DE2023415A1 - Arzneimittel auf der Basis von substituierten Malonsäurehydraziden zur Behandlung der Gicht - Google Patents
Arzneimittel auf der Basis von substituierten Malonsäurehydraziden zur Behandlung der GichtInfo
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Description
DR. R. POSCHENRIEDER
DR. E. BOETFNER
DIPL-ING. R.-J MÜLLER ]ir>
?P/ τ
Pa'irianwalte
MÜNCHEN 80
Lucile-Grahn-Straße 38
Telefon 443755
Firma Byk-Gulden Lomb erg »C'heni sehe Fabrik GmbH,-7750
Konstana y Gottlieber Straße 25
Arzneimittel auf der Basis von substituierten I-ialonsäurehydraziden
zur Behandlung der Gicht
vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel ,die
substituierte kalonsäurehydrazide der"allgemeinen Formel
I und deren Salze mit organischen und anorganischen Basen
enthalten.
0 COOX
S - (CH2)n - CH
N C - im - I\lH
Il Ar Ar
In der Formel I können die Reste R einen niederen geradkettigen
oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest sowie-Wasserstoff und Halogen und Ar einen unsubstituierten oder
.durch Halogen oder Alkylgruppen substituierten Phenylrest bedeuten. X steht für Wasserstoff, für ein einwertiges
oder für ein Äquivalent eines mehrwertigen Kations sowie für eine Ammoniumgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl-
oder Aralkylreste substituiert sein kann. Die Zahl η kann die Y/erte 1-4 annehmen.
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Aus der DAS 1,235.936 ist bekannt, daß substituierte i-.alonsäurehydrazide
eine antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit bei relativ geringer Toxizität besitzen und
für die Behandlung und Prophylaxe der Thrombophlebitis und der rheumatischen Erkrankungen verwendet werden können,
■Ό v
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen im Gegpnsatz
dazu nur eine sehr schwache antiphlogistische und antipyretische Wirkung, zeigen aber einen überraschend
ausgeprägten uricosurischen Effekt und v/eisen eine vorzügliche Verträglichkeit auf. Sie senken nach oraler Gabe den
Serum-Harnsäurespiegel und erhöhen die Harnsäureausscheidung
im Urin.
Arzneimittel, die die Verbindun^ier allgemeinen Formel Ϊ
oder ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen enthalten,bewirken eine Normalisierung der Hyperurikämie
und können deshalb zur Behandlung der Gicht, verwendet werden.
Zum Wachweis der urikosürischen Wirkung im Tierversuch wurde
das von G. COPPI und G. BONARDI (BoIl.Soc.ital.Biol.
sper. 41_, 712, 1965) beschriebene Screening-Verfahren verwendet
und die ausgeschiedene Harnsäure enzymatisch nach B. PRAETORIUS und H. POULSEN (J.Clin.Lab.Invest. 3, 273,
1953) bestimmt.
Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die Harnsäureausscheidung bei der Ratte nach einmaliger oraler Gabe von 75 mg/kg
(ß-Phenylsulf injzLaethyl) -malonsäure-N, N' -diphenylhydrazid
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(Phensulfazid) innerhalb 24 Stunden um mehr als 65 % gegenüber der Kontrolle erhöht 1st. Außerdem geht aus
dieser Tabelle hervor, daß Phenyisulfazid im Vergleich
zu üulfinpyrazone unter den gewählten Varsuchsbedingungen
einen länger anhaltenden urikosurischen Effekt und im Durchscnnitt eine etwas höhere Gesamtausscheidung von
Harnsäure während 24 Stunden bewirkt, < ^
l'abelle 1 beeinflussung der Harnsäureausscheidung bei
der Ratte durch (13-Phenylsulfinylaethyl) malonsäure-ri,!·]'-diphenylhydrazid
(Phensulfazid).
Kontrollgruppe: 16 Ratten
Harnsäureausscheidung über 24 Stunden (hittelwert)
Versuchsgruppen: pro Substanz 6 Tiere Harnsäureausscheidung über 24 Stunden (Binzelwerte
und Hittelwert)
- 4 1 0 9 8 4 8 / 1 9 Λ Α
0-3 h | 0-7 h | 0-24 h | 3,33 | 9,40 | 73 | 0-3 h | 0-7 h | 0-24 h | 3,66 | 6,60 | |
Kontroll | 1,40 | 5,00 | 4,10 | 7,70 | 66 | - | 3,95 | 8,80 | |||
gruppe | +0,38 | +0,82 | 3,33 | 8,85 | 3,48 | 7,20 | |||||
Versuchs | Gruppe 1' .(Phenylsulfazid) | 3,59 | 8,65 | Gruppe | 2 (Sulfinpyrazon^ | 3,70 | 7,53 | ||||
gruppen | (6 Tiere, 3 Käfige) | +0,44 | ±0,87 | (6 Tiere, 3 Käfige) | +0,24 | +1,14 | |||||
1. Tag | 1,8o | 1,04 | 3,86 | 1,71 | 0,55 | 3,25 | |||||
75 mg/kg | 2,32 | 1,28 | ' 3,08 | 3,81 | 1,01 | 3,81 | |||||
Wirkstoff | 2,05 | 0,75 | 3,33 | 2,79 | 1,40 | 3,50 | |||||
Mittelwert | 2,06 | 2,77 | |||||||||
+0,26 | 1,02 | 3,42 | +1,05 | 0,99 | 3,52 | ||||||
2. Tag | 0,52 | +0,27 | +0,40 | 0,25 | +0,43 | +0,28 | |||||
physiol. | 0,72 | 4,47 | 8,10 | 0,48 | 2,98 | 6,85 | |||||
Kochsalz | 0,24 | 2,47 | 6,20 | 0,70 | 3,21 | 7,65 | |||||
lösung | 4,10 | 10,55 | 3,79 | 6,98 | |||||||
Mittelwert | 0,49 | 2,34 3,68 | 8,28 | 0,48 | 3,33 | 7,16 | |||||
+0,24.. | +0,97 · +1,06 | +2,18 | +0,23 | +0,42 | +0,43 | ||||||
3. Tag | 2,95 | Differenzen gegen Kontrolle | 2,03 | ||||||||
75 mg/kg | 1,23 | 2,46 | 164 | 51 | |||||||
Wirkstoff | 2,85 | 3,02 | 138 | 43 | |||||||
Mittelwert | 156 | 2,50 | |||||||||
163 | +0,50 | ||||||||||
Prozentuale | |||||||||||
1. Tag | |||||||||||
3. Tag . |
109848/1944
Die überraschend gute Verträglichkeit und dadurch bedingte
größere therapeutische Breite im Vergleich zu dem "bekannten ·
Uricosuricum SuIfinpyrazonegeht aus Tab. 2 hervor. Die Ver- .
bindung (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-N,N'-diphenylhydrazid
(Phensulfazid; I: R = H, η = 2, Y = H, Ar = Phenyl) ist bei intraperitoneäler Applikation dreifach besser verträglich
und überdies (s.Tab. 1) uricosurisch besser wirksam als
SuIfinpyrazone.
Das Calcium-Salz des (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsaure-H,L;f-diphenylhydrazids
(Plmsulfazid-Ca) erweist sich im Tierversuch
sogar fünffach besser verträglich als SuIfinpyrazone.
Tabelle 2 Verträglichkeit nach einmaliger Gabe bei Ratte
und kaus.
Substanzen
Phensulfazid
Phensulfazidalciumsalz
■julfinpyrazone Lit
eigene V/erte
eigene V/erte
1)
Ratte oral
LD50 mg/kg
>2000
375
Maus oral
Maus li.p.
2150 (iSFa-Salz)
>2800
298 618
854
schwer löslich
330
R. DOI-MiJOZ: Annals of the New York Academy of ScLences
86, 263-265 (1960)
109848/1944 - 6 -
Tabelle 3 gibt einen Überblick über die Ergebnisse der klinischen
Prüfung des Calciumsalzes des (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-W,N'-diphenylhydrazids
(Phensulfazid-Ca) an drei Patienten mit akutem Gichtanfall. Phensulfazid-Ca normalisiert
demnach den Harnsäurespiegel innerhalb von 8-13 Tagen nach Beginn der Verabreichung, wobei parallel zur Phase der stärksten
Absenkung der Serumwerte die Harnsäureausscheidung im Urin
deutlich erhöht ist.
Tabelle 3 Beeinflußung des Harnsäurespiegels im i31ut und der Ausscheidung im Urin nach oraler Gabe von
600 mg pro Tag (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-N,N·-diphenylhydrazid-Calcium
(Phensulfazid-Calcium) bei 3 Gichtpatienten.
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Pati | Alter | Gröi3€ | Gewicht | Behand- | Serumwerte | Wert | Urinwerte | r | "v,rert |
ent | ein | kg | lungs- | mg% | 12,67 | mg/Tag | |||
dauer Tage |
Tag der Beliandl. |
Tag der Behandl. |
|||||||
XX | 59 | 1VO | 94 | 8 | 4. Tag | 9,33 | 372 | ||
vor Beg. | 5,13 | 365 | |||||||
O. | 12,10 | ■5. | |||||||
B. | 8. | ||||||||
K | 62 | 170 | 74 | 14 | 2. Tag | 11,25 5,3 |
527 830 |
||
vor Beg. | 13,7 | ||||||||
6. 13. |
10,9 | e. 10. |
|||||||
51 | 172 | 79 | 6 | 1. | 5,8 | Γ " | |||
5. | • | ||||||||
ö. | |||||||||
Die substituierten i-ialonsäurehydrazide der allgemeinen Formel I,
in der R,X,Ar und η die angegebene Bedeutung besitzen, können
109848/1
in an sich bekannter Weise nach dem in der DAS 1. 257. 152 beschriebenen Verfahren durch partielle alkalische Verseifung
gemischt acylierter Hydrazobenzol-Derivate hergestellt werden.
Das nachstehende Formelschema erläutert das Syntheseverfahren
für das (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-N,Nl-diphenylhydrazid
(Phensulfazid):
109848/19U
Formeisohema
Im - COCH-
h - CO - CH - (CH9)9 - S
9-) ο
C. C.
O
CO
CO
OH
N - COCH-
N - CO - CH - (CH2)2 - S
COOH
OH
NH
_ N-CO-
coo
si/
NH
N - CO■ - CH COOH
-ί
Phensulfazid
Die Hydrolyse der .Ester v/ird vorzugsweise in wässrigem Medium
mit Alkalihydroxyden im Molverhältnis 1 : 1 unter Verwendung von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln,wie z.B. niedermolekularen
ein- oder mehrwertigen Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran etc. bei vorzugsweise 0-40 C durchgeführt. Die
substituierten Malonsäure-mono- [K-acyl-N,N'-diaryiJ -hydrazide
werden vorzugsweise mit 3-4 Äquivalenten Alkalihydroxyd in Wasser bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 40-9O0C, zu
" den Verbindungen der allgemeinen Formel I verseift.
Aus Tabelle 4 geht hervor, daß die substituierten Malonsäurehydrazide
der allgemeinen Formel I im Vergleich, zu den in
der DAS 1.235.936 und 1.257.152 beschriebenen substituierten Halonsäurehydraziden in Form der freien Säuren eine ausgezeichnete
Lagerstabilität zeigen und deshalb auch in dieser Form bereits als Arzneimittel verwendet werden können.
Tabelle-4 Vergleich der Lagerstabilität von n-Butylmalon-
säure-N,N'-diphenylhydrazid und (ß-Phenylsulfinylaethyl)
-malonsäure -Ii, N · -diphenylhydrazid.
- 11 -
10984871944
Substanzen
Lagertemperatur
Lagerzeit
noch vorhandener Wirkstoffgehalt nach Lagerung
n-butylmalonsäurehi,
i4' -diphenyl-Laydrazid
(freie Säure)
(iJ-Phenylsulf inylae thyl) -malonsäure-ii,
h' -diphenylnydrazid (freie Säure)
47°C
9 Tage
470C
570C
14 Monate
14 i-xonate
>98 %
ca.)97 %
Die Verbindungen der. allgemeinen Formel I können auch in
Form ihrer in Wasser leicht löslichen Alkali-, Magnesiumoder Aminsalzep§rin intramuskulär oder intravenös,verabreicht
werden,-wobei als Amine vorzugsweise i-Iorpholin, Pyrrolidin, Piperidin,
Piperazin oder Triaethanolamin in Betracht kommen. Die in Wasser schwer löslichen Salze, die aus den in Wasser leicht
löslichen Salzen der substituierten i-ialonsäurehydraziden der
allgemeinen Formel I durch doppelte Umsetzung mit den in Wasser löslichen ketallsalzen mehrsäuriger anorganischer Basen oder
in üblicher Weise aus freien Säuren der allgemeinen Formel I
den
109848/134*
- 12 -
ft
(X = H) und den Hydroxyden mehrwertiger Metalle.vorzugsweise
Ca(OH)ρ hergestellt werden können, eignen sich in hervorragender Weise für orale oder rectale Applikations formen in
Form von Dragees, Tabletten und Suppositoryen sowie für
Sirupe und Salben.
Tabelle 5 gibt einen Überblick über die physikalischen Eigenschaften
einiger Metallsalze des (f3-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-Hjü'-dipheny!hydrazide
(Phensulfazid)-,
Metallsalz (Kation) |
Schmelzpunkt | Löslichkeit |
Al | >320 | w.l. H2O; 1. CKCIy; wl. Aceton wl. Aexhanol J |
Mg | >320 | 11. HpO; 1. CHCl,; wl. Aceton sv/1» Aethanol ° |
Fe | >320 | wl. H2O; wl, CHCl,, Aceton |
Ni | 134-135 (Zers.) |
wl. HpO; 1. CHCl-, Aceton wl. Aethanol D |
Co | i 33-134 (Zers.) |
wl. H2O; 11. CHCl,f Aceton v/l. Aethanol ° |
' Mn | >320 | wl. H2O; wl, CHCl3; wl. Aceton |
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können entsprechend
der nachstehend gegebenen Rezeptur zu Dragees verarbeitet und in dieser Form zur oralen Behandlung der
Gicht verwendet werden. s
Calciumsalz des (ß-Phenylsulfinylaethyl)-
malonsäure-N,N!-diphenylhydrazids
ϊ-iaisstärke Laktose Formalin-Casein
Polyvinylpyrrolidon (mittleres Molekulargewicht25.000)
Natrium-Laurylsulfat
Talkum .
I-iagnesiumstearat
Zucker und etwas Talkum
Gesamtgewicht
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der
substituierten Malonsäurehydrazide der allgemeinen Formel I und ihrer Salze mit organischen und anorganischen Basen.
105,8 | mg |
32,2 | mg |
12,0 | mg |
30,0 | mg |
6,0 | mg |
5,0 | mg |
7,0 | mg |
2,0 | mg |
150,0 | mg |
350,0 | mg |
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/f
(ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-N,N'-diphenylhydrazid
(Phensulfazid)
a) 29,6 Gewichtsteile (ß-Phenylthioaethyl)-malonsäure-diaethylester
werden in 60 Gewichtsteilen Aethanol gelöst und innerhalb von 45 Hinuten mit einer Lösung von 5,9 Gewichtsteilen
KOH in 80 Gewichtsteilen Aethanol versetzt. Nach 8 Stunden Rühren bei Raumtemperatur zeigt eine mit V/asser im Verhältnis
1:10 verdünnte Probe ein pH von 7,5. Das Aethanol v/ird nun im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 60 ml Benzol versetzt
und erneut i.V. eingedampft. Nach Wiederholen dieser Operation erhält man das Kaliumsalz des (ß-Phenylthioaethyl)-malonsäuremonoaethylesters
als weiße Kristallmasse.
b) Die Gesamtmenge des erhaltenen Estersalzes wird in 80 Gewichtsteilen Tolui suspendiert und unter Rühren mit einer
Lösung von 17,9 Gewichtsteilen Thionylchlorid in 35 Gewichtsteilen Toluol, bei 700C innerhalb von 45 Hinuten versetzt
und anschließend noch 5 Stunden bei einer Temperatur von 9O0C unter stetigem Rühren gehalten. Nach beendeter Gasentwicklung
werden die flüchtigen Anteile im Vakuum entfernt, vonach das (ß-Phenylthioaethyl)-malonsäureaethylesterchlorid
in quantitativer Ausbeute erhalten wird.
c) Eine Lösung des gesamten Esterchlorids in 30 Gewichtsteilen Toluol wird innerhalb von 40 Minuten zu einer Lösung von
15,8 Gewichtsteilen N-Acetylhydrazobenzol und 9,1 Gewichtsteilen Triaethylamin in 70 Gewichtsteilen Toluol unter
Rühren zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 2 Stunden
- 15 109848/1944
Tdei Raumtemperatur nachgerührt und dann das Reaktionsgemisch
zweimal mit je 50 Gewichtsteilen 2n-HCl,. dann zweimal mit je 50 Gewichtsteilen 2n-HaOH und anschließend dreimal
mit je 50' Gewichtsteilen^ Wasser extrahiert. Die organische
Phase wird nach Trockenen über MgSO, eingedampft und der Rückstand aus Aether/Petrolaether (1:1) umkristallisiert,
wonach man 28,4 g (85,3 % d.Th. bezogen auf N-Acetylhydrazobenaä)
(ß-PhenyltMoaethyl)-malonsäuremonoaethyl- {
ester-N'-acetyl-NjN'-diphenyl-hydrazid vom Schmp. 76-780C
erhält.
d) Zu einer Lösung von 9,5 Gewichtsteilen dieser Verbindung in 75 Gewichtsteilen Eisessig gibt man eine Lösung von
2,05 Gewichtsteilen 30%igen Wasserstoffperoxids in 25 Gewichtsteilen
Eisessig. Nach Stehen über Macht wird das ,leakti ons gemisch i.V. von den flüchtigen Anteilen befreit,
wonachjein hellgelbes öl erhalten wird, welches das (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäuremono-aethylester-N'-acetyl-
!„,K'-diphenylhydrazid darstellt und sofort weiterverarbeitet
\ilrd.
e) Das erhaltene Öl wird mit 20 Gewichtsteilen 1n HaOH und
Gewichtsteilen Alkohol 3 Stunden bei Rrf gerührt. Jwan säuert
mit halbkonzentrierterHCl bis pH 2 an. Beim Anreiben
kristallisieren 8,05 Gewichtsteile (86,5 % d.Th.) (ß-Phenylsulfinylaethyl)
-malonsäure-H' -acetyl-iJ, N»-diphenylhydrazid
vom Sclimelzpunkt 157-1580C aus.
f) 8,05 Gewichtsteile der oben erhaltenen Verbindung und 60
Gewichtsteile 1n KaOH werden 6 Stunden auf 50°C erhitzt.
- 16 10 9 8 4 8/194 Λ
Anschließend extrahiert man das Reaktionsgemisch 2-3 mal
mit je 5 Gewichtsteilen 'i'oluol. Die wässrige Phase wird mit harbkonzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt, die-Lösung
mit Aktivkohle und Bleicherde (Tonsil-^■) behandelt.
Die oben erhaltene Lösung des Ha-Salzes vom (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-!*,
jj· -diphenylhydrazid wird mit halbkonzentrierter
Salzsäure bis pH 1 angesäuert, das.ausgefallene
Produkt aus Äethanol umkristallisiert." nan erhält 5,8 Gewichtsteile
(79 % d.Th.) der freien Säure vom Schmelzpunkt
151-1520C (Zersetzung).
diphenylhydrazids ■
a) Die nach Beispiel 1f) erhaltene Lösung des Jia-Salzes von
(ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-N, iif-diphenylhydrazid
wird mit einer Lösung von 1,1 Gewichtsteilen Calciumchlorid in 25 Gewichtsteilen Was'se-r versetzt. 1-Ian erhält 5,7 Gewichtsteile
(74,5 % bezogen auf ß-Phenylsulfinylaethyl- .
malonsäure-«'-acetyl-N,H'-diphenylhydrazid) des Calcium-Salzes
vom Scl^melzpunkt 1.42-1440C (Zersetzung).
b) 5,8 Ge v/i cht st edle (ß-Phenylsulf inylaethyl )-malonsäure-i\i, ^1-diphenylhydrazid,
gelöst in 15,7 Gewichtsteilen In «aOti und
50 Gewichtsteilen Wasser, ergeben nach der B'ällung mit einer
Lösung von 0,9 Gewichtsteilen Calciumchlorid in 20 ml Wasser
5,7 Gewichtsteile Calciumsalz (=94 1^ d.Th.) vom Schmelzpunkt
142-1440C (Zersetzung).
109848/19AA
Horpholiniumealz des (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsaure-N,N'-f .
diphenylhydrazi ds
1Og (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-N,N'-diphenylhydrazid
werden in 100 ml Wasser und 2,06 g tiorpholin miteinander verrührt
bis eine klare Lösung entstanden ist.
Analoge wässrige Lösungen erhält man durch Ersatz des Morpholins
mit 2,02 Gewichtsteilen Pip eiidin, 1,68 Gewichtsteilen Pyrrolidin, 3»54 Gewichtsteilen Triaethanolamin und 4,6 Gewichtsteilen Piperazin * 6 HpO.
Aluminiumsalz des (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-N,N'-diphenylhydrazids
10 Gewichtsteile (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-N,N--diphenylhydrazid,
100 Gewichtsteile Wasser und 11,85 Gewichtsteile 2n iüaOH vrerden gemischt bis eine klare Lösung entstanden
ist, l-ian filtriert und gibt eine Lösung aus 3,81 Gewichtsteilen
AlCl-, * 6 H0O in 20 Gewichtsteile Wasser bei 300C zu. Nach
halbstündigem Rühren wird abgesaugt und der Niederschlag i.V. bei 500C getrocknet.
lirsetzt man die^Fällung des Aluminiumsalzes verwendete Menge
an AlCl,- * 6 H2O durch 2,13 Gewichtsteile FeCl^ ' 6 H2O,
3,1 Gev/ichtsteile NiSO^+ * 6 H2O, 2,92 Gewichtsteile
iugSO4 · 7 H2O, 3,45 Gewichtsteile Co(N03)2. # 6 H2O, 2,65
Gewichtsteile i'lnSO. * 4 H0O, so erhält man die entsprechen-
zur - 18 -
1098A8/1944
/ι
den Niederschläge der schwer löslichen Metallsalze, deren physikalische Eigenschaften in Tabelle 5 aufgeführt sind,
- Patentansprüche - 19 -
r· ο / π
Claims (2)
- PatentansprücheR einen kurzkettigen, gerad- oder verzweigt-kettigen Alkyl- oder Alkenylrest oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom; ■X Wasserstoff, ein einwertiges oder einÄquivalent eines mehrwertigen Kations oder einen gegebenenfalls durch Alkyl- oder Aralkylreste substituierten Ammonium- " rest; ' ■Ar jeweils einen unsubstituierten oder durchHalogenatome oder Alkylreste substituierten Phenylrest Jη =1 bis 4- 20 -1 098A8/ 1 9
- 2.) Verfahren zur Herstelltang substituierter Malonsäurehydrazide oder deren Salze gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Malonsäurederivate der allgemeinen Formel .worin R und η die angegebene Bedeutung besitzen, X und Y gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen Halogen-, Hydroxy-, Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy- oder Äthoxyrest oder Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere Benzyloxyrest stehen, mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel:HN N R1Ar Arworin jeweils Ar die angegebene Bedeutung besitzt und R1 den Acjrlrest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Aroylrest darstellt, in an sich bekannter Weise umsetzt;b) das S-Atom des gebildeten Zwischenprodukts zu einer Sulfinylgruppe oxydiert;c) das hierbei erhaltene Zwischenprodukt verseift und gewünechtenfalls- 21 -T098A8/19AAd ) das erhaltene Reaktionsprodukt in die freie Säure oder das gewünschte Salz überführt.Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Hyperurikämie gekennzeichnet sind, hergestellt aus den Verbindungen des Anspruchs 1 und den üblichen i'rägei»· und Füllstoffen.109848/1944
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |