DE3404193A1 - 5-fluor-pyrimidin-2-yl-piperazin-verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel - Google Patents

5-fluor-pyrimidin-2-yl-piperazin-verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel

Info

Publication number
DE3404193A1
DE3404193A1 DE19843404193 DE3404193A DE3404193A1 DE 3404193 A1 DE3404193 A1 DE 3404193A1 DE 19843404193 DE19843404193 DE 19843404193 DE 3404193 A DE3404193 A DE 3404193A DE 3404193 A1 DE3404193 A1 DE 3404193A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
compounds
formula
iii
general formulas
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19843404193
Other languages
English (en)
Other versions
DE3404193C2 (de
Inventor
Davis L. Evansville Ind. Temple jun.
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of DE3404193A1 publication Critical patent/DE3404193A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3404193C2 publication Critical patent/DE3404193C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTjÖTTTER1..* .DR. NAtETiKER KINZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE (ιβοβ-ιβτβ)
REITSTÖTTER. KINZEBACH Λ PARTNER PATENTANWÄLTE
Postfach 7βο. D βοοο München 43 ZUGELASSENE VERTRETER BEIM
EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
TELEFON: (OB») Z 71 OB 83 TELEX: OD2102O· IBAFI D BAUERSTRABSE 22. D-BOOO MÜNCHEN
München, 7. Februar 1984
UNSERE AKTE: M/25 012
OUR REF:
BETREFF: RE
BRISTOL-MYERS COMPANY
Park Avenue, New York 10154
U.S.A.
5-Fluor-pyrimidin-2-yl-|)iperazin-Verbindxing, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel
POSTANSCHRIFT; D-BOOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο
M/25 012
Die Erfindung betrifft e-^-^-^- 1-piperazin]-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion der Formel I
(D
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bioaktiv und besitzen antipsychotische Wirkung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (T)
<KÖ
worin η für 4 oder 5 steht und W und Y verschieden sind, wobei das eine Ringatom CH und das andere N bedeutet; R und R unabhängig voneinander aus einer Gruppe von Substituenten, unter anderem bestehend aus einem Wasserstoff- und Halogenatom, ausgewählt sind, sind bereits bekannt.
M/25 012 £,
Wu et al. beschreibt in J.Med.Chem., 15/5, 477-479
(1972) und der US-PS 3 717 634 Verbindungen dieses strukturellen Typs mit tranquilisierender Wirkung.
Darüber hinaus werden drei weitere, in 5-Stellung substituierte Pyrimidinyl-Derivate offenbart. Diese entsprechen obiger Strukturformel, wobei W für N und Y für C-NO2, C-NHSO2C^Hq und C-OH stehen. Es sind jedoch keine 5-Halogenpyrimidin-Verbindungen beschrieben.
Die nachfolgenden Publikationen betreffen einen verwandten, aber weniger naheliegenden Stand der Technik.
Die US-PS 3 907 801 ist eine Ausscheidungsanmeldung zu der erwähnten US-PS 3 717 634 und betrifft Pyrldinylverbindungen (z.B. sind W und Y jeweils CH).
Die US-PS 3 976 776 ist ebenfalls eine Ausscheldungsanmeldung und betrifft die Verwendung dieser Verbindungen als Tranquilizer.
In der US-PS 4 182 763 ist die Verwendung von Buspiron (2), einer der obigen Verbindungsreihe zugehörigen Verbindung, zur Behandlung von Angstzuständen beschrieben.
(2)
M/25 012 &
Die US-PS 3 398 151 beschreibt verwandte Verbindungen, wobei der Pyrimidin-Ring durch einen unsubstituierten 5 oder substituierten (z.B. durch Halogen) Phenylrest ersetzt ist.
Wu et al. berichtet in Journal Medicinal Chemistry, 12/4, 876-881 (1969), über Arbeiten mit diesen Phenylanaloga.. In dieser Publikation sind Jedoch weder in den Beispielen noch in den Tabellen fluorsubstituierte PhenyIderivate erwähnt.
Di© Anmeldung 06/334 688 betrifft 1-[4-(4,4-Dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl]-piperazine, die in 4-Stellung 2-Pyrimidinyl-Substituenten aufweisen und anxiolytische Eigenschaften besitzen. Der Pyrimidin-Ring in dieser Verbindungsreihe kann entweder unsubstituiert oder durch ein Fluor- oder Chloratom oder eine Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe mono substituiert sein.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die bisher ■unbekannte Verbindung 8-[4-[4-(5-Fluor-pyrimidin-2-yl)-1 -piperazinyl ]-butyl ]-8-azaspiro [4.5 Jdecan-7,9-dion eine lange anhaltende, antipsychotische Aktivität besitzt. Diese pharmakologische Aktivität unterscheidet di© erfindungsgemäße Verbindung von den verwandten Pyrimidiny!verbindungen des Standes der Technik. Diese bekannten Verbindungen stellen zur Hauptsache Anxiolytika mit nur sehr geringer antipsychotischer Wirkung dar und besitzen eine nur kurze Wirkungsdauer.
8-[4-[4-(5-Fluor-pyrimidin-2-yl) -1 -piperazinyl ]-butyl ]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (I), das nachfolgend als
Μ/25 012
-S-
MJ 14594 bezeichnet wird, und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze besitzen brauchbare antipsychotische Aktivität mit lang anhaltender Wirkungsdauer. Die erfindungsgemäße Verbindung hat die folgende Strukturformel
W \i
(D
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung kann gemäß einem allgemeinen Verfahren, das verschiedene Ausf Uhrungs formen (A, B und C) umfaßt, erfolgen. Es. ist dem Fachmann auch offensichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung auch durch Abwandlung dieser Verfahren in etwas unterschiedlicher Weise hergestellt werden kann. Die bevorzugten Ausführungsformen werden beispielhaft erläutert.
Allgemeines Verfahren
Y-
II
III
M/25 012
In den obigen Formeln stehen W für JTO, ^NH oder ^N-(CH2J4-X und Y für H2N-(CH2J4-, X-I
5 - θ
oder H. Dabei besteht zwischen W und Y fol
gender Zusammenhang: Methode A
wenn W steht für:
dann steht Y für:
(Ha)
H2N-(CH2)4-CHIa)
(Hb)
X-(CH2)4- o.
(HIb) (HIb1)
-(CH2)A-X (lic)
H CIIIc)
X bedeutet eine geeignete Abgangsgruppe, wie Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat. In der Praxis wandelt sich die Zwischenverbindung HIb leicht in die Verbindung IHb1 um, wobei dies die einzige isolierbare Form darstellt. Die beiden Verbindungen sind jedoch für die Verwendung als Zwischenprodukte äquivalent·
M/25 012
1
Methode		 A fr
-Μ- 		• * * :..:.::. :.:-'Ύ 3404193
0
t
oQ ) + v" \ ■ .. 11. * ^-F Δ
trockenes
Lösungsmittel
IIa
Methode B
DÖ-
lib
2. Hb +
Methode C
DÖ
HIa
IHb
Illb*
Hc
HIc
-> I
35
L= Γ "L=.::ü"O:t 340A193
Μ/25 012 Τ
Das Kondensationsverfahren gemäß Methode A erfolgt, indem man die Reaktanten in einem trockenen, reaktionsinerten Medium, wie Pyridin oder Xylol, unter Rückfluß erhitzt. Die Methoden B und C werden unter Reaktionsbedingungen durchgeführt, die zur Herstellung tertiärer Amine durch Alkylierung sekundärer Amine geeignet sind. Die Reaktanten erhitzt man in einer geeigneten organisehen Flüssigkeit bei Temperatur von etwa 600C bis etwa 150°C in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Bevorzugte organische, flüssige Reaktionsmedia sind Benzol, Dimethylformamid, Ethanol, Acetonitril, Toluol und n-Buty!alkohol. Das bevorzugte säurebindende Mittel ist Kaliumcarbonat, es können jedoch auch andere anorganische und tertiäre organische Basen, wie andere Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate, -bicarbonate oder -hydride und tertiäre Amine, verwendet werden. Alle drei Methoden wurden ausführlich von Wu et al. in den oben erwähnten Patenten und Publikationen beschrieben, auf die hiermit Bezug genommen wird.
Als Beispiel für eine Abwandlung des Verfahrens zur Herstellung der gleichen Verbindungen auf etwas unterschied liehe Weise steht das nachfolgende Verfahren. So kann man ein N-subst.-[4-(1-Piperazinyl)-butyl]-azaspirodecandion (V) mit einer geeigneten Pyrimidinverbindung unter Bildung der Verbindung der Formel (i) umsetzen, z.B.:
ΓΛ
Das bevorzugte, nachfolgend beschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) beruht auf dieser Verfahrensabwandlung.
Die als Zwischenprodukt verwendeten Spiro-glutarsäureanhydride oder -imide der Formel (II) sind im Handel erhältlich, in den oben erwähnten Publikationen oder im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschrieben.
Die Pyrimidinylpiperazin-Zwischenverbindungen (III) sind in den erwähnten Patenten von Wu et al. und bestimmten, darin zitierten Publikationen beschrieben. Auch wenn diese Verfahren auf die Herstellung von 5-Fluorpyrimidinylpiperazin-Verbindungen anwendbar sind, welche in den erwähnten Publikationen nicht offenbart sind, aber für das erfindungsgemäße Verfahren als Zwischenprodukte benötigt werden, wird nachfolgend die Synthese der Verbindung (HIc) anhand eines Arbeitsbeispiels näher erläutert. Die Zwischenprodukte (lila) und (HIb) sind aus (HIc) leicht anhand der von Wu et al. beschriebenen Standardmethoden erhältlich.
M/25
H H H
%l
P*
© H
O O
CM
Pu
JL
O A3 O
9.
• <1 '
"--" : 3404193 M/25 012
Die Synthese erfolgt, ausgehend von 5-Fluoruracil, über bekannte Reaktionsstufen und führt zu dem gewünsch ten Piperazin-Zwischenprodukt. Obwohl der Weg über das Carbethoxypiperazin aufwendiger ist, ist er aufgrund der höheren Ausbeute an (IIIc) und wegen fehlender Nebenprodukte bevorzugt.
In der Praxis hat es sich als zweckmäßig erwiesen, (I) aus (rv) und (V) gemäß dem folgenden Schema herzustellen.
K9CO, I V / \ / \ ^KX RaNi
iv + v —±—L>
KJ
CH3CN
EtOH
Das psychotrope Wirkungsprofil von MJ 14594 wurde auf der Grundlage der nachfolgenden Screeningtests erhalten. MJ 14594 ist bei der Bestimmung des bedingten Fluchtreflexes (conditioned avoidance response test) gemäß dem von Wu et al. in obigen Patenten und Publikationen beschriebenen Verfahren ungefähr dreimal wirksamer als Buspiron.
Dieser Test erfolgt mit oral behandelten Ratten, die man fasten ließ, und gibt im allgemeinen die tranquilisierende Wirkung einer Verbindung wieder, ohne dabei notwendigerweise zwischen anxiolytisch wirksamen und antipsychotisch wirksamen Verbindungen zu differenzieren. Von sogar noch größerer Bedeutung war die Tatsache, daß MJ 14594 bei oraler Verabreichung von 35 mg/kg im Vergleich zu Buspiron bei oraler Verabreichung von 100 mg/kg eine etwa dreifache Verlängerung der Wirkungsdauer zur Folge hat.
Ein genauerer Test zur Bestimmung der antipsychotischen Wirksamkeit ist der Apomorphin-Stereotypie-Verhaltenstest an Ratten, die man nicht fasten ließ.
Dieser Test bestimmt die Fähigkeit von zentral wirksamen Verbindungen, das Apomorphin-induzierte Stereotypie-Verhalten zu blockieren. Dieser vorklinische Test ist §jUi brauchbarer Indikator, um potentielle antipsychotische Wirksamkeit anzuzeigen [Janssen et al., Arzneimittel-Forsch., r£: 841 (1966)]. MJ 14594 war beim Apomorphin-Stereotypie-Test ungefähr gleich wirksam wie Buspiron, die Wirksamkeit von MJ 14594 blieb jedoch mehr als 6 Stunden erhalten gegenüber einer 1- bis 2stündigen Wirkungsdauer von Buspiron im gleichen Test.
Man nimmt an, daß die antipsychotischen Arzneimittel die Symptomatik von Psychosen steuern, indem sie als post-synaptische Dopamin-Rezeptorantagonisten wirken. Da der Stereotypie-Reversionstest die Wirkung eines Dopamin-Antagonisten wiedergibt, zeigt ein Vergleich der Wirkungsdauer der beiden Arzneimittel, daß die antagonistische Komponente (antipsychotische Wirkung) von MJ 14594 anhält, während diejenige von Buspiron sich rasch verringert.
Eine zusätzliche Stütze zur Klassifizierung von MJ 14594 als antipsychotisches Mittel findet sich in Radiorezeptorbin&imgsunt©rsuchungen. Radiorezeptorbindungsassays, mit denen die Inhibierung der Bindung von verschiedenen, neuronal aktiven Molekülen bestimmt wird, verwendet man, um die tranquilisierende Wirkung spezifischer zu bestimmen. Obwohl MJ 14594 nur 10 bis 20% der Bindungs
M/25 012
äffinität von Buspiron bezüglich dopaminerger Rezeptoren besitzt, scheint es sich von seiner Natur her weit stärker Antagonisten-ähnlich zu verhalten. Die Bindungsaffinität von Buspiron zu [H JSpiperon-markierten Rezeptoren verringert sich in Gegenwart von 5 /uM Guanintriphosphat (GTP), während die Bindungsäffinität von MJ 14594 im wesentlichen unverändert bleibt. Eine derartige GTP-induzierte Veränderung in der Bindungsaffinität bedeutet eine agonistische Aktivität, während das Fehlen einer derartigen Veränderung eine antagonistische Aktivität bedeutet. Weitere Einzelheiten im Zusammenhang mit Dopamin-Rezeptorbindungsassays und deren Bedeutung für die antipsychotische Aktivität sind in den folgenden Publikationen zu finden: Burt, Creese und Snyder, Molecular Pharmacology, 1j2: 800 (1976); Burt, Creese und Snyder, Science, 196; 326 (1977); Creese, Burt und Snyder, Science, 192; 481 (1976); Creese, Prosser und Snyder, Life Science, 22,: 495 (1978); Creese und Snyder, European Journal of Pharmacology, J50: 459 (1978); Creese, Usdin und Snyder, Nature, 2£8: 577 (1979).
Eine Untersuchung von MJ 14594 anhand des Vogel-Modells bei Ratten, einem anxiolytischen Verhaltensparadigma, zeigt, daß die Verbindung in Dosen unterhalb von 5 mg/kg keine Aktivität besitzt, wohingegen Buspiron in diesem anxiolytischen Screeningtest in einer Dosis von 1,0 mg/kg wirksam ist. Das Vogel-Modell an Ratten ist eine Modifikation des Vogel-Konflikttests (Vogel Conflict test), der ein brauchbares Konfliktverfahren zum Testen von Antiangstmltteln darstellt [Vogel, Beer und Clody, Psychopharmacologia (Berl.) 21, 1-7(1971)].
Μ/25 012
Weitere Daten wurden anhand von Vergleichstests auf der Grundlage anderer CNS-Screeningmethoden erhalten. MJ 14594 verursacht bei Dosen bis zu 70 mg/kg (eine höhere Dosierung wirkt toxisch) keine Katalepsie, aber, im Gegensatz zu Buspiron, führt es nicht zur Umkehr der Trifluoperazin-induzierten Katalepsie. Bei Tests mit antipsychotischen Standardmitteln an einem kürzlich ent- wickelten Affen-Modell (beschrieben von Kovacic und Domino, J.Clin.Psychopharmacol., 2: 305-307, 1982) hat sich gezeigt, daß MJ 14594 nicht die Ausbildung von klinischen Nebenwirkungen, wie extrapyramidalen Symptomen, zur Folge hat. Dementsprechend beinhaltet MJ 14594 ©inen -signifikanten therapeutischen Vorteil gegenüber den meisten anderen, eingeführten, antipsychotischen Mitteln. MJ 14594 besitzt ein dem Buspiron ähnliches Kortika-Elektroenzephalogramm bei der Katze, das jedoch im Vergleich zu Buspiron auf eine größere Wirksamkeit hindeutet.
Aufgrund der in vivo Wirksamkeit, der langen Wirkungs*- dauer und des Antagonisten-ähnlichen Bindungsprofils von MJ 14594 ergibt sich zusammenfassend, daß sich die Pharmakologieehe Aktivität dieser antipsychotischen Verbindung eindeutig von Buspiron und verwandten Verbindungen unterscheidet.
