CH637652A5

CH637652A5 - In 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.

Info

Publication number: CH637652A5
Application number: CH586178A
Authority: CH
Inventors: Guenther Dr Schmidt; Matyas Dr Leitold
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1977-05-31
Filing date: 1978-05-29
Publication date: 1983-08-15
Also published as: NO781878L; NO149313B; HK11182A; DK239578A; FI63232C; FI63232B; DE2724434A1; DD137106A5; BG28711A3; JPS543096A; CS207617B2; FR2392993B1; FR2392993A1; PH14609A; GR66164B; NL7805847A; BE867638A; PL113628B1; IE781071L; AT361491B

Description

Die Erfindung betrifft neue 5,1 l-Dihydro-6H-pyrido-f2,3-bTn ,4]benzodiazepin~6-on-derivate der Formel I

sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen. oder organischen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

In der obigen Formel I bedeuten

R, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen und/oder einer Dreifachbindung, eine Phenylalkylgrup-10 pe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkvlenrest, die Methylendioxybenzylgruppe,

eine Chlorbenzylgrupne, eine Indan-5(oder -3)-ylmethyl-gruppe, eine Phenylalkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen- eine Cycloalkylsrunpe mit 5 bis 7 Kohl'enstoffato-15 men, eine CycloaFkylmethylgrupne mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring, die gegebenenfalls im Cycloalkylring noch durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, eine Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder 4-Me-thyl-piperazino-alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen 20 im Alkylenrest,

R2 ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe und

R3 und R4, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff atome oder Methyl- oder Äthylgruppen. 25 Rj kann aber auch die Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, sofern R3 und/oder R4 ebenfalls eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellen.

Unter einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe für Rx versteht man beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, 3° Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.Butyl-, Isobutyl-, tert.-Bu-tyl-, Neopentyl-, Isopentyl-, n-Pentyl-, 1-Methyl-butyI-, 3-Methyl-butyI-, n-Hexyl-, 4-Methyl-pentyl-, 2-Äthyl-butyl-, 3,3-Dimethyl-butyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Unde-cyl- oder Dodecylgruppe; ein ungesättigter geradkettiger oder 35 verzweigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest kann beispielsweise folgende Gruppe sein: die 2-Methylallyl-, die Allyl-i Büt-2-enyl-, 1-Methyl-allyl-, Pent-4-enyl-, 3-MethyI--but-2-enyI-, n-Hex-5-enyl-, n-Hept-6-enyl-, Farnesyl-, Neryl-, Geranyl-, Citronellyl-, Fhytyl- oder Propargylgruppe; als « Phenylalkylgruppe für Rj kommt zum Beispiel die 2-Phcnyl-äthyl-, 1-Phenyl-äthyl-, 3-Phenyl-propyl-, 2-PhenyIpropyI-, 1-Phenyl-propyl-, Phenyl-isopropyl- oder 4-Phenyl-butyl-gruppe in Frage, als Phenylalkenylgruppe die Cinnamyl-, Phenyläthylen-, 4-Phenyl-but-2(odter -3)-enylgruppe oder ein 45 Isomeres hiervon mit dem Phenylrest in 2- oder 3-Stellung und als Cycloalkylgruppe die CyclopentylL, Cyclohexyl- oder Cyclöheptylgruppe, als Cydöalkylmethylgruppe die Adaman-tyl-, Cycloheptvl-, Cyclohexyl-, Cvclopentyl-, Cyclobutyl-, Cj'clopropyl- oder B icyclo [ 2,2,1 ] hept-2-y 1-methyIgruppe. so Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, dass man a) ein 1 l-Halbgenacetyl-5,11 -dihydro-6H-pyrido 12,3-b | -f 1,41-benzodiazepin-6-on der Formel II

(I)

(II),

CQ - CH2 - H

\jj

N - R-i

0=C-CH2-Hal

R/.

in der

Rj wie oben) erwähnt definiert ist und:

637652

4

Hai ein Halogenatom darstellt, mit einem Piperazin der Formel III

r3

/~K

H - N N - R („

in der

Ri, Rs und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem indifferenten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, bevorzugt bei erhöhten Temperaturen, besonders bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Alkohole wie Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Ketone wie Aceton oder Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet, es können aber auch aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, eingesetzt werden. Es ist zweckmässig, das Piperazin der Formel III in einem genügenden Überschuss einzusetzen, um den freiwerdenden Halogenwasserstoff zu binden; man kann aber auch andere halo-genwasserstoffbindende Mittel, z.B. Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische Amine wie Tri-äthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin zusetzen.

b) Die Verbindungen der Formel I lassen sich auch durch Umsetzung eines 5,11-Dihydro-l l-[(l-piperazinyl)ace-tyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ons der Formel IV

N CO

N

2

in der

R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, mit einem Halo-genid der Formel V

R—Hai V,

in der

Rj die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und

Hai ein Halogenatom darstellt, erhalten.

Die Umsetzung erfolgt in einem indifferenten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol wie Äthanol, n-Pro-panol oder Isopropanol, in einem Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder in einem ICeton wie Aceton, bevorzugt bei erhöhten Temperaturen, besonders bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Es ist zu empfehlen, den freiwerdenden Halogenwasserstoff durch halogenwasserstoffbindende Mittel, z.B. durch Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische Amine, wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin, abzubinden.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Als Säure haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Oxalsäure als geeignet erwiesen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können z.B. wie folgt hergestellt werden: durch Umsetzung eines 5,11--Dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-ons der Formel VI

Ro 0

l »

N — C

N

H

in der

R2 wie oben definiert ist, mit einem Halogenacetylhalo-genid der Formel VII

O

II

Hai'—C—CH2—Hai VII,

in der

Hai und Hai', die gleich oder verschieden sein können, Chlor-, Brom- oder Jodatome bedeuten. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Xylol oder Äther, wie Diäthyläther, Dipropyläther oder vorzugsweise cyclische Äther, wie Dioxan, verwendet werden. Als halogenwasserstoffbindende Mittel eignen sich tertiäre organische Basen, wie Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin und Pyridin oder auch anorganische Basen, wie Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in üblicher Weise, die Ausbeuten betragen bis zu 90% der Theorie. Die gebildeten Halogenacetylver-bindungen der Formel II sind meist gut kristallisierbare Substanzen (vgl. auch DE-PS 1 795 183).

Die Verbindungen der Formel VI sind literaturbekannt (vgl. deutsche Patentschriften 1 179 943 und 1 204 680).

Die Verbindungen der Formel IV erhält man z.B. aus den Verbindungen der Formel II durch Umsetzung mit N-Benzylpiperazin in einem Lösungsmittel wie Äther, Dioxan, Äthanol, Propanol oder Benzol bei Rückflusstemperatur. Dabei entsteht ein kristalliner Niederschlag, der abgesaugt und beispielsweise als Hydrochlorid isoliert wird. Die so gebildete Verbindung der Formel VIII

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

637 652

N CO

(Vili),

0 - C - CH2 - N( N - CH2

r\

in der

R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, wird als freie Base anschliessend in einem Alkohol, z.B. Methanol, gelöst und mittels Palladiumkohle bei 20° bis 80°C, vorzugsweise 50°C und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 100 atm., vorzugsweise 50 atm. hydriert; aus dem Reaktionsgemisch wird anschliessend die entsprechende Verbindung der Formel IV isoliert.

Die neuen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere wirken sie ulkushemmend und sekretionshemmend.

Es wurden die Substanzen

5,11-Dihydro-l l-{[4-(2-methylaIlyl)-l-piperazinyI]-acetyl}-6H-pyrido[2,3-b[l,4]benzodiazepin-6-on = A

5,11 -Dihydro-11 - {[4-(3-methyl-but-2-enyl)-1 -pipera-zinyl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin--6-on-dihydrochlorid

5,11-Dihydro-l l-{[4-(2,2-dimethyl-propyl)-l-pipe-razinyl] acetyl}-6H-pyrido [2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin--6-on

11-{ [4-(l-Adamantylmethyl)-l-piperazinyl]acetyl}-5,11 -dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin--6-on

5,11 -Dihydro-11 -{[4-(3,4-methylendioxybenzyl)-1 --piperazinyl] acetyl}-6H-pyrido [2,3-b] [ 1,4]benzo-diazepin-6-on

5,11-Dihydro-l l-[(2,4-dimethyl-l-piperazinyl)-ace-tyl]-6H-pyrido[2,3-b] [l,4Jbenzodiazepin-6-on-hy-drochlorid

5,1 l-Dihydro-5-methyl-l l-{ [4-(3,4-methylendioxy-benzyl)-1 -piperazinyl] acetyl }-6H-pyrido-[2,3-b] [ 1,4]-benzodiazepin-6-on = G

1 l-[(4-Cinnamyl-l-piperazinyl)acetyl]-5,l 1-dihydro--6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on = H

im Hinblick auf ihre hemmende Wirkung auf die Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten und auf ihre spasmolytische Wirkung, bezogen auf Atropin, unter Berücksichtigung der akuten Toxizität, untersucht.

Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten wurde nach der Methode von K. Takagi und S. Okabe, Jap. Journ. Pharmac. 18, S. 9 bis 18 (1968), untersucht. Gefütterte weibliche Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 220 und 260 g wurden einzeln in kleine Drahtkäfige gesetzt und anschliessend senkrecht in ein Wasserbad, welches bei einer Temperatur von 23°C konstant gehalten wurde, 16 Stunden lang so eingestellt, dass nur noch der Kopf und das Brustbein über die Wasseroberfläche herausragten. Die Wirksubstanzen wurden etwa 5 bis 10 Minuten vorher den Tieren peroral verabreicht. Pro Substanz wurden fünf Tiere verwendet. Die Kontrolltiere erhielten in gleicher Weise 1 ml einer 0,9%igen physiologischen Kochsalzlösung oder 1 ml einer 1 %igen Tyloselösung. Nach 18 Stunden wurden die Ratten mittels einer Überdosis von Chloräthyl getötet, der Magen entnommen, entlang der grossen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine Korkscheibe aus-s gespannt. Die Auswertung erfolgte nach den in Med. Exp., 4, S. 284 bis 292 (1961), beschriebenen Verfahren von Marazzi-Uberti und Turba und nach dem von Takagi und Okabe in der oben zitierten Literaturstelle angegebenen Verfahren.

io Die spasmolytische Wirkung wurde in vitro am Meer-schweinchen-Colon in der Versuchsanordnung nach R. Magnus, Pflügers Archiv, 102, S. 123 (1904), bestimmt. Zur Krampferzeugung diente Acetylcholin, als Vergleichssubstanz Atropinsulfat. Das Spastikum wurde eine Minute vor 15 der Zugabe des Spasmolytikums zugegeben, die Einwirkzeit des Spasmolytikums betrug 1 Minute. Es konnte auch an Ratten beobachtet werden, dass die atropinartigen Nebenwirkungen, wie Hemmung der Speichelsekretion, bei den Substanzen A bis H gänzlich fehlen oder deutlich herabge-20 setzt sind.

Die akute Toxizität wurde nach peroraler Applikation der Wirksubstanzen an nüchterne weisse Mäuse von 18 bis 20 g Körpergewicht bestimmt. Die Beobachtungszeit betrug 14 Tage. Es kam je Dosis eine Gruppe von sechs Mäusen 25 zur Anwendung.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

= B

Substanz

30

Ulkushemmung in % (Ratte) nach peroraler Applikation von 50 25 12,5 mg/kg

Spasmolyse (Acetylcholin) bezogen auf Atropin = 1

DL50 peroral mg/kg Maus

= C

A

90

52

32

1/330

>3000+

35 B

84

63

52

1/200

>1500+

= D

C

95

61

39

1/70

>1500"

D

79

47

26

1/86

>3000+

= E

40E

95

73

37

1/78

>3000+++

F

95

90

84

1/130

>3000~

—. p

G

90

58

21

1/290

> 1500+++

45 H

95

69

53

1/700

~3000++++

+ bedeutet, es sind 0 von 6 Tieren gestorben;

*+ bedeutet, es sind 1 von 6 Tieren gestorben;

+++ bedeutet, es sind 2 von 6 Tieren gestorben;

so "++ bedeutet, es sind 4 von 6 Tieren gestorben.

Die spasmolytische Wirkung der Substanzen A bis H ist im Vergleich zu der des Atropinsulfats bedeutend schwächer, damit auch die atropinartigen Nebenwirkungen.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläute-55 rung der Erfindung:

Beispiel 1

5,11-Dihydro-l 1-fJ4-(2-methylallyl)-l-piperazinyl] acetyiy -6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on so 8,62 g ll-Chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[ 1,4]benzodiazepin-6-on, 3,5 g Natriumcarbonat und 4,6 g l-(2-Methylallyl)-piperazin wurden in 100 ml absolutem Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es wurde heiss abgesaugt, das Filtrat wurde auf etwa 40 ml eingedampft 65 und abgekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden aus Äthanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 205-207°C.

Die Ausbeute betrug 75% der Theorie.

637 652

6

Beispiel 2

5,11-Dihydro-l l-{[4-(3-methyl-but-2-enyl)-l-piperazinyl]-

ace tyl }-6H-pyri do[ 2,3-b ][ l,4]benzodiazepin-6-on-dihydro-chlorid

8,62 g ll-Chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[l,4]benzodiazepin-6-on, 3,5 g Natriumcarbonat und 5,07 g l-(3-Methy!-but-2-enyl)-piperazin [Rx = -CH2-CH=C(CH3)2] wurden in 100 ml Isopropanol 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es wurde heiss abgesaugt, das Filtrat wurde auf etwa 40 ml eingedampft und abgekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden unter Erwärmen in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und mit der berechneten Menge konzentrierter Salzsäure versetzt. Beim Abkühlen kristallisierte das Dihydro-chlorid aus.

Schmelzpunkt: 208-211°C.

Ausbeute: 70% der Theorie.

Beispiel 3

5,11 -Dihydro-11-{[4-(2,2-dimethyl-propyl)-l-piperazinyl]-acetyl}-(i-pyrido[ 2,3-b] [ l,4]benzodiazepni-6-on

7,15 g ll-ChloracetyI-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[l,4]benzodiazepin-6-on, 2,9 g Kaliumcarbonat und 4,5 g l-(2,2-Dimethylpropyl)-pìperazin wurden in 100 ml absolutem Äthanol 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es wurde heiss abgesaugt. Die aus dem Filtrat abgeschiedenen Kristalle wurden aus Isopropanol unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert.

F. = 232-234°C.

Ausbeute: 40% der Theorie.

Beispiel 4

1l-[(4-Allyl-l-piperazinyl)acetyl]-5,1 l-dihydro-6H'pyrido-[ 2,3-b ][ 1,4 ]-benzodiazepin-6-on

8,62 g ll-Chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[l,4]benzodiazepin-6-on und 8,3 g 1-Allylpiperazin wurden in 100 ml Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, der kristalline Rückstand wurde aus 30 ml Isopropanol und anschliessend aus 94%igem Äthanol unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert.

F. = 230-233°C.

Ausbeute: 47 % der Theorie.

Beispiel 5

1 l-{[4-(n-But-2-enyl)-l-piperazinyl]acetyfy-5,ll -dihydro-

-6H-pyrido[ 2,3-b ][ l,4]benzodiazepin-6-on-dihydrochlorid-

-dihydrat

8,62 g 1 l-Chloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b]-[l,4]benzodiazepin-6-on und 8,7 g l-(n-But-2-enyl)-piperazin (Rj = -CH2-CH = CH-CH3) wurden in 100 ml Dioxan 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt und die erhaltene ölige Base in 70 ml Isopropanol heiss gelöst. Man säuerte mit Salzsäure an, wobei das Dihydrochlorid auskristallisierte. Es wurde aus 94%-igem Äthanol umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle enthielten 2 Mol Kristallwasser und schmolzen bei 207-210°C.

Ausbeute: 35% der Theorie.

Beispiel 6

5,11-Dihydro-l l-[(4-neryl-l-piperazinyl)actyl]-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-dihydrochlorid

Hergestellt aus 5,8 g ll-Chloracetyl-5,ll-dihydro-6H--pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 2,4 g Natriumcarbo nat und 5,3 g l-Nerylpiperazin in 100 ml absolutem Äthanol nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise. Das erhaltene Rohprodukt wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt und in absolutem Äthanol mit konz. Salzsäure in das Di-5 hydrochlorid überführt. Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol F. = 188-191°C.

Ausbeute: 65 % der Theorie.

Beispiel 7

10 5,11-Dihydro-ll-{[4-(a.-methylbenzyl)-l-piperazinyl]acetyl}--6H-pyrido[2,3-b ][1,4 ]benzodiazepin-6-on

5,8 g ll-Chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on, 3 ml Triäthylamin und 4,2 g l-(a-Me-15 thylbenzyl)-piperazin

(R1 = - CK ^ )

20 wurden in 40 ml Dioxan 2 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die dunkle Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Chloroform/Wasser aufgenommen und geschüttelt. Die organische Phase wurde mit Aktivkohle geklärt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge-25 dampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Essigester und Cyclohexan umkristallisiert.

F. = 204-206°C.

Ausbeute: 62% der Theorie.

30 Beispiel 8

5,11-Dihydro-l l-{[4-(2-morpholinoäthyl)-l-piperazinyl]-acetyiy~6H-pyrido[ 2,3-b] [1,4 ]benzodiazepin-6-on

Hergestellt aus 8,62 g ll-Chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-35 -pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 3,5 g Natriumcarbonat und 6,1 g l-(2-Morpholino-äthyl)-piperazin in 100 ml absolutem Äthanol nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise.

F. = 227-229°C (aus n-Propanol).

40 Ausbeute: 63 % der Theorie.

Beispiel 9

ll-{[4-(l-Adamantylmethyl)-l-piperazinyl]acetyl}-5,11-4s -dihydro-6H-pyrido[2,3-b ][ 1,4 Jbenzodiazepin-6-on

4,4 g ll-Chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on, 1,8 g Natriumcarbonat und 3,75 g 1-(1--Adamantylmethyl-piperazin wurden in 80 ml absolutem Äthanol gemäss Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. 50 Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von n-Pro-panol und Dimethylformamid F. = 284-287°C unter Zersetzung.

Ausbeute: 64% der Theorie.

55 Beispiel 10

5,11-Dihydro-l 1-{[4-(3,4-methylendioxybenzyl)-l-piperazinyl]-acetyfy6H-pyrido[ 2,3-b ][ 1,4]benzodiazepin-6-on

8 g ll-Chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-60 benzodiazepin-6-on und 14 g l-(3,4-MethylendioxybenzyI)--piperazin wurden in 400 ml absolutem Benzol 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Äthanol versetzt, ammoniakalisch gemacht und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus wässrigem 65 Isopropanol und anschliessend aus Isopropanol umkristallisiert.

F. = 192-193°C.

Ausbeute: 51% der Theorie.

7

637 652

Beispiel 11

5,11-Dihydro-l l-[(2,4-dimethyl-l-piperazinyl)acetyl]-6H--pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hydrochlorid

8,6 g ll-Chloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on, 3,1 g Natriumcarbonat und 4,5 g 1,3-Dimethylpiperazin wurden in 100 ml absolutem Äthanol 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Absaugen wurde das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die erhaltene Base wurde in Äthanol durch Zugabe von Salzsäure in das Hydro-chlorid überführt. Es schmolz nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 301-303°C.

Ausbeute: 20% der Theorie.

Beispiel 12

5,1 l-Dihydro-5-methyl-l l-{[4-(3A-methylendioxybenzyl)-l-

-piperazinyl]acetyl}-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodicizepin--6-on

10,5 g 11 -Chloracetyl-5,11 -dihydro-5-methyl-6H-pyrido-[ 2,3-b ] [ 1,4]benzodiazepin-6-on, 3,8 g Natriumcarbonat und 8 g l-[(3,4-Methylendioxy)benzyl]-piperazin wurden in 200 ml absolutem Äthanol nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet.

F. = 200-202°C (aus Äthanol).

Ausbeute: 52% der Theorie.

Beispiel 13

1 l-[(4-Cyclohexylmethyl-l-piperazinyl)acetyl]-5,l 1-dihydro--6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on-dihydrat

5,05 g 5,11-Dihydro-l l-[(l-piperazinyl)acetyl]-6H--pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 2,07 ml Triäthylamin und 2,5 ml Cyclohexylmethylbromid wurden in 150 ml absolutem Äthanol 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt das Dihydrat vom F. = 222-224°C.

Ausbeute: 33 % der Theorie.

s Beispiel 14

5,11-Dihydro-l l-[(4-farnesyl-l-piperazinyl)acetyl]-6H-

-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-dihydrochlorid

8.4 g 5,11-Dihydro-l l-[(l-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido-io [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, 3,45 ml Triäthylamin und

10,5 g Farnesylbromid wurden in 140 ml n-Propanol 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Es wurde eingedampft, der Rückstand wurde in Chloroform/Wasser gelöst. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, das Chlo-15 roform abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die erhaltene Base wurde in Isopropanol gelöst und mit konzentrierter Salzsäure versetzt. Das auskristallisierte Dihydrochlorid wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert und schmolz bei 164-170°C unter Zerset-20 zung.

Ausbeute: 29% der Theorie.

Beispiel 15

ll-[(4-Cinnamyl-l-piperazinyl)acetyl]-5,ll-dihydro-6H-25 -pyrido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on

5.05 g 5,11-Dihydro-l l-[(l-piperazinyl)aeetyl]-6H--pyrido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on, 1,6 g Natriumcarbonat und 3,7 g Cinnamylbromid wurden in 80 ml n-Propanol

30 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in Chloroform/Wasser gelöst. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, das Chloroform abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Essig-35 ester F. = 196-198°C.

Ausbeute: 41 % der Theorie.

Entsprechend der Arbeitsweise der Beispiele 1-15 wurden die folgenden, in der Tabelle enthaltenen Verbindungen hergestellt:

Beispiel Rj

Schmelzpunkt (umkri3talli-siert aus)

Ausbeute hergestellt

% der Theo- gem. Beispiel rie

16

17

18

-ch2-CH2-CH3

-ch

■ch.

ch,

-ch2-ch2-ch2-ch3

Dihydrochlorid: 252-254 C, Zers. (wässr. Isopropanol)

Dihydrochlorid:

239-241 C Zers. (abs. Äthanol)

Dihydrochlorid:

240-242 C Zers. (Äthanol)

51

44 53

19

ch,

1 3

-ch-ch2-ch

Dihydrochlorid-Hydrat

210-213 C

(abs. Äthanol)

48

14

20

-ch2-ch

CH,

ch.

Dihydrochlorid: 235-237 C (Methanol)

52

21

•(ch2)|j-ch,

Dihydrochlorid: 242-245 C (Methanol)

32

22

23

CH3

■ch-ch2-ch2-ch3

ch3

-ch-ch2-ch2-ch3

ch-

Dihydrochlorid-Dihydrat:

226-229 C

(Methanol)

130-131 C

(Cyclohexan)

46

82

24

CH,

-ch2-ch2-ch _ c

H

Dihydrochlorid! 243-245 C (Isopropanol)

72

Beispiel Rj

R h Rj. Schmelzpunkt Ausbeute hergestellt

2 3 4 (umkristalli- t der Theo- gem. Beispiel siert aus) rie

25

26

-(ch2)5-ch3

/CH3

■ch_ - c — ch,

*■ v. ->

ch,

h h ch3 h h Dihydrochlorid:

239-241 c Zers. (Äthanol)

h 136-138 C

(Cyclohexan)

44

24

14

27

-(ch2)3-ch ch.

ch,

Dihydrochlorid-hydrat: 246-248 C Zers. (Methanol)

73

14

28

/C2H5

-chp-ch

\C2H5

h h

Dihydrochlorid:

232-234 C

(Äthanol)

41

14

29

/CH3

■chp-ch_-c ch,

\ 3

ch,

Dihydrochlorid: 235-237 c (Methanol)

61

30

32

33

(CH2)6-CH3

31 -(CH2)11-CH3

-ch,

■CH,

h h h h h 3-ch.

h 5-ch, 5-ch.

Dihydrochlorid-Dihydrat: 228-230 c Zers. 56

(Methanol)

Dihydrochlorid:

195-198 c Zers. 42

(Äthanol)

Dihydrochlorid:

257-259 c 62

(Methanol)

Dihydrochlorid:

253-255 C 60

(Methanol)

14

Beispiel

R1

R2

R3

R4

Schmelzpunkt (umkristallisiert aus)

Ausbeute t der Theorie hergestellt gem. Beispiel

34

-CH3

h

3-CH3

6-ch3

Hydrochlorid: 275-276 C (Isopropanol)

33

1

35

-ch2-ch

H

Dihydrochlorid: 233-235 C (Äthanol)

7°

14

36

CH2

-ch2-CH ^

ch3

H

135-136°C (Cyclohexan)

43

1m

37

CH2 —CHg / » —CH CH2

xCH2 —CH/

H

h

2l8-220°C Esaigester

20

1

38

-CH2-<g>

H

h

248-250°C (Äthanol)

34

1

39

-CH2-CH=CH2

ch3

H

h l6ü-i66°C (Acetonitril)

33

14

40

-ch2-c=ch

H

248-250°C (n-Propanol)

61

13

41

CH i 3 -CH2-C=CH2

ch3

H

h

135-l40°C

HydroChlorid: 250-252°C Zers. (DimethyIformamid)

65

1

42

CH j

-ch-ch=ch2

H

140-142°C (Essigester/ Cyclohexan)

51

i

Beispiel Rj

R n Rü Schmelzpunkt Ausbeute hergestellt

2 3 (umkristalli- % der Theo- gem. Beispiel siert aus) rie

43

-(ch2)3-ch=ch2

Dihydro chlorid-hydrat: 2l6-2l8°C (abs. Xthanol)

62

14

44

■ch--ch=c d

CH,

Dihydrochlorid: 229-233 C Zers. (abs. Xthanol)

58

45

■(ch2)4-ch=ch2

H Dihydrochlorid-

hydrat

231-234 c Zers. (Methanol)

40

13

46

CH, 1 3

-CH2-CH=C-CH2-CH2-CH=C-CH3 (Geranyl)

Dihydrochlorid: 188-190 C Zers. (abs. Äthanol)

71

47

48

CH, 1 3

-CH2-CH2-CH-CH2-CH2-CH=C-CH3

(Citronellyl)

CH, CH,

I 3 i 3

-CH2-CH=C-CH2-CH -CH=C

(Farnesyl) H3C-C=CH-CH^"

ch,

CH,

h

Dihydrochlorid: 200-204 C Zers. (Xthanol)

Dihydrochlorid: 208-210 C (Isopropanol)

68

61

CH,

49

CH,

CH.

CH,

1 0 t j I -

-CH2-CH=C-(CH2)3-CH-(CH2)3-CH

(Phytyl)

h3C.

I

HjC

^ ch-(ch2)3

Dihydrochlorid: 180 Zers. (abs. Xthanol)

75

Beispiel Rj

R2 R3

Schmelzpunkt (umkristallisiert aus)

Ausbeute hergestellt

% der Theo- gem. Beispiel rie

50

51

r~\

-(CH-),-N N-CH,

2 3 \ / 3

-0*0

Cl

H H

194-197 C (Essieester)

238-240 C (n-Propanol)

36

61

15

52

h h h

Dihydrochlorid-hydrat: 209-212 c 47

(Äthanol)

14

53 -ch2-ch2

h h

H Hydrochlorid:

263 - 264 c (n-Propanol)

68

54 -ch2-ch2

r\

CH.

H H

173-175 c (n-Propanol)

'67

55 +"2)3/^

h h

210-212 c (n-Propanol)

64

Bei allen Beispielen erfolgte die Reinigung des Rohproduktes an einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Chloroform, Methanol, Cyclohexan und konz. Ammoniak im Verhältnis 68:15:15:2 als Lösungsmittel und Eluens.

13

637652

Die Verbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, zum Beispiel in Lösungen, Suppositorien, Tabletten oder Teezubereitungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen bei peroraler Applikation im allgemeinen 5 bis 50 mg, die bevorzugte Einzeldosis 10 bis 30 mg, die Tagesdosis im allgemeinen 20 bis 100 mg, die bevorzugte Tagesdosis 30 bis 90 mg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungen verdeutlichen:

Beispiel I

Tabletten mit 10 mg 5,11-Dihydro-l l-{[4-(2-methylallyl)--1 -piperazinyl]acetyïj-6H-pyrido[ 2,3-b] [1,4] benzodiazepin--6-on

Zusammensetzung:

1 Tablette enthält:

Wirkstoff 10,0 mg

Milchzucker 148,0 mg

Kartoffelstärke 60,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg

220,0 mg

Herstellungsverfahren:

Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpresst.

Tablettengewicht 220 mg

Stempel 9 mm

Beispiel II

Dragées mit 10 mg 5,11-Dihydro-ll-{[4-(2-methylallyl)--l-piperazinyl]acetyl}-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin--6-on

Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragées werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.

Dragéegewicht 300 mg

Beispiel III

Ampullen mit 2 mg 5,11-Dihydro-l l-{[4-(3-methyl-but-2--enyl)-l-piperazinyl]acetyl}-6H-pyrido[2,3-b][ l,4]benzo-diazepin-6-on-dihydrochlorid

Zusammensetzung:

1 Ampulle enthält:

Wirkstoff 2,0 mg

Natriumchlorid 8,0 mg

Dest. Wasser ad 1 ml

Herstellungsverfahren:

Die Wirksubstanz und Natriumchlorid werden in dest. Wasser gelöst und anschliessend auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird sterilfiltriert und in lml-Am-pullen abgefüllt.

Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.

Beispiel IV

Suppositorien mit 15 mg 5,ll-Dihydro-ll-{[4-(2,2-dimethyl--propyl)-l-piperazinyl]acetyï)-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzo-diazepin-6-on

Zusammensetzung:

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff 15,0 mg

Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45®) 1 685,0 mg

1 700,0 mg

Herstellungsverfahren:

Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man giesst die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus.

Zäpfchengewicht 1,7 g

Beispiel V

Tropfen mit 10 mg 5,11-Dihydro-ll-{[4-(3-methyl-but-2--enyl)-l-piperazinyl]acetyl}-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on-dihydrochlorid

Zusammensetzung:

100 ml Tropflösung enthalten:

p-Oxybenzoesäuremethylester

0,035

g p-Oxybenzoesäurepropylester

0,015

g

Anisöl

0,05

g

Menthol

0,06

g

Äthanol rein

10,0

g

Wirkstoff

1,0

g

Natriumcyclamat

1,0

g

Glycerin

15,0

g

Dest. Wasser ad 100,0

ml

Herstellungsverfahren:

Die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in ca. 70 ml Wasser gelöst und Glycerin zugefügt. Man löst die p-Oxybenzoesäureester, Anisöl sowie Menthol in Äthanol und fügt diese Lösung unter Rühren der wässrigen Lösung zu. Abschliessend wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und schwebeteilchenfrei filtriert.

1 ml Tropflösung = 10 mg Wirkstoff.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Claims

637652

2

PATENTANSPRÜCHE 1. 5,ll-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b] [l,4]ben2;odiazepin-6--on-derivate der Formel I

(I),

aK

- K

U-y

N-R„

R,

in der

Ri eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten, aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen und/oder einer Dreifachbindung, eine Phenylalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest, die Methylendioxybenzylgruppe, eine Chlorbenzylgruppe, eine Indan-5(oder -3)-ytmethylgruppe,

eine Phenylalkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,

eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylmethylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring, die gegebenenfalls im Cycloalkylring noch durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, eine Mor-pholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder 4-MethyIpiperazino--alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest,

R2 ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthyl-gruppe und

R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Was-serstoffatori.. oder Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten, wobei Rj auch die Methyl- oder Äthylgrappe darstellen kann, sofern R3 und/oder R4 ebenfalls eine Methyl- oder Äthylgruppe ist,

und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. 5,11-Dihydro-l l-{[4-(2-methyIalIyI}-l-piperazmyIj-acetyl]-6H-pyrido[2,3-bl[l,4jbenzodiazepm-6-on und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
3. 5,11-Dihydro-l l-{[4-(3-methyI-but-2-enyl)-l-piperazi-nyl] acetyl}-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4"jbenzodiazepin-6-on-diiiy-drochlorid und dessen physiologisch verträgliehe Säureaddi-tionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren aïs Verbindungen der Formel I nach Ansprach I.
4. 5,11 -Dihydro-11-{[4-(2,2-dimethyl-propyl)-I-piperazi-nyl]acetyl}-6H-pyrido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
5. 1 l-{[4-(l-AdamantyimethyI)-I-piperazinyIJacetyî}--5,1 l-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepirt-6-on> und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren als Verbindungen) der Formel Ï nach Anspruch 1.
6. 5,11-Dihydro-l l-{[4-(3,4-methy!endioxybenzyt)-l--piperazinyl]acetyl}-6H-pyrido[2,3-bl[l,4Ibenzodtazepicï-6-on und dessen physiologisch verträgliche Säureadditiomssatze mit anorganischen oder organischen Säuren als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
7. 5,ll-Dihydro-ll-[(2,4-dimethyl-l-piperazinyl)acetyl]-' -6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
8. 5,1 l-Dihydro-5-methyl-ll-{[4-(3,4-methylendioxy-benzyl)-l-piperazinyl]acetyl}-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazepin-6-on und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
9. ll-[(4-Cinnamyl-l-piperazinyl)acetyIJ-5,ll-dihydro--6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man; ein 1l-Halo-genacetyl-5,11 -dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin--6-on der Formel II

25

30

dl),

0=C-CH2-Hal

40

in der

R? wie im Anspruch 1 angegeben definiert ist und Hai ein Halogenatom darstellt,

mit einem Piperazin der Formel III

r3

4-

B -

m

N N

- EL

(Hl),

SO

R/

in der

R,, R3 und R4 wie im Anspruch I angegeben definiert 55 sind, umsetzt und gegebenenfalls anschliessend eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säiireaddi-toinssalze mit anorganischen oder organischen Sauren überfuhrt.

«ö 11. Verfahren nach Anspruch. 1®, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem indifferenten Lo-SBngsimttel bei Temperaturen bis mm Siedepunkt des Ho-sungsmittels durchführt.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder Tlr dadurch ge-6î kennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines hatogerawasserstoffbindenden Mittels- (faehfiàîurt,, woïreii man ab ftalogerawasseistoff bindendes Mittel anehs einen Übeir-schuss des Piperazins der Formel £EI einsetzen Rann.

3

637652
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5,11-Dihydro-l l-[(l-piperazinyI)acetyI]-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzo diazepin-6-on der Formel IV

(IV),

N - H

in der

R2, Rs und R, wie im Anspruch 1 angegeben definiert sind, mit einem Halogenid der Formel V

R—Hai (V),

in der

Ri die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Hai ein Halogenatom darstellt,

in einem indifferenten Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls anschliessend eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt und den freiwerdenden Halogenwasserstoff durch halogenwasserstoff-bindende Mittel abfängt.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet dass man als Lösungsmittel Alkohole, Ketone, verschiedene Äther oder als Lösungsmittel verwendbare aromatische Kohlenwasserstoffe und als halogenwasserstoff-bindende Mittel Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische Basen verwendet.
16. Arzneimittel bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 und Träger- und/oder Hilfsstoffen.