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Verfahren zur Iterstellung von Estern der Pregnanreihe Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17a-E:stern bzw. 17a,21-Diestern von
llß,17a,21-Triolen der Pregnanreihe.
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Aus der US-Patentschrift 3 444 217 ist es bekannt, 17a,21-Diester
von llß,17a,21-Triolen der Pregnanreihe herzustellen, indem man ein llß-Trihaloacetoxy-17a,21-diol-dialkanoat
der Pregnanreihe mit einer Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes
einer Säure mit einem pa zwischen etwa 2,3 und etwa 7,3 behandelt, wodurch die llß-Trihaloacetoxygruppe
selektiv in eine freie Hydroxygruppe umgewandelt wird.
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Es wurde nun gefunden, daß man die gleichen Ausgangsstoffe einfacher
und vorteilhafter selektiv verseifen kann, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel
mit Kieselgel behandelt, Auf diese Weise lassen sich auch 17as-Monoester der Pregnanreihe
erhalten, wenn man von einem llß, 2 l-Bis-(trihaloacetoxy)-17a-ol-17a-alkanoat ausgeht.
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Gegenstand der Erfindung ist; ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Estern
bzw. 17a,21-Diestern von 17ß,17a,21-Triolen
der Pregnanreihe, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein llß, 21-Bis-(trihaloacetoxy)-17α-ol-17α-alkanoat
bzw, ein llß-Trihaloacetoxy-17a,21-diol-dialkanoat der Pregnanreifle mit Kieselgel
in einem inerten Lösungsmittel behandelt.
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Die erfindungsgemäße, neuartige und überraschende Verseifungsmethode
hat verschiedene Vorteile. Die Aufarbeitung des Realç tionsgemisches wird wesentlich
vereinfacht. Die Ausbeuten sind gut. Nach der neuen Methode ist es ferner oft möglich,
die selektive Verseifung und die chromatographische Aufreinigung der erhaltenen
Produkte in einem Arbeitsgang durchzuführen.
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Als Trihaloacetoxygruppen eignen sich Trifluor-, Trichlor-, Tribrom-
und Trijodacetoxygruppen oder auch gemischte Trihaloacetoxy-Gruppierungen, wie z.B.
Fluordichloracetoxy, Dichlorfluoracetoxy, Fluordibromacetoxy, Trifluoracetylester
sind besonders bevorzugt. Der Ausdruck Alkanoat umfaßt geradkettige oder verzweigte
Alkanoyloxygruppen mit vorzugsweise 1 - 18, insbesondere 1 - 8, C-Atomen. Typische
Alkanoyloxygrup pen sind z.B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy,
Valeryloxy, Isovaleryloxy, Capronyloxy, Heptanoyloxy, Octanoyloxy, ferner Nonanoyloxy,
Decanoyloxy, Dodecanoyloxy, Tetradecanoyloxy, Hexadecanoyloxy und Octadecanoyloxy.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist grundsätzlich auf alle llß,21-Bis-(trihaloacetoxy)-l7a-alkanoyloxy-pregnane
bzw.
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llß-Trihaloacetoxy-17a,21-dialkanoyloxy-pregnane sowie die Dehydroderivate
dieser Verbindungen anwendbar
Funktionelle Gruppen in anderen Stellungen
des Steroidkcrns hindern die Reaktion nicht und werden ihrerseits durch das Reagenz
auch nicht angegriffen, Das Steroid kann zusätzliche Substituenten wie Hydroxy,
Keto, Halogen, Alkyl und Alkoxy enthalten, vorzugsweise in 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-,
9-, 16- und/oder 20-Stellung. Auch weitere Estergruppen können anwesend sein.
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Die Ausgangsverbindungen können gesättigt sein oder eine oder mehrere
Doppelbindungen, z.B in 1(2)-, 3(4)-, 4(5)-, 5(6)-und/oder 6(7)-Stellung, enthalten.
-Ferner können Doppelbindungen in Seitenketten vorliegen, etwa in Form von Methylengruppen,
z.B.
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einer 16-Methylengruppe.
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Besonders wertvolle 17α-Monoester bzw. 17α,21-Diester,
die nach dem neuen Verfahren erhältlich sind, haben eine Doppelbindung in 4(5)-
oder zwei Doppelbindungen in 1(2)- und 4(5)-Stellung; Ketogruppen in 3- und/oder
20»Stellung; Halogen-, insbesondere Fluoratome in 6- und/oder 9-Stellung; Methylgruppen
in 6- und/oder 16-Stellung; eine Methylen-, Fluormethylen- oder Chlormethylengruppe
in 16-Stellung. Typische l7a-Monoester bzw. 17a,21-Dies3ter leiten sich ab z.B.
von antiinflammatorisch wirksamen Steroiden wie Hydrocortison, Prednisolon, 6a-Methyl-prednisolon,
Betamethason, Dexamethason, Triamcinolon, 6a-Fluor-triamcinolon, Flumethason, Paramethason,
16-Methylen-prednisolon, 9α-Fluor-16-methylen-prednisolon, 16-Fluormethylen-prednisolon,
Sd-Fluor-16-fluormethylenprednisolon.
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Die herstellung der als Ausgangsstoffe verwendbaren llß-Trihaloacetoxy-17α,21-diol-dialkanoate
ist in der Literatur beschrieben.
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Die 11ß,21-Bis-(trihaloacetoxy)-17α-alkanoyloxy-pregnan-derivate
sind z0B. erhältlich durch Umsetzung des zugrundeliegenden llß,17a, 21-Triols mit
einem Trihaloacetanhydrid in Pyridin zum entsprechen den llß,21-Bis-trihaloacetat
und nachfolgende Veresterung der 17a-Hydroxygruppe mit Alkansäureanhydrid/p-Toluolsulfonsäure.
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Die Auswahl des für die selektive Verseifung verwendbaren Kieselgels
ist nicht kritisch. Z,B. sind handelsübliche für die Säulenchromatographie vorgesehene
Sorten geeignet, wie Kieselgel 0,05-0,2 mm (70-325 mesh ASTM), Als inerte Lösungsmittel
eignen sich grundsätzlich alle, in denen das Ausgangssteroid löslich ist. Je polarer
das Lösungsmittel ist, um so geringer ist jedoch die Adsorption des Steroids durch
das Kieselgel. Zvzeckmäßig verwendet man als Lösungsmittel chlorierte Kohlenwasserstoffe
wie Chloroform, Methylenchlorid, Trichloräthylen, 1, 2-Dichloräthan; ferner auch
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol; Alkohole wie Methanol, Aethänol, Isopropanol;
Aether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan; sowie Gemische dieser ;ösungsmittel
untereinander. Die Verwendung von Chloroform ist besonders bevorzugt.
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Man führt die selektive Verseifung durch, indem man die Ausgangsstoffe
bei Temperaturen zwischen 0° und Siedetemperatur, vorzugsweise zwischen 20 und 45°,
rührt oder stehenläßt. Die Reaktionszeiten liegen etwa zwischen 1/2 und 48 Stunden.
Eine bevorzugte Reaktionsweise besteht darin, daß man eine Suspension des Kieselgels
in einer Chloroform-Lösung des Ausgangs-Steroids unter vermindertem Druck bei etwa
20 - 450 eindampft und anschließend das Endprodukt mit einem geeigneten Lösungsmittel
(vorzugsweise mit einem Gemisch aus einem Alkohol und einem halogenierten Kohlenwasserstoff,
z.B Chloroform/Methanol) herauslöst. Die weitere Aufreinigung kann nach üblichen
Methoden der Säulen- oder Dickschichtchromatographie und/oder Kristallisation erfolgen.
In manchen Fällen ist es zweckmäßig, das erhaltene trockene mit dem Endprodukt beladene
Kieselgel direkt auf eine Kieselgelsäule aufzubringen und die chromatographische
Reinigung anzuschließen.
Bevorzugte Endprodukte sind solche der
allgemeinen Formel I:
worin R6 H, F oder CH3, R9 11 oder F, R16 (H,H), (ßH,«OAlkanoyl mit 1 - 8 C-Atomen),
(αH,ßCH3), (ßH,aCH3), (=CH2), (=ClIF) oder (=CHCl), R17 Alkanoyl mit 1 - 8
C-Atomen und R21 H oder Alkanoyl mit 1 - 8 C-Atomen bedeuten sowie deren 1(2)-Dehydroderivate.
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Die Endprodukte des neuen Verfahrens sind physiologisch wirksame Substanzen
und können als Arzneimittel verwendet werden. Insbesondere zeigen sie Corticoid-Wirkungen,
z.B. antiphlogistische und antiproliferative Eigenschaften. Insbesondere sind sie
bei topischer Anwendung wertvoll.
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In den nachstehenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden
angegeben. Die Verhältniszahlen der Lösungsmittel beziehen sich auf Volumen-Teile.
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Beispiel 1 2 g rohes 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon-llß-trifluoracetat-17a-önanthat-21-acetat
(erhältlich durch Reaktion von 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon-21-acetat mit Trifluoressigsäurea-nllydrid/
Pyridin bei 0°C zu 9α-Fluor-16-methylen-prednisolon-11ß-trifluorace tat-21-acetat
(F. 250°) und anschließende Umsetzung mit Önanthsäure/Trifluoressigsäureanhydrid
bei 800) werden in 200 ml Chloroform gelöst. Man gibt 200 g Kieselgel zu und dampft
bei 30 - 400 unter vermindertem Druck ein. Nach Aufbewahren über Nacht extrahiert
man das Produkt mit Chloroform/lIethanol (1:1).
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Der Extrakt wird eingedampft und chromatographisch (Kieselgel, Benzol/Chloroform
3:1, dann Benzol/Chloroform 1:1) gereinigt.
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Man erhält 9α-Fluor-16-methylen-prednisolon-17α-önanthat-21
acetat, F. 159-160° (aus Aether).
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Analog erhält man aus Hydrocortison-llß-trifluoracetat-17a,21-diacetat
Prednisolon-11ß-trifluoroacetat-17α,21-diacetat sa-Methyl-prednisolon-llß-trifluoracetat-17a,21-diacetat
Betamethason-llß-trifluoracetat-17a,21-diacetat Dexamethason-llß-trifluoracetat-17a,21-diacetat
Triamcinolon-llß-trifluoracetat-16a,17a,21-triacetat 6a-Fluortriamcinolon-llß-trifluoracetat-16a,17a,21-triacetat
Flumethason-11ß-trifluoracetat-17α,21-diacetat Paramethason-llß-trifluoracetat-17a,21-diacetat
16-Methylen-prednisolon-11ß-trifluoroacetat-17α,21-diacetat 9α-Fluor-16-methylen-prednisolon-17α,21-diacetat
16-Fluormethylen-prednisolon-17α,21-diacetat 16-Chlormethylen-prednisolon-17α,21-diacetat
9α-Fluor-16-fluormethylen-prednisolon-17α,21-diacetat ,
Betamethason-llß-trifluoracetat-17a-valerat-2l-acetat
Betamethason-llß-trifluoracetat-17a,21-diptopionat Dexamethason-llß-trifluoracetat-17a,21-dibutyrat
Flumethason-llß-trifluoracetat-17a-octanoat-2l-acetat Paramethason-llß-trifluoracetat-17a-propionat-21-butyrat
Prednisolon-11ß-trichloracetat-17α,21-dipropionat Triamcinolon-11ß-trifluoroacetat-17α,21-dipropionat-17α-valerat
9α-Fluor-16-methylen-prednisolon-11ß-trifluoracetat-17α,21-diönanthat
durch Behandeln mit Kieselgel in Chloroform Hydrocortison-17a,21-diacetat Prednisolon-17a,21-diacetat
6α-Methyl-prednisolon-17α,21-diacetat Betamethason-17a,21-diacetat Dexamethason-17e,2-1-diacetat
Triamcinolon-16α,17α,21-triacetat 6α-Fluortriamcinolon-16α,17α,21-triacetat
Flumethason-l7a,2l-diacetat Paramethason-17a,21-diacetat 16-Methylen-prednisolon-17α,21-diacetat
9α-Fluor-16-methylen-prednisolon-17α,21-diacetat, F. 219-226° 16-Fluormethylen-prednisolon-17α,21-diacetat
16-Chlormethylen-prednisolon-17α,21-diacetat 9a-Fluor-16-£1uormethylen-prednisolon-17a,21-diacetat
Betamethason-17α-valerat-21-acetat Betamethason-17a,21-dipropionat Dexamethason-17a,21-dibutyrat
Flumethason-17α-octanoat-21-acetat Paramethason-17a-propionat-21-butyrat Prednisolon-l7a,2l-dipropionat
Triamcinolon-16α,21-dipropionat-17α-valerat 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon-17a,21-diönanthat,
F. 95-970
Beispiel 2 Man löst 1 g 9α-Fluor-16-methylen-prednisolon-11ß,21-bis-(trifluoracetat)-17a-önanthat
in 100 ml Methylenchlorid, versetzt mit 100 g Kieselgel und kocht 8 Stunden. Dann
dampft man ein, gibt den Rückstand auf eine Kieselgelsäule, eluiert mit Benzol-Chloroform
und erhält 9α-Fluor-16-methylenprednisolon-17α-önanthat, F. 164-166°
(aus Aether).
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Analog erhält man aus Hydrocortison-llß,21-bis-(trifluoracetat)-17a-acetat
Prednisolon-11ß,21-bis-(trifluoracetat)-17ß-acetat 6a-Methyl-prednisolon-llß,21-bis-(trifluoracetat)-lr-acetat
Betamethason-llß,21-bis-(trifluoracetat)-17a-acetat Dexamethason-llß,21-bis-(trifluoracetat)-17a-acetat
Triamcinolon-llß,21-bis-(trifluoracetat)-16a,17a-diacetat 6α-Fluortriamcinolon-11ß,21-bis-(trifluoracetat)-16α,17α-diacetat
Flumethason-11ß,21-bis-(trifluoracetat)-17α-acetat Paramethason-llß,21-bis-(trifluoracetat)-17a-acetat
16-Methylen-prednisolon-llß,21-bis-(trifluorat::etatH7a-æcetat 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon-llß,21-bis-(trifluoracetat)
17a-acetat 16-Fluormethylen-prednisolon-11ß,21-bis-(trifluoracetat)-17α-acetat
16-Chlormethylen-prednisolon-11ß,21-bis-(trifluoracetat)-17α acetat 9α-Fluor-16-fluormethylen-prednisolon-11ß,21-bis-(trifluoracetat)-17a-acetat
durch
Behandeln mit Kieselgel in Methylenchlorid Hydrocortison-17a-acetat Prednisolon-
17a-acetat 6a-Methyl-prednisolon-17a-acetat Betamethason-17a-acetat Dexamethason-17a-acetat
Triamcinolon-16α,17α-diacetat 6α-Fluortriamcinolon-16α,17α-diacetat
Flumethason-17a-acetat Paramethason-17a-acetat 16-Methylen-prednisolon-17α-acetat
9α-Fluor-16-methylen-prednisolon-17α-acetat 16-Fluormethylen-prednisolon-17α-acetat
16-Chlormethylen-prednisolon-17α-acetat 9α-Fluor-16-fluormethylen-prednisolon-17α-ace