Im Hinblick auf das durch die oben erwähnten Tests erstellte pharmakologisehe Profil ist die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) als wirksames antipsychotisches Mittel zu bezeichnen. Zur Linderung von Psychosen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutische verträgliche Säureadditions-35
salze Säugetieren,einschließlich des Menschen?in einer wirksamen Dosis von etwa 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht systemisch verabreicht.
Der Ausdruck "systemische Verabreichung" umfaßt orale, rektale und parenterale (d.h. intramuskuläre, intravenöse und subkutane) Verabreichung. Im allgemeinen benötigt man bei oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung, was die bevorzugte Verabreichungsart ist, eine größere Menge an Wirkstoff, um den gleichen Effekt wie mit einer parenteral verabreichten, kleineren Menge zu erzielen. Vorzugsweise verabreicht man die erfindungsgemäße Verbindung in einer Dosis, die antipsychotisch wirksam ist, ohne jedoch dabei schädliche oder unerwünschte Nebenwirkungen zu verursachen.
Zur Therapie kann die erfindungsgemäße Verbindung im allgemeinen in Form pharmazeutischer Mittel verabreicht werden, die eine wirksame antipsychotische Menge an MJ 14594 oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. Bevorzugt sind pharmazeutische Mittel, welche etwa 1 bis 500 mg Wirkstoff /Einheitsdosis enthalten. Sie werden üblicherweise in Form von Tabletten, Lutschtabletten, Kapseln, Pulvern, wäßrigen oder öligen Suspensionen, Sirupen, Elixieren und wäßrigen Lösungen formuliert.
Tabletten und Kapseln sind die bevorzugten, oral verabreichbaren Mittel, welche übliche Exzipientien enthalten können, wie Bindemittel (z.B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke,
M/25 012
Calciumphosphatg Sorbit oder Glycin) 9 Gleitmittel (ζ.Β« Magnesiums tearatj, Talkums Polyethyl@nglykol oder Silika), Desintegrationssnittel (z0B. Stärke) und Befeuchtungsmittel (zoBo Natriumlaurylsulfat)ο Für parenteral verabreichbar© Mittel» wi@ eine wäßrig© Lösung zur intravenösen Injektion oder ein© ölig© Suspension zur intramuskulären lajaktiong kann man Lösungen ©der Suspension©n von FU 14594 in üblichen pharmazeutischen Trägern verwenden. Derartig© Mittel 9 die die erforderliche Klarheitρ Stabilität und Anwendbarkeit für parenterale Zweck© besitzen müssen^ erhält man durch Auflösen von O01 bis 10 Gkäw.tf des Wirkstoffs in Wasser oder einem Träger^ bestehend aus ©in®m aliphatischen Polyalkohol, wi© Glyc<BT±ng Propyl©nglykol und Polyethylenglykolen oö©r Mi8chung®n davono Di© Poly@thyl©nglykole bestehen aus ©inar Misehmig nichtflüchtiger 0 normalerweise flüssiger Poly©thyl©nglykol©0 di© sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkaiten löslich sind und ein Molekulargeificht voa ©twa 200 bis 1500 besitzen.
Di© nachstehenden Beispiele dienen d®r Erläuterung der Erfinduago Soweit nicht anders angegeben^ sind alle Temperaturen in 0C ausgedrückt o
bedeuten die chemische Verschiabung C δ ) f ausgedrückt als parts per million (ppm), ^©βΘηΐΑ©!5 Tetramethyleilan (TMS) als Standard. Die relative Fläche unter dan einzelnen Signalen in den NMR-Sp®kt£*©n entspricht der Zahl d©r Wasserstoffatome eines b©stiaaat©n, fimktionellen Typs im Molekül. Die Multiplizität d©r Signal© ist ausgedrückt als breites Singulett (IDe)9 Singulett (s), Multiplett (m) oder Dublett (d)o Di© v©w©nd©t©n Abkürzungen sinds DMSO-dg (Deutero-
dimethylsulfoxid), CDCl, (Deuterochloroform) und sind ansonsten üblich. Die Infrarot(IR)-Spektren umfassen nur solche Wellenzahlen (cm ), die zur Identifikation funktioneller Gruppen von Bedeutung sind. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenommen. Die Elementaranalysen sind in Gew.% angegeben.
10
Beispiel 1
2-Chlor-5-fluor-4-methylthiopyrimidin-2-on (IV) 5-Fluor-4-thiouracil
Eine Mischung von 5-Fluoruracil (26 g, 0,12 Mol) und Phosphorpentasulfid (45 g, 0,2 Mol) in 500 ml Dioxan wird 3 h unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Reaktionsmischung wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 650 ml Wasser gelöst, mit 5 g Kohle erhitzt und filtriert. Der beim Abkühlen auskristallisierte Feststoff wird abfiltriert, wobei man 25,4 g (88%) S-Fluor^-thiouracil, Fp.269 bis 2720C, erhält.
^-Fluor-4-methylthiopyrimidin-2-on
Zu einer Lösung von 5-Fluor-4-thiouracil (25»4 g, 0,174 Mol) in 350 ml 0,15N NaOH tropft man Methyljodid (59,4 g, 0,348 Mol). Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und filtriert. Der Isolierte Feststoff wird mit heißem Methanol verrieben, wobei man 18,5 g (66%) des Produktes, Fp. 205 bis 207°C, erhält.
Eine Mischung von 5-Fluor-4-methylthiopyrimidin-2-on (21,1 g, 0,132 Mol),Phosphoroxychlorid (126,4 g,
Μ/25 012 3-7
Q„S24 Mol) und N8M-Dimethylanilin (27sO g, 0p224 Mol) ,ö ΐ/ird 2 h wat®r Rückfluß erhitzte Dl© Mischung wird in δ einem Eisbad gekühlt, wobei man gleichzeitig Eis in di© R©aktionsffiischung gibt ΰ und anschließend mit Ether ©xtrahi©rt0 Der Etherextrakt wird getrocknet (MgSQ^) und zu ©inen Rückstand v©rdampfts der in zwei 100 ml-P©rtion@n heißem Skelly B aufgenommen wird. Das üb©rst©h©nd© Skelly B wird von unlöslichem Material dekantiertg mit Kohl© behandelt, filtriert und einge- ©ngtp wobei man 2O9S g (88%) der Verbindung (IV)erhält.
3®iSOi©12
S-[4-(Piperazinyl)»butylj=>8-azaspiro[4 o5jdecan-7 9 9»dion
ν©» 3o3raT@tr>amethyl@nglutapimid (50,2 g, </ΰ3> WA1J5 -j s^~Difero!Bbutan (130 g9 0^6 Mol) und wasserfe@d» iC^CO- ( 657 S9 O9J Mol) in 500 al Toluol wird .20 3h unt®? Rückfluß erhitzt ΰ filtriert wad im Vakuum ©ingeengte B©2? Rückstand wird destilliert (165 bis 170°C/ iif©b@i man 64ß1 g 8~[4~(1-Brom)-butyl]-8-aza- }ά<$Ό®Μ~7f>9"d±ön ®rhälts das zusammen mit Piperazin (90p4 g9 1,05 Mol) und K2CO3 (145,5 g9 1,05 Mol) in 900 ml Toluol 18 h unter Rückfluß erhitzt, filtriert iwä Im Vakuum ©ingeengt wird» Der Rückstand wird destilliert {ieO-2O0°C/OgO1 ram) 0 wobei man 52,7 g (82Ji) der (V) erhält.
Hydratisi@rt©s 8- [4-[4-=·(5-Fluor~2-pyrimidinyl) -1 ~piperasin
won IV (4,47 g9 0,025 Mol), V (7,7 g,
M/25 012
0,025 Mol), K2CO3 (10,37 g, 0,07 Mol) und KJ (katalytische Menge) in 100 ml Acetonitril wird 18 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an 230 g Silikagel unter Verwendung von 2% Ethanol-Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert. Entfernen des Lösungsmittels ergibt 9,0 g (80%) 8-[4-[4-[5-Fluor-4-(methylthio)-2-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan- 7,9-dion.
Eine 3,5 g-Portion (0,008 Mol) und feuchtes Raneynickel (1,5 Teelöffel voll) erhitzt man 3 h in 70 ml Ethanol unter Rückfluß, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird in Acetonitril erhitzt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Dieser Rückstand wird anschließend auf einem Dampfbad mit Skelly B erhitzt. Die überstehende Flüssigkeit wird von unlöslichem Material abdekantiert und gekühlt, wobei man 1,8 g (59%) der Verbindung (I) in hydratisierter Form, Fp. 83 bis 850C, erhält.
Analyse: für C21H30FN5O2.0,1 H2O
berechnet: C 62,23% H 7,51% N 17,28% gefunden : 62,17 7,46 16,88.
Beispiel 4
MJ 14594 in Form des Hydrochlorlds
Das Hydrochlorid der Verbindung (I) erhält man durch eine Modifizierung des obigen Verfahrens, wobei man 8-[4-[4-[5-Fluor-4-(methylthio)-2-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaBplro[4.5]decan-7,9-dion (9,0 g,
* O
Μ/25 012 ν?
Op02 Mol) und Raneynlck©! (10 bis 15 g) in 200 ml Etha nol 6 h unt®F Rückfluß erhitztP di© Mischung filtriert und. ©in©ngto Man gibt Wasser (50 ml) zu9 macht die Mischung mit 50?liger NaOH alkalisch und extrahiert mit Ξΐϊι©3Γ0 D@sa trocken© Extrakt (MgSO^) wird verdampft, d©? Rücketaad ia 20 ml Ethanol gelöst und mit 2,15 ml 7N ©thanolischer HCl behandelt„ wobei man 5,6g (64%)
LO MJ 14594 ia Foxe ö@g Hydrochlorids 0 Fp0224 bis 2260Cf
15
0 3"ϋ·.
2ρδ1 (49 S)9 3,02 (4, m), 0 ^pw ^ & j, tj, 699 Ez)9 4,54 (2p m), 8ρ51 (2ΰ S)0 11070 (10 bs)
1250, 1350, 149O5 1560, 16?Ο$
=1

Claims (8)

M/25 012 Patentansprüche
1. I 8-[4-[4-(5-Fluor-2-pyrimidinyl)-1-piperazin]-
"'Butyl J-8-azaspiro[4.5 ]decan-7,9-dion der Formel I
10
(D
und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
20
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
25
worin ¥ für>0, ^NH oder ^N-(CHg)4-X steht, wobei X eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
30
O"
(III)
35
Μ/25 012 2
worin Y für H2N-(CH2)4-
Λ Λ oder H y
stehtρ ttfobei X die obige Bedeutung besitzt, unter geeigneten Reaktionsbedingungen unter Bildung der Verbindung der Formel (l) umsetzt, wobei
(a) wenn W für >0 steht, Y für H2N-(CH2)4- steht und di© Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) unter Wasserabspaltung kondensiert werden;
(b) wenn ¥ für ^NH steht, Y entweder für
X ©
oder
steht und die Verbindungen der
allgemeinen Formeln (II) und (III) unter Reaktionsbedingungen umgesetzt werden, die zur Herstellung tertiärer Amin© durch Alkylierung sekundärer Amine geeignet sind; (c) wenn ¥ für^N-(CH2)4-X steht, Y für H steht und di© Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) unter Reaktionsbedingungen umgesetzt werden, die zm· Herstellung tertiärer Amine durch Alkylierung sekundärer Amin© geeignet sind, wobei X in den Alternativen (b) \and (c) ein© geeignete Abgangsgruppe darstellt;
25 oder
(B) die Verbindung der Formel (IV)
SCH, i P
.JDJ (IV)
Cl
alt d@T V@rbindung (V) 35
Cl "N Ci H
M/25 012
ι
zur Verbindung der Formel (X)
umsetzt, und anschließend die Verbindung (X) mit Raneynickel in Ethylalkohol unter Bildung der Verbindung der Formel (I) behandelt, und
c)gewünschtenfalls anschließend die Salze der Verbindung der Formel (I) anhand bekannter Verfahren herstellt·
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man beim Verfahren (A) der Alternative (a) folgt und dabei die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) in einem trockenen, reaktionsinerten Medium, wie Pyridin oder Xylol, unter Rückfluß erhitzt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man beim Verfahren (A) den Alternativen (b) oder (c) folgt und dabei die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) in einer geeigneten organischen Flüssigkeit bei einer Temperatur(en) im Bereich von ungefähr 60 bis ungefähr 150°C in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erhitzt.
M/25 012
5. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine der Verbindungen nach Anspruch 1, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger und/oder Hilfsstoffen.
6„ Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 5 in Einheitsdosisform zur systemischen Verabreichung, enthaltend einen pharmazeutischen Träger und eine Verbindung nach Anspruch 1 in einer nichttoxischen, antipsychotisch wirksamen Meng®.
7. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 6, enthaltend ungefähr 0901 bis ungefähr 40 mg der Verbindung nach Anspruch 1 pro kg Körpergewicht.
8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Behandlung von Psychosen«,
DE19843404193 1983-02-07 1984-02-07 5-fluor-pyrimidin-2-yl-piperazin-verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel Granted DE3404193A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46427583A 1983-02-07 1983-02-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3404193A1 true DE3404193A1 (de) 1984-08-09
DE3404193C2 DE3404193C2 (de) 1987-06-11

Family

ID=23843239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19843404193 Granted DE3404193A1 (de) 1983-02-07 1984-02-07 5-fluor-pyrimidin-2-yl-piperazin-verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPS59148780A (de)
DE (1) DE3404193A1 (de)
FR (1) FR2540499B1 (de)
GB (1) GB2139217B (de)
MY (1) MY8800109A (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4748240A (en) * 1987-04-03 1988-05-31 American Home Products Corporation Psychotropic bicyclic imides
US5239847A (en) * 1991-06-12 1993-08-31 Samsung Electronics Co., Ltd. Agitator for a washing machine
US5631017A (en) * 1993-03-26 1997-05-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Topical application of buspirone for treatment of pathological conditions associated with immune responses
US5484788A (en) * 1993-03-26 1996-01-16 Beth Israel Hospital Association Buspirone as a systemic immunosuppressant
US5637314A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0319233B2 (de) 1991-03-14
GB2139217B (en) 1986-07-09
GB8403102D0 (en) 1984-03-07
MY8800109A (en) 1988-12-31
FR2540499B1 (fr) 1986-09-26
FR2540499A1 (fr) 1984-08-10
DE3404193C2 (de) 1987-06-11
JPS59148780A (ja) 1984-08-25
GB2139217A (en) 1984-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3248160C2 (de) 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl]-1-piperazinyl]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
DE3209557C2 (de)
DE3433327C2 (de) 1-Heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-1-yl)alkyl]piperazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE3423898A1 (de) Piperazinyl-alkyl-1,2,4-triazol-3-on-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
AT390951B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1-fluorphenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)-piperazinderivaten
EP0877744B1 (de) Substituierte aza- und diazacycloheptan- und -cyclooctanverbindungen und deren verwendung
DE69532811T2 (de) Heterocyclische Derivative und Arzneimittel
DE68927254T2 (de) Arylpiperidin-Derivate
DE3247530A1 (de) Benzisothiazol- und benzisoxazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten
EP0068261B1 (de) N-Oxacyclyl-Alkylpiperidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Verwendung
DE1445151A1 (de) Verfahren zur Herstellung chemischer Verbindungen
DE3435745C2 (de) 2-[3-[4-(3-Phenyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE3336024A1 (de) 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE69200129T2 (de) Trisubstituierte Triazine und Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen.
DE69004973T2 (de) Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
DE60004671T2 (de) Neue piperazinylalkylthiopyrimidine derivate, diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen und verfahren zu deren herstellung
CH652398A5 (de) Thiazolidindion-derivate, herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische praeparate.
DE3135523C2 (de)
EP1176144B1 (de) Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten
WO1999054315A2 (de) Triazolone mit neuroprotektiver wirkung
AT391698B (de) Verfahren zur herstellung neuer zyklischer imid- derivate von 2-(4-butylpiperazin-1-yl)-pyridinen
DE2633679A1 (de) 4,5-dihydro-2-niederalkoxycarbonylamino-4-phenylimidazole und derivate davon mit substituierter phenylgruppe
DD235256A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer substituierter pyrrolidinone
DE3615180C2 (de) Disubstituierte 1,4-Piperazinylderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE3404193A1 (de) 5-fluor-pyrimidin-2-yl-piperazin-verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition