DE2023415A1

DE2023415A1 - Arzneimittel auf der Basis von substituierten Malonsäurehydraziden zur Behandlung der Gicht

Info

Publication number: DE2023415A1
Application number: DE19702023415
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl.-Chem. Dr. 7753 Aliensbach; Langenscheid Erhard 7750 Konstanz; Ludwig Gerhard Dipl.-Chem. Dr. 7751 Litzelstettun. MP Klemm
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1970-05-13
Filing date: 1970-05-13
Publication date: 1971-11-25
Also published as: YU34669B; NL7106442A; FR2100650B1; AT313257B; FR2100650A1; DE2023415B2; YU119971A; BE766863A; JPS5029461B1; CH550153A; NL154419B; ES391125A1; DE2023415C3

Description

DR. R. POSCHENRIEDER

DR. E. BOETFNER

DIPL-ING. R.-J MÜLLER ]ir> ?_P/ τ

Pa'irianwalte

MÜNCHEN 80

Lucile-Grahn-Straße 38

Telefon 443755

Firma Byk-Gulden Lomb erg »C'heni sehe Fabrik GmbH,-7750 Konstana _y Gottlieber Straße 25

Arzneimittel auf der Basis von substituierten I-ialonsäurehydraziden zur Behandlung der Gicht

vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel ,die substituierte kalonsäurehydrazide der"allgemeinen Formel I und deren Salze mit organischen und anorganischen Basen enthalten.

⁰ COOX

S - (CH₂)_n - CH

^N C - im - I\lH Il Ar Ar

In der Formel I können die Reste R einen niederen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest sowie-Wasserstoff und Halogen und Ar einen unsubstituierten oder .durch Halogen oder Alkylgruppen substituierten Phenylrest bedeuten. X steht für Wasserstoff, für ein einwertiges oder für ein Äquivalent eines mehrwertigen Kations sowie für eine Ammoniumgruppe, die gegebenenfalls durch Alkyl- oder Aralkylreste substituiert sein kann. Die Zahl η kann die Y/erte 1-4 annehmen.

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Aus der DAS 1,235.936 ist bekannt, daß substituierte i-.alonsäurehydrazide eine antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit bei relativ geringer Toxizität besitzen und für die Behandlung und Prophylaxe der Thrombophlebitis und der rheumatischen Erkrankungen verwendet werden können,

■Ό ^v

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen im Gegpnsatz dazu nur eine sehr schwache antiphlogistische und antipyretische Wirkung, zeigen aber einen überraschend ausgeprägten uricosurischen Effekt und v/eisen eine vorzügliche Verträglichkeit auf. Sie senken nach oraler Gabe den Serum-Harnsäurespiegel und erhöhen die Harnsäureausscheidung im Urin.

Arzneimittel, die die Verbindun^ier allgemeinen Formel Ϊ oder ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen enthalten,bewirken eine Normalisierung der Hyperurikämie und können deshalb zur Behandlung der Gicht, verwendet werden.

Zum Wachweis der urikosürischen Wirkung im Tierversuch wurde das von G. COPPI und G. BONARDI (BoIl.Soc.ital.Biol. sper. 41_, 712, 1965) beschriebene Screening-Verfahren verwendet und die ausgeschiedene Harnsäure enzymatisch nach B. PRAETORIUS und H. POULSEN (J.Clin.Lab.Invest. 3, 273, 1953) bestimmt.

Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die Harnsäureausscheidung bei der Ratte nach einmaliger oraler Gabe von 75 mg/kg (ß-Phenylsulf injzLaethyl) -malonsäure-N, N' -diphenylhydrazid

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(Phensulfazid) innerhalb 24 Stunden um mehr als 65 % gegenüber der Kontrolle erhöht 1st. Außerdem geht aus dieser Tabelle hervor, daß Phenyisulfazid im Vergleich zu üulfinpyrazone unter den gewählten Varsuchsbedingungen einen länger anhaltenden urikosurischen Effekt und im Durchscnnitt eine etwas höhere Gesamtausscheidung von

Harnsäure während 24 Stunden bewirkt, < ^

l'abelle 1 beeinflussung der Harnsäureausscheidung bei der Ratte durch (13-Phenylsulfinylaethyl) malonsäure-ri,!·]'-diphenylhydrazid (Phensulfazid).

