidin in 250 ml n-Propylamin im Autoklav. Das Gemisch wird unter Vakuum cingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert, das Filtrat mit Aktivkohle behandelt und das Lösungsmittel im

Vakuum vertrieben. Man erhalt 163 g eines dunkelroten Sirups.

Für die Hersteilung des Maleats wird der Sirup in einer geringen Menge absolutem Äthanol gelöst und eine konzentrierte äthanolische Maleinsäurelösung zugegeben, danach Äther. Man kristallisiert aus Aceton um und erhält 13,7 g (72% der Theorie) Maleat des

4-lsopropylamino-5-methyl-2-n-propylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin.
F. 178° C (Zers.).

Analyse für Ci₃H₂₀N₄S · 1 C₄H₄O₄(MoL-GeW.: 380,5):

Berechnet: N 14,72, C 53,5, H 631, S 8,42%;
gefunden: N 14,68, C 53,2, H 6,47, S 8,70%.

Das eingesetzte 2-Chlor-4-isopropylamino-5-Inethylthieno[3,4-d]-pyrimidin ist eine neue Verbindung, die aus 2,4-Dichlor-5-methyl-thieno[3,4-d]-pyrimidin und Isopropylamin gemäß Beispiel 1 mit 80% Ausbeute erhalten wird.
F. 118 bis 119° C (Toluol).

Analyse fürCioH_]2N₃CIS (Mol.-Gew.: 241,75):

Berechnet:

N 1736, Cl 14,66, S 13.26, C 49,65, H 5,00%;

gefunden:

N 17,52, Cl 14,85, S 13,50, C 49,3, H 4,79%.

Das eingesetzte 2,4-Dichlor-5-methyl-thieno[3,4-d]-pyrimidin ist ebenfalls eine neue Verbindung, erhalten aus 2,4-Dihydroxy-5-methyl-thieno[3,4-d]-pyrimidin und Phosphoroxichlorid durch Umsetzen unter Rückfluß in Gegenwart von Ν,Ν-Diäthylanilin. Man reinigt durch Sublimation. Die Ausbeute überschreitet 83%.
F. 134 bis 136° C.

Analyse für C₇H₄Cl₂N₂S (Mol.-Gew.: 219,1):

Berechnet:

N 12,80, C 38,35, H 1,84, S 14,62, Cl 32,35%;

gefunden:

N 1230, C 38,70, H 2,00, S 14,32, Cl 32,00%.

Das 2,4- Dihydroxy-5-methyl-thieno[3,4-d]-pyrimidin ist ebenfalls neu und erhältlich aus 3-Carbäthoxy-2-methyl-4-ureido-thiophen durch Erhitzen unter Rückfluß mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in absolutem Äthanol. Ausbeute: 70%.
F. >300°C.

Analyse für C₇H₆N₂O₂S(MoL-GeW.: 182,2):

Berechnet: N 15,36, C46,1, H 3,32, S 17,60%;
gefunden: N 15,39, C45,9, H 3,51, S 17,45%.

Das 3-Carbäthoxy-2-methyl-4-ureido-thiophen ist eine neue Verbindung, hergestellt aus dem Hydrochlorid des 4-Amino-3-carbäthoxy-2-methyl-thiophen und Kaliumcyanat in salzsaurem Milieu bei Zimmertemperatur. Ausbeute: 89%.
F. 186 bis 192° C.

Analyse für C₉H₁₂N₂O₃S (Mol.-Gew.: 228,3):

Berechnet: N 12,28, S 14,05, C47.30, H 5,30%;

gefunden: N 12.26. S 14.36, C47,7. H 5,38%.

Das Hydrochlorid d<:s 4-Amino-3-earbäthoxy-2-mcthyl-thiophens ist auch eine neue Substanz, die hergestellt wird in Äther bei Zimmertemperatur aus dem Oxim des S-Carbäthoxy^-methyl^-oxo-tetrahy-

809 635/156

drothiophens und einer äthanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung. Ausbeute: 40%.
F. 185° C (Zers.) (Äthanol-Äther).

Analyse für C₈H_nNO₂S- HCl(MoL-Gew.:221,7):

Berechnet:

N 631, S 14,4, CM6.0, C 433, H 5,45%;

gefunden:

N 636, S 14,2, Cl 163, C 43,2, H 5,63%.

Schließlich wird das Oxim des 3-Carbäthoxy-2-methyl-4-oxo-tetrahydrothiophen hergestellt in Alkohol unter Rückfluß aus S-Carbäthoxy^-methyl^-oxo-tetrahydro-thiophen (Takaya et CoIL, Buil Chem. Soc. Japan 41 [1968], 2086) und Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von Bariumcarbonat. Ausbeute: 91 %.

S-Carbäthoxy^-methyM-oxo-tetrahydrothiophenoxim ist ein öliges Produkt

Analyse für C₈H₁₃NO₃S (MoL-Gew.: 203.3):

Berechnet: N 6,88, S 15,8%;
gefunden: N 6,96, S 15,6%.

Beispiel 9

Herstellung von 4-Morpholino-2-n-propylthieno[3.4-d]-pyrimidin

Man setzt in kleinen Portionen 3 g (0,014 Mol) 4-Chlor-2-n-propyl-thieno[3,4-d]-pyrimidin unter Rühren zu 12 ml Morpholin, das auf 0⁰C abgekühlt ist, zu. Die Geschwindigkeit der Zugabe richtet sich nach der Temperatur des Reaktionsgemisches, die 10"C nicht überschreiten darf. Anschließend wird bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt. Man läßt 24 Stunden stehen und gießt dann das Gemisch unter Rühren in 500 ml kaltes Wasser. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, dann in Methanol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Ausbeute: 2,5 g (68% der Theorie) 4-Morpholino-2-n-propyl-thieno[3,4-d]-pyrimidin.
F. 102 bis 105⁰C.

Analyse fürC,₃H,₇N₃OS(Mol.-Gew.: 263,4):

Berechnet: C 59,2, H 6,50, N 15,9, S 12,17%;
gefunden: C 59,1, H 6,54, N 15,9, S 12,14%.

Das Monohydrochlorid wird hergestellt durch Lösen der Base in Benzol, Zugabe einer wasserfreien äthanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung und Hinzufügen von Äther.
F. 230° C (Zers.).

Analyse KSrC₁₃H₁₇N₃OS 1 HCl (Mol.-Gew: 299,8):

Berechnet: N 14,0, S 10,69, Cl 11.82%;
gefunden: N 13,9, S 10,23, Cl 11,83%.

Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:

2-n-Propyl-4-(3-methyl-morpholino)-thieno-

[3.4-d] -pyrimidin (Maleat.
F. 144 bis 146'Cflsopropanol]).
2-n-Propyl-4-(4-methyl-pipera/ino)-thieno[3.4-d]-pynmidin(Ditnaleat,
R 189°C[Zers.][Äthanol]).

2-n-Propyl-4-isopropylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin*) (Maleat,
F. 132 bis 134° C [Essigsäureäthylester]).

*) Freie Base:
F. 137 bis 13 9,5° C (Essigsäureäthylester).

Das Ausgangsprodukt, das 4-ChIor-2-n-Propylthieno[3,4-d]-pyrimidin ist neu und wird erhalten durch 2stündiges Erwärmen auf 6O⁰C von Phosphoroxichlorid und 4-Hydroxy-2-n-propy!-thieno[3,4-d]-pyrimidin in Gegenwart von Ν,Ν-Diäthylanilin. Ausbeute: 57%.
F. 78 bis 8O⁰C (Acetonitril).

Analyse für C₉H₉N₂CIS (Mol.-Gew.: 212,7):

Berechnet: N 13.16, S 15,07, Cl 16,66%;
gefunden: N 13,14, S 15,03, Cl 16,30%.

Das 4-Hydroxy-2-n-propyl-thieno[3,4-d]-pyrimidin, das vorstehend eingesetzt wurde, ist eine neue Substanz und wird erhalten durch Einwirkung von konzentriertem Ammoniak auf 2-n-Propyl-4-oxo-4H-thieno[3,4-d]-m-oxazin bei Zimmertemperatur.
Ausbeute: 65%.
r, F. 212 bis 214° C (Essigsäureäthylester).

Analyse für C₉H₁₀N₂OS (Mol.-Gew.: 194,3):

Berechnet: C 55,6, H 5.19, N 14,41, S 16,50%;
gefunden: C 55,9, H 5.20, N 14,42, S 16,50%.

Das 2-n-PropyI-4-oxo-4H-thicno[3.4-d]-m-oxazin. ebenfalls eine neue Verbindung, stellt man her durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid bei Rücknußtemperatur auf S-Butanoylamino-thiophen^-carbonsäure.
π Ausbeute: ~ 50%.

F. 101 bis IO3°C(Essigsäurcanhydrid).

Analyse für C₄H₉NO₂S (Mol.-Gew.: 195,2):

Berechnet: N 7,17, S 16,42%;
gefunden: N 7,10, S 16,55%.

Die S-Butanoylamino-thiophen^-carbonsäure ist ebenfalls neu und wird hergestellt durch selektive Hydrolyse von S-Butanoylamino^-carbomethoxy-thiophen in einem Gemisch aus Natriumhydroxid, Wasser und Methanol bei Zimmertemperatur.
Ausbeute: 9Ό%.
F. 135bisl3B°C.

Analyse für C₉H,, NO|S (Mol.-Gew.: 213,2):

Berechnet: C 50,7,
gefunden: C 50,9,

H 5,20, N 6,56, S 15,03%;
H 5,21, N 6,63, S 15,11%.

3-Butanoylamino-4-carbomethoxy-thiophen seiner-■» seits ist eine neue Verbindung und wird erhalten durch Einwirkung von Buttersäureanhydrid auf das Hydrochlorid des 3-Amino-4-carbomethoxy-thiophen in Gegenwart von Pyridin bei Zimmertemperatur. Ausbeute: 80%.
M) Kp.: 120 bis 124° C

Analyse für CioHuNOjSfMol-Gew.: 227,2):

Berechnet: C52,8, H 5.76, N*\16, SH₁I⁰/";
gebunden: C53.1. H 5.77. N 6.15, S 14,2%.

Das Hydrochlorid des J-Amino 4-carbomethoxythiophen ist bekannt aus der Publikation von B. R. Baker et coll., siehe Beispiel 1.

Beispiel 10

Herstellung von 2,4-Diäthoxy-thieno[3,4-d]-pyrimidin

In eine Suspension von 6,15 g (0,03 Mol) 2,4-Dichlorthieno[3,4-d]-pyrim!din in 100 ml absolutem Äthanol gibt man unter Kühlung tropfenweise eine äthanolische Lösung von 0,06 Mol Natriumäthylat Die Reaktionstemperatur darf 0 bis 5°C nicht überschreiten. Die auf Zimmertemperatur erwärmte Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser (50/50) erhält man 2,8 g 2,4-Diäthoxy-thieno[3,4-d]-pyrimidin (42% der Theorie).
F. 84 bis 86° C.

Analyse 1"UrC₁OHi₂N₃O₂S(MoL-GeW.: 2243).

Bt.schnet: C53.5, H 535, N 12,5, S 14,8%;
gefunden: C53,2, H 5,44. N 12,6, S 14,5%.

In gleicher Weise stellt man 2,4-Dimethoxy-thieno[3,4-d]-pyriniidin F. 131 bis 132°C(Methanol)her.

Beispiel 11

Herstellung von 2-Äthoxy-4-n-propylaminothieno[3,4-d]-pyrimidin

Eine Losung von 23 g (0,01 Mol) 2,4-Diäthoxy-thieno[3,4-d]-pyrimidin und 3,6 g (0,06 Mol) n-Propylamin in 50 ml absolutem Äthanol wird 10 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Toluol erhält man 14 g

2-Äthoxy-4-n-propylamino-thieno[34-d]-pyrimidin
(59% der Theorie).
F. 140 bis 142° C.

Analyse für C,, H ,₅N₃OS (MoL-Gew.: 2373):

Berechnet: N 17,72, S 13,5%;
gefunden: N 17,46, S 13,8%.

Die Substanz ist in bekannter Waise leicht in das Hydrochlorid überzuführen.
F.154°C(Zers.).

Analyse für C_n H₁₅N₃OS · HCl (MoL-Gew.: 273,8):

Berechnet: N 1534, S 12,9%;
gefunden: N 1532, S 13,0%.

Ebenso hergestellt wird 2-Äthoxy-4-isopropylaminothieno[3,4-d]-pyrimidin, F. 154 bis 156°C, Hydrochlorid: F. 166°C(Zers.).

Beispiel 12

Herstellung von 2-Ätboxy-4-isopropylaminothieno[3,4-d]-pyrimidin

Eine Lösung von 4,5 g (0,02 Mol) 2-Chlor-4-isopropylamino-thieno[3,4-d]-pyrimidin und 0,02 Mol Natriumäthylat in 200 ml absolutem Äthanol wird im Autoklav 6 Stunden bei 120°C erhitzt. Danach dampft man zur Trockene ein. Der Rückstand wird in einem Äther/Wasser-Gemisch aufgenommen. Die Ätherschicht wird mit Wasser neutral gewaschen und über Na₂S(X getrocknet. Man filtriert und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand (4,4 g) wird umkristallisiert in einem Gemisch aus Essigsäureäthylhexylester und 30% Essigsäureäthylester. Ausbeute: 3,2 g (68% der Theorie).
F. 155 bis 156° C.

Analyse für C,ιΗι,Ν,OS(Mol.-Gew.:237,3):

Berechnet: N 17,72. S 13,5%;
gefunden: N 17,44, S 13,9%.

Das Produkt ist verglichen worden mit dem gemäß Beispiel 11 hergestellten Produkt, dessen Schmelzpunkt 154 bis 156⁰C betrug. Die Identität der beiden Substanzen wurde bestätigt durch die Prüfung der Mischungen und durch IR-Spektroskopie.

Claims

Patentansprüche:

1. Thieno[3.4-d]-pyrimidine der allgemeinen Formell)

dino-, Μοφηοΐϊηο-, 2-Methyl- und 3-Me-ϋ^Ι-πιοφηοϋηο- oder 4-Methyl-piperazinorest bedeutet, wenn M = H>, während, wenn M = Alkali- oder Erdalkalimetall R³ einen Cj — C$-Alkoxyrest bedeutet,
R³ = Wasserstoff oder einen Ci-Cz-Alkylrest.

10. Verfahren zur Herstellung der Thieno[3.4-d]-pyrimidine nach Anspruch 1, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,4-Dialkoxy-S-R¹-ο thieno[3.4-d]-pyrimidin der allgemeinen Formel

R³ O—Alk

in der bedeutet

R¹ = Wasserstoff, Halogen, einen C₁-Cz-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Amino-, Ci -CVAlkylamino-, Allylamino-, Hydroxy-Ci— C₇-alkyIamino-, Cj-Ce-Cycloalkylamino-, Phenylamino-, Di-(Ci —Cj-alkylJ-amino-, Di-(hydroxy-

Ci -C₇-alky!)-amino-, C, -O-Alkyl-hydroxy-Ci — O-afkylamino-. Pyrrolidino-, Piperidino-, Μοφποϋπο-, 2-Methyl- und 3-MethylmorphoIino-,4-Methylpiperazinorest,

R- " alle Bedeutungen von R¹. ausgenommen einen Ci — O-Alkylrest; R¹ und R-' können außerdem nicht H und H. Halogen und Halogen, H und Halogen sowie Halogen und H bedeuten,

Ri = Wasserstoff odt.r einen Ci-Cr-Alkylrest,

sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren.

2. 2-Chlor-4-isopropylamino-thieno[3,4-d}
pyrimidin.

3. 2-^ΙθΓ-4-ΓποφΙκ>1ίηο-ΐΓΐίεπο[3,4^]-pyrimidin.

4. 2-Chlor-4-(3-methy!morpholino)-thieno[3,4-dj-pyrimidin.

5. ^-n-Propylamino^-isopropylaminoth ieno[3.4-d]-pyrimidin.

6. 2-n-Propyl-4-isopropylamino-thieno(.J,4-d]-pyrimidin.

7. 2-Äthoxy-4-isopropylamino-thieno[3,4-d}-pyrimidin.

8. 2-Äthoxy-4-n-propylamino-thieno(3.4-d}-pyrimidin.

9. Verfahren zur Herstellung der ThieniD[3,4-dJ-pyrimidine nach Anspruch 1,2 bis 4, dadurch gekennzeichnet daß man ein Z4-Dihak>gcri-5-R⁾-thieno[3,4-d]-pyrimidin der allgemeinen Formel

R³ Hai

Hai

in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der Formel R²M umsetzt, worin bedeutet

Hai = Halogen,

M = Wasserstoff oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall.

R- = einen Amino . C C-Alkylamino . AfIyI-amino-, Hydroxy-C ^ — C,—alkylamino-,

Ci- C.-Cycloalkylamino-, Phenvlamino-, Di-(C -C-alkylj-amino-, Dilhvdroxy-

C -C--alky!)-animo-. C --C-Alkyl-hydroxy-C - C -alkvhimmo-. Pyrrolidin«-. Piperi-O—AIk

in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel R-H umsetzt, worin bedeutet

OAIk
R³

einen C, - C-.-Alkoxyrest.
einen Amino-, Ci -C?-Alkylamino-, Allylamino-, Hydroxy-C! -O-alkylamino-. Cj- C-Cycloalkylamino-, Phenylamino-. Di-(Ci — C,-a!kyl)-amino-, Di-(hydroxy-Ci — Cz-alkyty-amino-, Ci -Cz-Alkyl-hydroxy-Ct — Cr-alkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 2-Methyl- und 3-Methyl-morpholino- oder 4-Methylpiperazinorest.

RJ = Wasserstoff oder einen Ci—Cz-Alkylrest. 11. Verfahren zur Hersteilung der Thieno[3,4-d]-pyrimidine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Halogen-4-R²-5-R^J· thieno[3,4-d]-pyrimidin der allgemeinen Formel

R³ R²

Hai

worin bedeutet

R² = einen C,-C₅-Alkoxy-, Amino-, C, -C₇-Alkylamino-, Allylamino-, Hydroxy-Ci — C7-alkylamino-, Ci-Ct-Cycloalkylamino-, Phenylamino-. Di-(Ci- C₇-alkyl)-amino-, Di-(hydroxy-Ci - Cr-alkyl^amino-, Ci - C₇-Alkyl-hydroxy-Cr — Cralkylamino-, Pyrrolidino-. Piperidino-, Morpholino-, 2-Methyl- und 3-^lethyl-moφholino- oder 4-Methylpiperazinorest,
Halogen.

Wasserstoff oder einen Ci-C₇-Alkylrest.
in an sich bekannter Weise hydrogenolysiert.

12. Verfahren zur Herstellung der Thieno[3,4-d]-pyrimidine der Ansprüche 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet daß man ein 2-Halogen-4-R²-5-R'-thieno[3,4-d]-pyrimidin der allgemeinen Formel

Hai
R^J

R' R²

Ha!

in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der

allgemeinen Formel R¹M umsetzt, worin bedeutet

Hat = Halogen,

M = H„ Alkali- oder Erdalkalimetall,

R¹ = einen Amino-, Ci — Cr-Alkylamino-, Allylamine-, Hydroxy-Ci—C7-aikylamino-, Ci- Cb-Cydoalkylamino-, Phenylamino-, Di-(Ct—C7-alkyI)-amino-, Di-(hydroxy-Ci -CT-aflcyl^amino-, Ci -Cz-Alkyl-hydroxy-Ci—Cz-alkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Μοφποϋηο-, 2-Methyl- und 3-Me-ϋψΐ-πιοφηοΐίηο- oder 4-Methyl-piperazinorest bedeutet, wenn M = H, während, wenn M = Alkali- oder Erdalkalimetall. R' einen Ci — C5-Alkoxyrest bedeutet,

R- = einen Amino-, Ci — G-Alkyiamino-, AlIyI-amino-, HydroxyCi — C7-alkylamino-,

Cj -C-Cycloalkylamino-, Phenyiamino-. Di-(C, - C₇-alkyl)-amino-. Di-(hydroxy-Ci — C7-alkyl)-amino-, Ci — C^-Alkyl-hydroxy-C; -G-aJkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine-, 2-Methyl- und 3-Methyl-rm^holino- oder 4-Methyl-piperazinorest oder einen Ci — C-.-Alkoxyrest, vorausgesetzt, daß R¹ auch ein Ci — CrAlkoxyresi ist, und M dann ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeute u

R> = Wasserstoff odereinen C₁—C-Alkylrest.