Kontrollgruppe: 16 Ratten

Harnsäureausscheidung über 24 Stunden (hittelwert)

Versuchsgruppen: pro Substanz 6 Tiere Harnsäureausscheidung über 24 Stunden (Binzelwerte und Hittelwert)

- 4 1 0 9 8 4 8 / 1 9 Λ Α

	0-3 h	0-7 h	0-24 h	3,33	9,40	73	0-3 h	0-7 h	0-24 h	3,66	6,60
Kontroll		1,40	5,00	4,10	7,70	66		-		3,95	8,80
gruppe		+0,38	+0,82	3,33	8,85				3,48	7,20
Versuchs	Gruppe 1' .(Phenylsulfazid)	3,59	8,65	Gruppe	2 (Sulfinpyrazon^	3,70	7,53
gruppen	(6 Tiere, 3 Käfige)	+0,44	±0,87	(6 Tiere, 3 Käfige)	+0,24	+1,14
1. Tag	1,8o	1,04	3,86	1,71	0,55	3,25
75 mg/kg	2,32	1,28	' 3,08	3,81	1,01	3,81
Wirkstoff	2,05	0,75	3,33	2,79	1,40	3,50
Mittelwert	2,06			2,77
	+0,26	1,02	3,42	+1,05	0,99	3,52
2. Tag	0,52	+0,27	+0,40	0,25	+0,43	+0,28
physiol.	0,72	4,47	8,10	0,48	2,98	6,85
Kochsalz	0,24	2,47	6,20	0,70	3,21	7,65
lösung		4,10	10,55		3,79	6,98
Mittelwert	0,49	2,34 3,68	8,28	0,48	3,33	7,16
	+0,24..	+0,97 · +1,06	+2,18	+0,23	+0,42	+0,43
3. Tag	2,95	Differenzen gegen Kontrolle	2,03
75 mg/kg	1,23		2,46	164	51
Wirkstoff	2,85		3,02	138	43
Mittelwert	156	2,50
	163	+0,50
Prozentuale
1. Tag
3. Tag .

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Die überraschend gute Verträglichkeit und dadurch bedingte größere therapeutische Breite im Vergleich zu dem "bekannten · Uricosuricum SuIfinpyrazonegeht aus Tab. 2 hervor. Die Ver- . bindung (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-N,N'-diphenylhydrazid (Phensulfazid; I: R = H, η = 2, Y = H, Ar = Phenyl) ist bei intraperitoneäler Applikation dreifach besser verträglich und überdies (s.Tab. 1) uricosurisch besser wirksam als SuIfinpyrazone.

Das Calcium-Salz des (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsaure-H,L;^f-diphenylhydrazids (Plmsulfazid-Ca) erweist sich im Tierversuch sogar fünffach besser verträglich als SuIfinpyrazone.

Tabelle 2 Verträglichkeit nach einmaliger Gabe bei Ratte und kaus.

Substanzen

Phensulfazid

Phensulfazidalciumsalz

■julfinpyrazone Lit
eigene V/erte

1)

Ratte oral

LD₅₀ mg/kg

>2000

375

Maus oral

Maus li.p.

2150 (iSFa-Salz)

>2800

298 618

854

schwer löslich

330

R. DOI-MiJOZ: Annals of the New York Academy of ScLences 86, 263-265 (1960)

109848/1944 - 6 -

Tabelle 3 gibt einen Überblick über die Ergebnisse der klinischen Prüfung des Calciumsalzes des (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-W,N'-diphenylhydrazids (Phensulfazid-Ca) an drei Patienten mit akutem Gichtanfall. Phensulfazid-Ca normalisiert demnach den Harnsäurespiegel innerhalb von 8-13 Tagen nach Beginn der Verabreichung, wobei parallel zur Phase der stärksten Absenkung der Serumwerte die Harnsäureausscheidung im Urin deutlich erhöht ist.

Tabelle 3 Beeinflußung des Harnsäurespiegels im i31ut und der Ausscheidung im Urin nach oraler Gabe von 600 mg pro Tag (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-N,N·-diphenylhydrazid-Calcium (Phensulfazid-Calcium) bei 3 Gichtpatienten.

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Pati	Alter	Gröi3€	Gewicht	Behand-	Serumwerte	Wert	Urinwerte	r	"v,^rert
ent		ein	kg	lungs-	mg%	12,67	mg/Tag
				dauer Tage	Tag der Beliandl.		Tag der Behandl.
XX	59	1VO	94	8	4. Tag	9,33		372
					vor Beg.	5,13		365
					O.	12,10	■5.
					B.		8.
K	62	170	74	14	2. Tag	11,25 5,3		527 830
					vor Beg.	13,7
					6. 13.	10,9	e. 10.
	51	172	79	6	1.	5,8	Γ "
					5.	•
					ö.

Die substituierten i-ialonsäurehydrazide der allgemeinen Formel I, in der R,X,Ar und η die angegebene Bedeutung besitzen, können

109848/1

in an sich bekannter Weise nach dem in der DAS 1. 257. 152 beschriebenen Verfahren durch partielle alkalische Verseifung gemischt acylierter Hydrazobenzol-Derivate hergestellt werden.

Das nachstehende Formelschema erläutert das Syntheseverfahren für das (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-N,N^l-diphenylhydrazid (Phensulfazid):

109848/19U

Formeisohema

Im - COCH-

h - CO - CH - (CH₉)₉ - S

₉-) ο

C. C.

O CO CO

OH

N - COCH-

N - CO - CH - (CH₂)₂ - S COOH

OH

NH

_ N-CO-

coo

si/

NH

N - CO■ - CH COOH

-ί

Phensulfazid

Die Hydrolyse der .Ester v/ird vorzugsweise in wässrigem Medium mit Alkalihydroxyden im Molverhältnis 1 : 1 unter Verwendung von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln,wie z.B. niedermolekularen ein- oder mehrwertigen Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran etc. bei vorzugsweise 0-40 C durchgeführt. Die substituierten Malonsäure-mono- [K-acyl-N,N'-diaryiJ -hydrazide werden vorzugsweise mit 3-4 Äquivalenten Alkalihydroxyd in Wasser bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 40-9O⁰C, zu " den Verbindungen der allgemeinen Formel I verseift.

Aus Tabelle 4 geht hervor, daß die substituierten Malonsäurehydrazide der allgemeinen Formel I im Vergleich, zu den in der DAS 1.235.936 und 1.257.152 beschriebenen substituierten Halonsäurehydraziden in Form der freien Säuren eine ausgezeichnete Lagerstabilität zeigen und deshalb auch in dieser Form bereits als Arzneimittel verwendet werden können.

Tabelle-4 Vergleich der Lagerstabilität von n-Butylmalon-

säure-N,N'-diphenylhydrazid und (ß-Phenylsulfinylaethyl) -malonsäure -Ii, N · -diphenylhydrazid.

- 11 -

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Substanzen

Lagertemperatur

Lagerzeit

noch vorhandener Wirkstoffgehalt nach Lagerung

n-butylmalonsäurehi, i4' -diphenyl-Laydrazid (freie Säure)

(iJ-Phenylsulf inylae thyl) -malonsäure-ii, h' -diphenylnydrazid (freie Säure)

47°C

9 Tage

47⁰C

57⁰C

14 Monate

14 i-xonate

>98 %

ca.)97 %

Die Verbindungen der. allgemeinen Formel I können auch in Form ihrer in Wasser leicht löslichen Alkali-, Magnesiumoder Aminsalze^p§riⁿ intramuskulär oder intravenös,verabreicht werden,-wobei als Amine vorzugsweise i-Iorpholin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin oder Triaethanolamin in Betracht kommen. Die in Wasser schwer löslichen Salze, die aus den in Wasser leicht löslichen Salzen der substituierten i-ialonsäurehydraziden der allgemeinen Formel I durch doppelte Umsetzung mit den in Wasser löslichen ketallsalzen mehrsäuriger anorganischer Basen oder in üblicher Weise aus freien Säuren der allgemeinen Formel I

den

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- 12 -

ft

(X = H) und den Hydroxyden mehrwertiger Metalle.vorzugsweise Ca(OH)ρ hergestellt werden können, eignen sich in hervorragender Weise für orale oder rectale Applikations formen in Form von Dragees, Tabletten und Suppositoryen sowie für Sirupe und Salben.

Tabelle 5 gibt einen Überblick über die physikalischen Eigenschaften einiger Metallsalze des (f3-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-Hjü'-dipheny!hydrazide (Phensulfazid)-,

Tabelle 5

Metallsalz (Kation)	Schmelzpunkt	Löslichkeit
Al	>320	w.l. H₂O; 1. CKCIy; wl. Aceton wl. Aexhanol ^J
Mg	>320	11. HpO; 1. CHCl,; wl. Aceton sv/1» Aethanol °
Fe	>320	wl. H₂O; wl, CHCl,, Aceton
Ni	134-135 (Zers.)	wl. HpO; 1. CHCl-, Aceton wl. Aethanol ^D
Co	i 33-134 (Zers.)	wl. H₂O; 11. CHCl,_f Aceton v/l. Aethanol °
' Mn	>320	wl. H₂O; wl, CHCl₃; wl. Aceton

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- 13 -

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können entsprechend der nachstehend gegebenen Rezeptur zu Dragees verarbeitet und in dieser Form zur oralen Behandlung der Gicht verwendet werden. s

Calciumsalz des (ß-Phenylsulfinylaethyl)-

malonsäure-N,N^!-diphenylhydrazids ϊ-iaisstärke Laktose Formalin-Casein

Polyvinylpyrrolidon (mittleres Molekulargewicht25.000)

Natrium-Laurylsulfat

Talkum .

I-iagnesiumstearat

Dragfeehülle

Zucker und etwas Talkum

Gesamtgewicht

Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der substituierten Malonsäurehydrazide der allgemeinen Formel I und ihrer Salze mit organischen und anorganischen Basen.

105,8	mg
32,2	mg
12,0	mg
30,0	mg
6,0	mg
5,0	mg
7,0	mg
2,0	mg
150,0	mg
350,0	mg

- 14 -

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/f

Beispiel 1

(ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-N,N'-diphenylhydrazid (Phensulfazid)

a) 29,6 Gewichtsteile (ß-Phenylthioaethyl)-malonsäure-diaethylester werden in 60 Gewichtsteilen Aethanol gelöst und innerhalb von 45 Hinuten mit einer Lösung von 5,9 Gewichtsteilen KOH in 80 Gewichtsteilen Aethanol versetzt. Nach 8 Stunden Rühren bei Raumtemperatur zeigt eine mit V/asser im Verhältnis 1:10 verdünnte Probe ein pH von 7,5. Das Aethanol v/ird nun im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 60 ml Benzol versetzt und erneut i.V. eingedampft. Nach Wiederholen dieser Operation erhält man das Kaliumsalz des (ß-Phenylthioaethyl)-malonsäuremonoaethylesters als weiße Kristallmasse.

b) Die Gesamtmenge des erhaltenen Estersalzes wird in 80 Gewichtsteilen Tolui suspendiert und unter Rühren mit einer Lösung von 17,9 Gewichtsteilen Thionylchlorid in 35 Gewichtsteilen Toluol, bei 70⁰C innerhalb von 45 Hinuten versetzt und anschließend noch 5 Stunden bei einer Temperatur von 9O⁰C unter stetigem Rühren gehalten. Nach beendeter Gasentwicklung werden die flüchtigen Anteile im Vakuum entfernt, vonach das (ß-Phenylthioaethyl)-malonsäureaethylesterchlorid in quantitativer Ausbeute erhalten wird.

c) Eine Lösung des gesamten Esterchlorids in 30 Gewichtsteilen Toluol wird innerhalb von 40 Minuten zu einer Lösung von 15,8 Gewichtsteilen N-Acetylhydrazobenzol und 9,1 Gewichtsteilen Triaethylamin in 70 Gewichtsteilen Toluol unter Rühren zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 2 Stunden

- 15 109848/1944

Tdei Raumtemperatur nachgerührt und dann das Reaktionsgemisch zweimal mit je 50 Gewichtsteilen 2n-HCl,. dann zweimal mit je 50 Gewichtsteilen 2n-HaOH und anschließend dreimal mit je 50' Gewichtsteilen^ Wasser extrahiert. Die organische Phase wird nach Trockenen über MgSO, eingedampft und der Rückstand aus Aether/Petrolaether (1:1) umkristallisiert, wonach man 28,4 g (85,3 % d.Th. bezogen auf N-Acetylhydrazobenaä) (ß-PhenyltMoaethyl)-malonsäuremonoaethyl- { ester-N'-acetyl-NjN'-diphenyl-hydrazid vom Schmp. 76-78⁰C erhält.

d) Zu einer Lösung von 9,5 Gewichtsteilen dieser Verbindung in 75 Gewichtsteilen Eisessig gibt man eine Lösung von 2,05 Gewichtsteilen 30%igen Wasserstoffperoxids in 25 Gewichtsteilen Eisessig. Nach Stehen über Macht wird das ,leakti ons gemisch i.V. von den flüchtigen Anteilen befreit, wonachjein hellgelbes öl erhalten wird, welches das (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäuremono-aethylester-N'-acetyl- !„,K'-diphenylhydrazid darstellt und sofort weiterverarbeitet \ilrd.

e) Das erhaltene Öl wird mit 20 Gewichtsteilen 1n HaOH und Gewichtsteilen Alkohol 3 Stunden bei R^rf gerührt. Jwan säuert mit halbkonzentrierterHCl bis pH 2 an. Beim Anreiben kristallisieren 8,05 Gewichtsteile (86,5 % d.Th.) (ß-Phenylsulfinylaethyl) -malonsäure-H' -acetyl-iJ, N»-diphenylhydrazid vom Sclimelzpunkt 157-158⁰C aus.

f) 8,05 Gewichtsteile der oben erhaltenen Verbindung und 60 Gewichtsteile 1n KaOH werden 6 Stunden auf 50°C erhitzt.

- 16 10 9 8 4 8/194 Λ

Anschließend extrahiert man das Reaktionsgemisch 2-3 mal mit je 5 Gewichtsteilen 'i'oluol. Die wässrige Phase wird mit harbkonzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt, die-Lösung mit Aktivkohle und Bleicherde (Tonsil-^■) behandelt.

Die oben erhaltene Lösung des Ha-Salzes vom (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-!*, jj· -diphenylhydrazid wird mit halbkonzentrierter Salzsäure bis pH 1 angesäuert, das.ausgefallene Produkt aus Äethanol umkristallisiert." nan erhält 5,8 Gewichtsteile (79 % d.Th.) der freien Säure vom Schmelzpunkt 151-152⁰C (Zersetzung).

Beispiel 2 Calcium-Salz des (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-xJ,u'-

diphenylhydrazids ■

a) Die nach Beispiel 1f) erhaltene Lösung des Jia-Salzes von

(ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-N, ii^f-diphenylhydrazid wird mit einer Lösung von 1,1 Gewichtsteilen Calciumchlorid in 25 Gewichtsteilen Was'se-r versetzt. 1-Ian erhält 5,7 Gewichtsteile (74,5 % bezogen auf ß-Phenylsulfinylaethyl- . malonsäure-«'-acetyl-N,H'-diphenylhydrazid) des Calcium-Salzes vom Scl^melzpunkt 1.42-144⁰C (Zersetzung).

b) 5,8 Ge v/i cht st edle (ß-Phenylsulf inylaethyl )-malonsäure-i\i, ^¹-diphenylhydrazid, gelöst in 15,7 Gewichtsteilen In «aOti und 50 Gewichtsteilen Wasser, ergeben nach der B'ällung mit einer Lösung von 0,9 Gewichtsteilen Calciumchlorid in 20 ml Wasser 5,7 Gewichtsteile Calciumsalz (=94 ¹^ d.Th.) vom Schmelzpunkt 142-144⁰C (Zersetzung).

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Beispiel 3

Horpholiniumealz des (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsaure-N,N'-_f . diphenylhydrazi ds

1Og (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-N,N'-diphenylhydrazid werden in 100 ml Wasser und 2,06 g tiorpholin miteinander verrührt bis eine klare Lösung entstanden ist.

Analoge wässrige Lösungen erhält man durch Ersatz des Morpholins mit 2,02 Gewichtsteilen Pip eiidin, 1,68 Gewichtsteilen Pyrrolidin, 3»54 Gewichtsteilen Triaethanolamin und 4,6 Gewichtsteilen Piperazin * 6 HpO.

Beispiel 4 ·

Aluminiumsalz des (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-N,N'-diphenylhydrazids

10 Gewichtsteile (ß-Phenylsulfinylaethyl)-malonsäure-N,N--diphenylhydrazid, 100 Gewichtsteile Wasser und 11,85 Gewichtsteile 2n iüaOH vrerden gemischt bis eine klare Lösung entstanden ist, l-ian filtriert und gibt eine Lösung aus 3,81 Gewichtsteilen AlCl-, * 6 H₀O in 20 Gewichtsteile Wasser bei 30⁰C zu. Nach halbstündigem Rühren wird abgesaugt und der Niederschlag i.V. bei 50⁰C getrocknet.

lirsetzt man die^Fällung des Aluminiumsalzes verwendete Menge an AlCl,- * 6 H₂O durch 2,13 Gewichtsteile FeCl^ ' 6 H₂O, 3,1 Gev/ichtsteile NiSO^₊ * 6 H₂O, 2,92 Gewichtsteile iugSO₄ · 7 H₂O, 3,45 Gewichtsteile Co(N0₃)₂. ^# 6 H₂O, 2,65 Gewichtsteile i'lnSO. * 4 H₀O, so erhält man die entsprechen-

zur - 18 -

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/ι

den Niederschläge der schwer löslichen Metallsalze, deren physikalische Eigenschaften in Tabelle 5 aufgeführt sind,

- Patentansprüche - 19 -

r· ο / π

Claims

Patentansprüche

R einen kurzkettigen, gerad- oder verzweigt-

kettigen Alkyl- oder Alkenylrest oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom; ■

X Wasserstoff, ein einwertiges oder ein

Äquivalent eines mehrwertigen Kations oder einen gegebenenfalls durch Alkyl- oder Aralkylreste substituierten Ammonium- " rest; ' ■

Ar jeweils einen unsubstituierten oder durch

Halogenatome oder Alkylreste substituierten Phenylrest ^J

η =1 bis 4

- 20 -

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2.) Verfahren zur Herstelltang substituierter Malonsäurehydrazide oder deren Salze gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Malonsäurederivate der allgemeinen Formel .

worin R und η die angegebene Bedeutung besitzen, X und Y gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen Halogen-, Hydroxy-, Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy- oder Äthoxyrest oder Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere Benzyloxyrest stehen, mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel:

HN N R₁

Ar Ar

worin jeweils Ar die angegebene Bedeutung besitzt und R₁ den Acjrlrest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Aroylrest darstellt, in an sich bekannter Weise umsetzt;

b) das S-Atom des gebildeten Zwischenprodukts zu einer Sulfinylgruppe oxydiert;

c) das hierbei erhaltene Zwischenprodukt verseift und gewünechtenfalls

- 21 -

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d ) das erhaltene Reaktionsprodukt in die freie Säure oder das gewünschte Salz überführt.

Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Hyperurikämie gekennzeichnet sind, hergestellt aus den Verbindungen des Anspruchs 1 und den üblichen i'rägei»· und Füllstoffen.

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