DE2301317A1 - Alkylierte 3,20-diketo-delta hoch 4steroide der pregnanreihe - Google Patents
Alkylierte 3,20-diketo-delta hoch 4steroide der pregnanreiheInfo
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Description
IXG. F. WTJESTItOFF DR. K. υ. PEOUMANW
DR. ING. D. BKIIUENS DIFL. ING. R. GOETZ
8 MÜNCHEN OO SCHWSIGEItSTIlASSE
tklkfoh (0811) eeaoai '
TIUX S 84 070
TIUalAHH« I
raOTKOTPATSNT Jtt
1A-42 443
Beschreibung zu der Patentanmeldung
AKZO N.V, IJssellaan 82, Arahem, Niederlande
"betreffend Alkylierte 3,20~Diketo-Δ -eteroide der Pregnanreihe■
Die Erfindung betrifft neue alkylierte Steroide der Pregnanreihe und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Sie betrifft
besonders neue alkylierte Steroide der formel
X = Y = R1 -
ß2 =
R, =
in der
H oder Halogen,
H2, H(OH), H(OAoyl), O oder H(Halogen),
H, CH5 oder Halogen,
eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
H oder R2,
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R^ = H (außer wenn Y = H2), OH, OAcyl, OAlkyl oder CH,,
Hc = H oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei
mindestens einer der Substituenten R. oder R1- eine Alkylgruppe
ist und die Bindungen C1-C2 und Cg-C7 gesättigte oder ungesättigte
Bindungen sind.
Die neuen erfindungsgemäßen .Verbindungen besitzen starke
entzündungshemmende Eigenschaften, wenn sie lokal angewandt werden und führen nur zu geringen oder keinen systemischen^
thymolytischen( adrenolytischen und salz zurückhalt enden Wirkungen,
Folglich sind sie sehr geeignet zur Behandlung entzündlicher Zustände, besonders von solchen, die mit der Haut und allergischen
Reaktionen zusammenhängen. Die Verbindungen können topisch, d.h. lokal in Form, von Salben, Cremes, Lotions oder Sprays und
Suppositorien . oder durch Injektion z.B. intraartikuläre Injektion
zur lokalen Behandlung von Entzündungen möglicherweise in Kombination mit anderen wirksamen Bestandteilen verabreicht
werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt
werden durch 21-Mono- oder 21,21-Dialkylierung von 20-Ketoverbindungen
der Pregnanreihe der Teilformel
der
R4 = H1 OH, OAlkyl, OAoyl oder CH31
Rj- = H oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
mindestens einer der Substituenten R4 und R,- eine Alkylgruppe ist
und R^ ein Wasserstoff atom, außer wenn mit einem Grignard-Reagenz
ο
das Enolation gebildet worden ist, wobei R^ ein Wasserstoff
oder Halogenatom sein kann.
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Andere in der Formel für die Endprodukte angegebene Substituenten können anschließend nach an sich bekannten Verfahren
eingeführt werden·
Die 21 -Monoalkylierung eines 20-Ketopregnans wurde über die
Mannich-Reaktion durchgeführt durch Behandlung eines 20-Ketopregnans
mit dem Salz eines Amins, vorzugsweise eines niederen Alkylamins in Gegenwart von Formaldehyd und Umwandlung der so
gebildeten 21-Aminomethylverbindung in ein quaternäres Ammoniumderivat,
das durch Behandlung mit einer Base in eine 21- -Methylenverbindung umgewandelt wird und das 21-Methylenderivat
wird entweder katalytisch zu der gewünschten 21-Methylverbindung
reduziert oder durch eine 1,4-Grignard-Reaktion in ein
21-Alkylderivat umgewandelt. Die Nachteile dieses Verfahrens
bestehen darin, daß die Ausbeuten gering sind und die Reaktionsfolge nicht zur Einführung einer zweiten Alkylgruppe
an dem C-21-Atom angewandt werden kann.
Es hat sich nun gezeigt, daß bekannte Verfahren zur Alkylierung einfacher Ketone z.B. die Herstellung des Enolatsalzes mit
Trityllithium oder mit Lithiumdialkylamid wie Lithiumdiäthylamid
und vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid und anschließende
Behandlung mit einem Alkylhalogenid auch auf -20-Ketopregnane angewandt werden können, um" ausschließlich die 21-Monoalkylderivate
in hoher Ausbeute herzustellen.
Ein Alternatiwerfahren für die 21-Monoalkylierung besteht
darin, ein 20-Ketopregnan, wie oben definiert, mit einem Grignard-Reagenz zu behandeln wobei in diesem Falle anstatt der
erwarteten üblichen Grignard-Reaktion an der 20-Ketogruppe das 20-Enolatsalz des Grignard-Komplexes gebildet wird und dieses
kann durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Alkyljodid, an dem G-21-Atom aklyliert werden. ..Bei
diesem Verfahren ist, wenn R^ ein Wasserstoffatom ist, Rg
vorzugsweise ein Halogenatom.
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Die gleichen Methoden können angewandt werden zur Einführung einer zweiten Alkylgruppe in das 21-Monoalkylderivat.
Es ist auch möglich, die 21-Mono- und 21 ,21-Dialkylderivate
aus 20-Ketopregnanen, wie oben definiert, herzustellen oder ein
21-Monoalkylderivat in das entsprechende 21,21-Dialkylderivat
umzuwandeln durch Umsetzung mit einem Alkalimetall, wie Natrium, oder einem Alkaliamid, wie Natriumamid, in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie flüssigem Ammoniak, und anschließende Umsetzung
mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Alkyljodid. Dieses Verfahren ist jedoch besser geeignet zur Herstellung von
21,21-Dialkylderivat en, wobei in diesem Falle '.ein Überschuß des
Reagenzes angewandt werden kann. Wenn ungefähr 1 Äquivalent Alkalimetall oder Alkaliamid verwendet wird, ist das Produkt ein
Gemisch, aus dem das 2'1 -Monoalkylderivat als Hauptprodukt abgetrennt werden kann.
Bei diesen Alkylierungsverfahren kann wenn die Ausgangssubstanz
wie oben definiert eine freie Hydroxylgruppe an dem C-17-Atom enthält, diese wärend der Reaktionsfolge ebenfalls
werden
alkyliert. Es kann jedoch ein Endprodukt mit einer freien 17-Hydroxylgruppe erhalten werden, indem man die 21—Alkylierung an einem IT-Acyloxyderivat durchführt und die Estergruppe unter sorgfältig geregelten basischen Bedingungen nach Abschluß der gewünschten 21—Alkylierung hydrolysiert..
alkyliert. Es kann jedoch ein Endprodukt mit einer freien 17-Hydroxylgruppe erhalten werden, indem man die 21—Alkylierung an einem IT-Acyloxyderivat durchführt und die Estergruppe unter sorgfältig geregelten basischen Bedingungen nach Abschluß der gewünschten 21—Alkylierung hydrolysiert..
Die Ausgangssubstanzen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind 2O-Ketοpregnane der Formel
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in der
R1 ,R. und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, A eine
geschützte Hydroxyl- oder Ketogruppe, B ein Wasserstoffatom oder
eine geschützte.^- oder ß-Hydroxylgruppe, R7 = Rg oder R„, wie
oben definiertj ist und C^-C,, C^-C,- und Cq-C11 gesättigte oder
ungesättigte Bindungen sein können.
Während der Alkylierung ist es vorzuziehen, die Sauerstofffunktion
an dem C-3-Atom, falls eine solche vorhanden ist, zu schützen durch eine reversible Ätherbildung, wie die Bildung des
!Detrahydropyranylathers im Falle einer 3-Hydroxylgruppe oder
eines A -Enoläthers im Falle einerA^-3 Ketogruppe oder durch
Bildung eines Ketals, wie des Diinethylketals im Falle einer
3-Ketogruppe, um unerwünschte AHk/lerungsreaktionen wie eine
O-Alkylierung zu vermeiden, die gleichzeitig mit der 21-Alkylierung
stattfinden würde, wenn die Ausgangssubstanz eine frei 3-Hydroxylgruppe oder eine 3-Acyloxygruppe enthielte oder eine
unerwünschte C-Alkylieruugsreaktion zu verhindern, die in
<?{-Stellung zu einer freien 3-Ketogruppe stattfinden würde, wenn
eine solche vorhanden wäre. Bs hat sich gezeigt, daß die 3-Ö-alkylierten Produkte, die gebildet werden, wenn eine freie
3-Hydroxylgruppe oder deren Acylderivät während der Alkylierungsreaktion
vorhanden ist, sehr schwer zu der gewünschten 3-Hydroxylgruppe zurückhydrolysiert werden können, die eine
notwendige Vorstufe ist zur oxidätiven Umwandlung in die
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3"Ketogruppe in den erfindungsgemäßen Endprodukten.
Ahnlich ist es erforderlich, einen 11—Hydro xyl sub st it uent en
zti schlitzen, wenn ein solcher in dem Ausgangsmaterial vorhanden ist, bevor das Alkylierungsverfahren durchgeführt wird, um die
gleichzeitige Bildung eines 11-0-alkylierten Derivats zu verhindern, das nicht leicht in die freie Hydroxylgruppe zurückverwandelt
werden kann. Wenn eine 11cv-Hydro xylgruppe vorhanden
ist, ist es vorzuziehen, diese durch reversible Ätherbildung wie die Bildung eines Tetrahydropyranyläthers zu schützen. Wenn
jedoch ein 11ß—Hydroxylsubstituent vorhanden ist, ist es aufgrund
seiner stark sterisch gehinderten Stellung in dem Steroidmolekül
ausreichend, ihn als Ester wie als Acetat zu schützen, wobei in diesem Falle die Acylgruppe selbst alkyliert werden kann.
Nach der Einführung der 21-Mono- oder 21,21-Dialkylsubstituenten
durch die beschriebenen Verfahren können andere schon in den Aüsgangssubstanzen vorhandene Gruppen modifiziert und
neue Gruppen oder !"unktionen nach an sich bekannten Verfahren
eingeführt werden, um die gewünschten erfindungsgemäßen Endprodukte herzustellen.
Eine 3-Hydroxylgruppe kann nach der Hydrolyse der schützenden
Äthergruppe, z.B. durch Oppenauer-Oxidation, im Falle eines
λ 5-Steroids oxidiert werden, um ein A -3-Ketosteroid herzustellen
oder mit Chromsäure im Fälle entweder eines 5i(r oder
5ß-3—Hydroxyderivats, um das entsprechende gesättigte 3-Keton
zu erhalten.
Wenn eine 3-Eetogruppe in dem Ausgangsmaterial durch
Bildung des Eetalderivats geschützt worden ist oder im Falle eines Ä —3-Ketons als Enoläther für die Alkylierüngsreaktion,
ist es nur notwendig, diese zu hydrolysieren, um die Ketogruppe wieder herzustellen*
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■■ : ■ ■ - 7 - 1A-42 443
In Verbindungen, die eine Δ -3-Ketogruppierung enthalten,
können zusätzliche Doppelbindungen in den Stellungen C.-Cp
und/oder Cg-C17 durch bekannte chemische Verfahren eingeführt
werden, wie durch Umsetzung mit geeigneten Chinonderivaten, oder
mikrobiologisch mit einem entsprechenden Mikroorganismus.
Ein 3-Ket 0-5 <?C-steroid kann in ein Δ ' -3-Ket ο steroid
umgewandelt werden mit Hilfe von Selendioxid oder durch Umsetzung mit einem Chinon, wie Diehlordicyaxibenzochinon oder durch
Halogenierung in den Stellungen 2 und 4 und anschließende Dehydrohalogenierung nach an sich bekannten Verfahren.
Ein 3-Keto—5ß-steroid kann in ein Δ —3—Ketosteroid umgewandelt
werden mit Hilfe von Selendioxid oder durch Monobromierung in 4-Stellung und anschließende Dehydrobromierung und das
so gebildete Δ. -3-Keton kann in das Δ ' -3~Keton durch weitere
Umsetzung mit Selendioxid oder Dichlordicyandbenzochinon umgewandelt werden. Wahlweise kann ein 3-Keto-5ß—steroid direkt in
ein Δ * -3—Keton umgewandelt werden durch die Umsetzung mit
Selendioxid oder mit einem geeigneten Chinon, wie Dichlordi— cyanobenzochinon, oder durch Dehalogenierung, z.B. Dibromierung,
in den Stellungen 2 und 4 und anschließende Dehydrohalogenierung nach an sich bekannten Verfahren.
Ein &. -3-Ket ο steroid kann in das entsprechende
A -Derivat umgewandelt werden durch Umsetzung mit einem geeigneten
Chinon, wie Chloranil, und die so gebildete A ' -3-Ketoverbindung
kann dann in das entsprechende £* ' * — 3—Ketoderivat
umgewandelt werden durch Umsetzung mit einem entsprechenden
Chinon, wie Dichlordicyanobenzochinon.
Die mikrobiologische Einführung einer Doppelbindung in der C -G -Stellung kann durchgeführt werden durch Inkubation mit
einem 1,2-rdehydrierendem Mikroorganismus, z.B. Corynbacterium
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23013Ϊ7.
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Simplex, Bacillus sphaericus oder Bacillus subtilis.
Die Einführung eines Substituenten in 6-Stellung, sofern er
nicht schon vorhanden ist, kann gegebenenfalls durchgeführt
werden durch Umwandlung eines 3-Hydroxy-<^ -steroids, in das
5<C, 6oC-Epoxid und Behandlung der zuletzt genannten Verbindung mit
Methylmagnesiumhaiogenid, einer Halogensäure, Bortriflu οrid oder
Fluorborsäure, wobei in jedem Falle das entsprechende 5cC-Hydroxy-6ß-substituierte Derivat entsteht, das dann in die
entsprechende Δ -3-Keto-6ß-substituierte Verbindung umgewandelt
werden kann durch Oxidation der 3-Hydroxygruppe mit z.B. Chromsäure
und Dehydrierung der 5-Hydroxylgruppe, je nachdem unter
sauren oder basischen Bedingungen. Die Isomerisierung des 6ß-Substituenten kann durch Behandlung mit Säure oder Base erreicht
werden.
Eine Ay^- '-Doppelbindung kann, sofern sie vorhanden ist,
in die 9<5C-Brom-11ß-hydroxyverbindung oder einen Ester davon
ansich
nach bekannten Verfahren umgewandelt werden und dann unter basischen Bedingungen in ein 9ß,11ß-Epoxid, das anschließend mit einer Halogensäure geöffnet werden kann, um das entsprechende 9 üC-Halogen-Hß-hydroxyderivat zu erhalten, das dann zu dem entsprechenden 9<2C-Halogen-11-keton oxidiert werden kann.
nach bekannten Verfahren umgewandelt werden und dann unter basischen Bedingungen in ein 9ß,11ß-Epoxid, das anschließend mit einer Halogensäure geöffnet werden kann, um das entsprechende 9 üC-Halogen-Hß-hydroxyderivat zu erhalten, das dann zu dem entsprechenden 9<2C-Halogen-11-keton oxidiert werden kann.
Die Einführung einer 11-Hydroxylgruppe kann mikrobiologisch
durchgeführt werden, z.B. durch Inkubation mit einem in 11— Stellung hydroxylierenden Mikroorganismus, wie Curvularia oder
einem Rhizopus, woraufhin die 11-Hydroxylgruppe zu einer
11-Ketogruppe oxidiert, acyliert oder dehydriert werden kann,
um eine Δ ^ -Doppelbindung zu erhalten.
Eine A ^ '-Doppelbindung kann umgewandelt werden in ein
9,11-Dihalogenderivat, wie ein Dichlorid, durch Addition eines
Halogens, wie Chlor.
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Nach der Bildung (elaboration) der A ' ~3-Ketogruppe kann
eine 11ß-Acyloxygruppe, sofern eine solche vorhanden ist, zu
dem entsprechenden 11ß-Hydroxyderivat unter verhältnismäßig
milden Bedingungen mit alkoholischem Alkali hydrolysiert werden und die so gebildete 11ß-Hydroxygruppe kann, dann gegebenenfalls
zu der entsprechenden 11-Ketogruppe oxydiert werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
3ß-Hydroxy-16öC,17<?t,21-triraethyl-A -pregnen-20-on
Ein Gemisch von 25 g 3ß-Hydroxy-16 <*-, 17 Ct-dimethyl-Δ 5-
pregnen-20-on, 50 g Dimethylaminhydrochlorid, 15 g Paraformalde-
3 3
hyd und 1,5 cm 2n-Salzsäure wurde in 500 cm Isoamylalkohol
2,25 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend wurden weitere 15g Paraformaldehyd zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde
die abgekühlte Lösung mit Wasser geschüttelt und der so erhaltene kristalline Feststoff abfiltriert, mit Wasser und dann
mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 8,0 g 3ß-Hydroxy-16 it, 17oC^-dimethyl-21 -dimethylaminomethyl- Δ5-pregnen-20-on-hydrochlorid.
Das FiItrat wurde mit Salzlösung bis zur Neutralität gewaschen
und die Waschlösungen wieder mit Isoamylalkohol extrahiert. Die organische Phase wurde auf ein geringes Volumen
eingeengt, mit Äther/Methylenchlorid verdünnt und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Nach dem Filtrieren wurde der
Feststoff mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, wobei man einen weiteren Anteil dee AminhydroChlorids von 1,0 g
erhielt.
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8,9 g 3ß-Hydroxy-16c<,j7^-dimethyl-21-dimethylamine·-
5 ^
methyl-Α -pregnen-20-on-hydrochlorid wurden in 450 cm
3 ·· 1 ,On-KaIiumhydroxidlösung suspendiert und mit 900 cm Äther und
150 cnr Methylenchlorid einige Minuten geschüttelt. Die
organische Schicht wurde dann mit Wasser neutralgewäsehen,
getrocknet und eingedampft, wobei man das freie, Amin als kristallinen Feststoff erhielt. .Dieses wurde in 90 cm Methylenchlorid
und 18 cm Äthylbromid gelöst. Die Lösung wurde über Nacht stehen gelassen und dann das quaternäre Bromid (8,9 g)
abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen.
Das quaternäre Bromid wurde in 1900 cm 25% Isopropanol
in Wasser gelöst und 115 cm einer gesättigten Kaliumbicarbonatlösung
zugegeben. Der sieh bildende feine Niederschlag wurde in 500 cm Äther extrahiert und dieser Auszug mit Wasser
neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 6,4 g eines Feststoffes erhielt. Dieser wurde in 320 cm Isopropanol
gelöst und mit 0,7 g 10$ Palladium auf Kohle 30 min hydriert.
Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung mit Wasser verdünnt, wobei man einen feinen Feststoff erhielt, der in
500 cm Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingedampft wurde, wobei man 6,0 g eines gummiartigen Feststoffs erhielt.
Beim Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhielt man das reine 3ß-Hydroxy-16et, 17<tC,21-trimethyl-Δ -pregnen-20-on,
Fp 174 - 1770C.
Das oben beschriebene Verfahren wurde durchgeführt mit
α 111)
3ß-Hydroxy-16 it, 17 CL -dimethyl- Δ -5^C-pregnen-20-on und ,
3ß-Hydroxy-16 it, 17 CL -dimethyl- Δ -5^C-pregnen-20-on und ,
3ß-Hydroxy-1 6ß,17(TC-dimethyl-Δ '-^tfC-pregnen^O-on, wobei
man 3ß-Hydroxy-16 qC, MoO1 21-trimethyl- Δ ^ 1 ^-5oC-pregnen-20-on
(Fp 156 - 1570C) bzw. 3ß-Hydroxy-16ß, 17<£ ,21-trimethyl- Λ*^ 1 ^~
5 (?C-pregnen-20-on (Fp 133 - 134 0C) erhielt.
309830/1179
2 3 Q ι 3 1
- 11 - 1Α-42 443
3ß-Hydroxy-16 c^, 17<Χ>, 21 -trimethyl- Δ -pregnen-20-on
Zu einer Lösung von 1 g 3ß-Hydroxy-1 6oC , 17öG-dimethyl- A^-
pregnen-20-on in 25 cm ü"ber Natrium, getrocknetem Tetrahydrofuran
wurde unter StiokstoffatmoSphäre und unter Rühren eine Lösung von
Trityllithium in über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran zugegeben,
"bis die rote Farbe des Trityllithiutns gerade bestehen
■blieb. Dann wurden 5 cnr Methyljodid schnell unter heftigem
Rühren zugegeben. Nach 30 min wurde die Lösung unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand,der ein 3-Methyläther war,
3 " 3
wurde in 10 cm Äther und 40 cm Essigsäureanhydrid gelöst und
die Lösung auf O0G abgekühlt. Es wurden 7 cm^ Bortri fluoriddiäthylätherat,
die vorher auf O0C abgekühlt worden waren, zugegeben
und die Lösung über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das gummiartige Produkt (nun das
3-Acetat) wurde mit Kaliumcarbonat in Methanol hydrolysiert, über
eine Siliciumdioxidsäule gereinigt und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 0,6 g 3ß-Kydroxy-i6<a£,17<7C,21-trimethyl-A5-pregnen-20-on,
Fp 174 - 1780G.
3ß-Hydroxy-16oC, 17oC ,21-trimethyl-A5-pregnen-20-on
1 g 3ß-Hydroxy-16oC^JoC-dimethyl-Δ*-pregnen-20-on-3-benzoat
wurde mit Trityllithium und Methyl j odid, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt. Die Hydrolyse mit Kaliumhydroxid
in Methanol ergab ein Gemisch des 3-Alkohols und 3-Methyläthers, der entsprechend Beispiel 2 in den 3-Alkohol
umgewandelt wurde. Nach Reinigung und Umkristallisieren erhielt man 0,7 g 3ß-Hydroxy-16<X,17 öC,21-trimethyl-Δ5-pregnen-20-on,
das mit dem in Beispiel Γ hergestellten identisch war.
3 0 9 8 3 0/1179
- 12 - -U-42 443
3ß~Hydroxy-1 6 cC, 17cC, 21-trimethyl-Λ -pregnen-20-on
1,45g 3ß-Hydroxy-16 cC, 1 lot -dimethyl- A5-pregnen-20-on-3-tetrahydropyranyläther
wurde, wie in Beispiel 2 "beschrieben, mit Trityllithium und Methyljodid behandelt. Das" rohe Produkt wurde
•in 25 cm 80^iger Essigsäure gelöst und 30 min erwärmt. Der "bei
Zugabe von Wasser entstehende Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet
und umkristallisiert. Man erhielt 0,85 g 3ß~Hydroxy-
'■ 5
16<7C, 170C,21 -trimethyl- Δ -pregnen-20-on, das mit dem entsprechend
Beispiel 1 hergestellten identisch war.
Nach dem gleichen Verfahren erhielt man,ausgehend von
3ß, 11 tfC-Dihydroxy-16 oC, 17 σθ-dimethyl- Λ -pregnen-20-on-bistetrahydropyranyläther
und 16cC,21-Dimethyl-Δ ^ '-5oC-pregnen-3,20-dion-3-dimethylketal
3ß,11cC -Dihydroxy-16 c6,17 et,21-trimethyl-A^-pregnen-20-on
(amorpher Feststoff) bzw. 16 oC, 21,21-Trimethyl-
^9^11^-5<7C-pregnen-3,20-dion (Fp 156 - 1590C)
3ß-Hydroxy-1 6 oC, 17^, 21 -trimethyl- A -5 <7^-pregnen-20-on
Eine Lösung von Trityllithium in trockenem THF wurde unter
Rühren zu einer Lösung von 7 g 3ß-Hydroxy-i6 oL, 17öC-dimethyl-.Q(Ii]
^
Δ y-5oC~PreS^-en-20-on-3-tetrahydropyranyläther in 125 cm
trockenem THF unter Stickstoff bei O0G zugegeben bis ein geringer
Überschuß vorhanden war. Dann wurden 25 cm trockenes Methyljodid
rasch unter heftigem Rühren zugegeben und nach 30 min die Lösung unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in
60 cm 80^iger Essigsäure 30 min auf einem Dampfbad hydrolysiert,
abgekühlt, das Produkt mit Wasser ausgefällt und über Äther/Methylenchlorid
isoliert. Der gewaschene und getrocknete Auszug wurde
eingedampft und das rohe Produkt über eine Siliciumoxidsäule gereinigt und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhielt
309830/ 1 1 79
- 13 - 1A-42 443
4,2 g 3ß-Hydroxy-16 tf t17(£,21-trimethyl-A9^11 ^C-Fp
156 - 157°C.
Nach, dem oben beschriebenen Verfahren, ausgehend von
16 oC, 17oC-Dimethyl- A9^11 '-5QC -pregnen-3,20-dion-3-dimethylketal,
16 Ci-Methyl- Δ9 ^1 *-5oC -pregnen-3,20-dion-3-dimethylketal ,
16 cC-Methyl-1 JoC -hydroxy- A 1 '--5o6 -pregnen-3,20-dion-3-dimethyl
ketal-17-acetat, 16oC -Methyl-1 IcC -hydroxy- A9 ^11 ^-5^-pregnan-3,20-dion-3-dimethylketal,
16ß, 17<£-Dimethyl- Δ9^11 ^-5oC-pregnen
3,20-dion-3-dimethylket al, 16 «C, 17oC , 21 -Trimethyl- Δ9 (11 ^
pregnen-3,20-dion-3-dimethylketal, 16σύ,17oC,21-Trimethyl- A9^11
5ß-pregnen-3,20-dion~3-dimethylketal, 16 CC, 17^ -Dimethyl- Δ9^11 ^
5ß-pregnen-3,20-dion-3-dimethylketal und 6-Fluor-1 6 cc-, 17<?C-
5
dimethyl-Λ -pregnen-3> 20-dion, 3-äthylenketal» erhielt man
dimethyl-Λ -pregnen-3> 20-dion, 3-äthylenketal» erhielt man
16öC,17oC>21-Trimethyl->d9^11^-5oC-pregnen-3,20-dion (Fp 173 1760C),
16 et, 21 -Dimethyl- A9 ^11 ^-5o6 -pregnen-3,20-dion
(Fp 157 - 1590G), 16 oC, 21 -Dimethyl-MtK. -hydroxy- A9 (11
pregnen-3,20-dion-17-acetat (Fp 198 - 2040C), 16ot,21-Dimethyl-
-hydroxy- A -5oC -pregnen-3,20-dion-17-methyläther
(Fp 189 - 1940C), 16ß-17cC,21-Trimethyl-ü9(11 ^-5cC-pregnen-3,20
dion (Fp 170 - 1720C), 16ctl17oCl21,21-Tetramethyl-A9^11^-5<.-pregnen-3,20-dion
(Fp 126 - 133°C), 16o6,17oC,21,21-Tetramethyl-Δ9^11^-5ß-pregnen-3,20-dion
(Fp 113 - 1160C), 16^f17c^,21-Trimethyl-A9^11^-5ß-pregnen-3,20-dion
(Fp 185 - 1890C) bzw. 6ö6-Fluor-16 ei , 17 oC , 21 -trimethyl- Λ^-pregnen-3,20-dion
(Fp 193,5 - 197,50C).
3ß-Hydroxy-16oL ,17 d,21-trimethyl-Δ -pregnen-20-on
Zu einer Lösung von 10 g 3ß-Hydroxy-16 et, 17<7i-dimethyl-21-brom
A^-pregnen-20-on-3-acetat in 250 cnr über Natrium getrocknetem
Tetrahydrofuran wurden unter Hühren und Stickstoffatmosphäre 35 cm^ einer 1,0n Methylmagnesiumchloridlösung in Tetra-
hydrofuran zugetropft. Nach 5 min wurden 50 cm trockenes
30983 0/1179 >
-H- 1A
Methyljodid zugegeben und die Lösung über Nacht auf Rückfluß-.
temperatur erhitzt. Das Methyljodid wurde abgedampft und der
gekühlte Rückstand in eine Ammoniumchloridlösung gegossen. Das Produkt war nach der Hydrolyse mit Kaiiumhydroxid in Methanol
ein Gemisch von 3ß~Hydroxy-16 ct,17flU-dimethyl-A -pregnen-20-on,
3ß-Hydroxy-16oC, 170C, 21 -trimethyl- Δ -pregnen-20-on und
3ß-Hydroxy-16oC, 17 oC, 21,21-tetramethyl-A^-pregnen-20-on. Beim
Ghromatographieren über Siliciumdioxid erhielt man ein Gemisch der Trimethyl- und T etramethyl derivate, das durch Kristallisation
aus Aoeton/Hexan gereinigt . ~~ wurde, wobei man 2,0 g
3ß~Hydroxy-1 SoC,17 oO, 21-trimethyl-Z?-pregnen-20-on (Fp 174-1770G)
erhielt, das mit dem in Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch war.
3ß-Hydroxy-16 oi , 1 η o^, 21 -trimethyl- A5-pregnen-20-on
2u 400 cm unter einem Drikold-Kühler am Rückfluß siedenden
Ammoniak wurden 3,3g Natrium in kleinen Stücken zugegeben.
Nachdem die blaue Farbe der Natriumlösung verschwunden war (das kann durch Zugabe eines Eisen-III-Salzes katalysiert werden),
wurden 10g 3ß-Hydro xy-16 0^, 17 öC -dimethyl-.A -pregnen-20-on
•x
in 200 cm über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran züge—
tropft. Nach 1,75-stündigem Rühren wurden 50 cm trockenes
Methyljodid, verdünnt mit 200 cnr Tetrahydrofuran, zugetropft.
Die Lösung wurde dann über Nacht gerührt, wobei der Ammoniak verdampf te.Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 6,0 g
Ammoniumchlorid in 200 cm Wasser behandelt und das Gemisch mit 500 cm Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wurde erneut mit
2 χ 250 cm Äther extrahiert und die vereinigten ätherischen
Auszüge wurde mit verdünnter Salzsäure, Natriumthiosulfatlösung und Wasser zur Neutralität gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde mit Bortrifluorid/Essigsäureanhydrid behandelt und dann, wie in Beispiel 2 beschrieben, zu dem
3-Alkohol hydrolysiert» Das Produkt war ein Gemisch aus dem
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- 15 - 1A-42 443
Ausgangsmaterial( 3ß-Hydroxy-16 όί, 1 TyC, 21 -trimethyl-Λ -pregnen-20-οη
und einer kleinen Menge 3ß-Hydroxy-16 cC, 17cC,21,21-tetramethyl-A^-pregnen-20-on,
aus dem 3,5 g 3ß-Hydroxy-16<rt,,17<Ä^,21-trimethyl-Δ
-pregnen-20-on (Fp 174 - 177°C) nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren isoliert wurden« Es zeigte
sich, daß diese Substanz mit einer Probe entsprechend Beispiel 1 identisch war.
3ß-11 ß-Dihydroxy-16 oC, 17cC, 21 -trimethyl-5 tfC-pregnan-20-on-i1 acetat
Eine Lösung von 2 g 3ß,11ß-Dihydroxy-i6 0C1 McC --d
•5 pregnan—20-on-3-tetrahydropyranyläther-11-acetat in 20 cm
trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von 1,1 Moläquivalent Lithiumdiisopropylamid in 20 cm Tetrahydrofuran
bei -25°C unter StickstoffatmoSphäre zugegeben. Nach
30 min wurde die Lösung auf -50C erwärmt und es wurden 10 cm
Methyljodid zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
erwärmt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 8O^oiger Essigsäure
gelöst und über Nacht stehen gelassen. Bei Zugabe von Wasser erhielt man einen kristallinen Feststoff, der abfiltriert, mit
Wasser gewaschen, getrocknet und umkristallisiert wurde. Es war 3ß, 11 ß-Dihydroxy-1 6 oC} 17 oC, 21 -trimethyl-5 oC-pregnan-20-on-11 acetat
(Pp 178 - 1810C).
Wiederholung des oben beschriebenen Verfahrens, ausgehend von 11 ß-Hydro xy-16 <?C, 17 tfC-dimethyl-5 OC-pregnan-3,20-dion-3-dimethylket
al-11 -acet at, ergab 11 ß-Hydro xy-16 cC, 17 oL , 21 trimethyl-5oC-pregnan-3,20-dion-11-acetat
(Fp 158 - 163°C).
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3 oC, 11 ß-Dihydroxy-16 λ. fΊ 7 Oi, 21 -trimethyl-5ß-pre.gnan-20-on-11 propionat
und 3 oC,11ß-Dihydroxy-16i>C , 17<7C,21-trimethyl-5ßpregnan-20-on--11-isobutyrat.
Eine Lösung von 2 g 3 öt, 11 ß-Dihydroxy-16 <?C , 17c^-dimethyl-5ß-pregnan-20-on-3-tetrahydropyranyläther-11-acetat
in 20 cm trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von
2,2 Moläquivalent Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran
unter Stickstoff "bei -25°C zugegeben. Die Temperatur wurde auf
-5°G erhöht und es wurden 10 cm Methyljodid zugegeben. Das
Produkt wurde, wie in Beispiel 8 beschrieben, hydrolysiert und aufgearbeitet und über Methylenchlorid isoliert, wobei man ein
nicht kristallines Gemisch von 3i?C,11ß-Dihydroxy-1§c7C, 17σΟ,21-trimethyl-5ß-pregnan-20-on-1:t-propionat
und 3üC, 11ß-Dihydroxy-16
oC,17oL,21 ~trimethyl-5ß-pregnan-20-on-11-isobutyrat (5:1)
erhielt.
Das gleiche Verfahren ergab, ausgehend von 11ß-Hydroxy-16
ot, 17 cC-dimethyl-5ß-pregnan-3,20-dion-3-dimethylketal-11 acetat,
ein nicht kristallines Gemisch von 11ß-Hydroxy-16 oC, 17·*«,
21-trimethyl-5ß-pregnan-3,20-dion-11-propionat und 11ß-Hydroxy-16
06,17 oi, 21 -trimethyl-5ß-pregnan-3,20-dion-11 -isobutyrat.
3ß-Hydro xy-1 6 OC , 17 oC, 21,21 -t et ramethyl- Δ -pregnen-20-on
Zu 40 cm flüssigem Ammoniak, der unter einem Drikold-Kühler
unter Rückfluß siedete, wurde unter Rühren 1 g Natrium in kleinen Stücken zugegeben. Wenn die blaue Farbe der Watriumlösung
verschwand (das kann durch Zugabe eines Eisen-III-Salzes
katalysiert werden), wurde 1 g 3ß-Hydroxy-1 6 oC , 17oC-dime thyl-
^-pregnen-20-on in 20 cnr über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran
langsam zugegeben. Nach 1,5h wurden 5 cm trockenes
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■ζ
Methyljodid in 20 cm Tetrahydrofuran zugetropft. Nach Rühren
über Nacht, wobei der Ammoniak verdampfte, wurde eine Lösung von 0,6 g Ammoniumchlorid in 20 cm Wasser zugegeben und das
entstehende Gemisch mit 50 cm Äther extrahiert. Die wässrige
Phase wurde erneut mit 2.x25 cm Äther extrahiert und die
vereinigten Ätherauszüge wurden mit verdünnter Salzsäure, Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft, wobei man das Produkt als gummiartigen Peststoff erhielte Dieser 3-Methyläther wurde in 15 cm Äther gelöst und
3 3
mit 7 om Bortrifluoriddiäthylätherat und 40 cm Essigsäureanhydrid
bei 0 G über Nacht behandelt und auf Eis gegossen. Dieses Produkt wurde abfiltriert, mit Kaliumcarbonat in
Methanol hydrolysiert und aus Aceton/Äther umkristallisiert. Man
erhielt 0,7 g 3ß-Hydroxy-16i£,17<7L,21,21-tetramethyl-Δ 5-pregnen-20-on,
Fp 151 - 1660C.
3ß-Hydroxy-16 oC , 17 cG, 21,21-tetramethyl- A5-pregnen-20-on
1,4g 3ß-Hydroxy-16 06,17<£ -dimethyl- A5-preghen-20-on-3-tetrahydropyranyläther
wurden mit 1 g Natrium in 40 cm
-7.
Ammoniak und 5 cm Methylgodid, wie in Beispiel 10 beschrieben,
behandelt. Das rohe Produkt wurde in 12 car 80$iger Essigsäure
gelöst und 30 min erwärmt. Der sich bei Zugabe von Wasser bildende Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und aus
Aceton/Äther umkristallisiert. Man erhielt 0,85 g 3ß-Hydroxy-16oC,17oC,21,21-tetramethyl-Δ
-pregnen-20-on, das mit dem entsprechend Beispiel 10 hergestellten identisch war.
Das oben angegebene Verfahren ergab, ausgehend von 16 OL, 17 oC-dimethyl- Δ9 ^11 '-5oO-pregnen-3,20-dion-3-dimethylketal
16o6,17 OC,21,21-Tetramethyl- Λ9^11 '
Fp 126-133°0.
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3ß-Hydroxy-16 cv, 1 1JoC ,21,21 -t etramethyl-A 5-pregnen-20-on
Zu einer Lösung von 2 g 3ß-Hydroxy-i6c>C , 17<*-,21-trimethyl-A
-pregnen-20-on und 0,1 g Kupfer-II-acetat in 100 cnr über
Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran wurden* unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur langsam 60 cm
einer I1On-Losung von Magnesiumbromid in Tetrahydrofuran zu—
gegeben. Die Lösung wurde 3 h gerührt, dann wurden 20 cm trockenes Methyljodid zugegeben und das Gemisch über Nacht
unter Rückfluß erhitzt. Das Methyljodid wurde dann abgedampft
und die abgekühlte Lösung in 300 cm Wasser gegossen, enthaltend 10 g Ammoniumchlorid und 5 g Natriumthiosulfat. Das feste
Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Produkt wurde erneut nach dem gleichen Verfahren behandelt und die Reaktion wurde insgesamt fünf mal wiederholt,
wobei jedesmal das gründlich getrocknete Produkt aus der vorhergehenden Reaktion verwendet wurde.
Das Endprodukt wurde über Siliciumdioxid Chromatographiert
und aus Aceton/Äther umkristallisiert. Man erhielt 0,5 g 3ß-Hydroxy-1 60C , 17 oC, 21,21 -tetramet-hyl-A -pregnen-20-on, das
mit dem in Beispiel 10 hergestellten identisch war.
16 oC, 17 oC, 21-Trimethyl-A9 ^11 ^-5oC-pregnen-3,20-dion
Eine Lösung von 5,2 g 3ß-Hydroxy-16oC , i7cL, 21-trim ethyl-,/^(11
^_5^-pregnen-20-on in 50 cnr Aceton wurde mit 7 cm5 einer
8n-Ghromsäurelösung 10 min lang unter äußerer Kühlung behandelt.
Überschüssiges Reagenz wurde mit Isopropanol zerstört und das G-emisch filtriert, gewaschen und getrocknet. Man erhielt 4,9 g
9^1
,17<*:t21-Trimethyl-A9^11 i-5(£-pregnen-3,20-dion, Fp 173 -
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Nach dem o"ben "beschriebenen Verfahren, ausgehend von
3ß-Hydroxy-16ß, 17cC , 21 -trimethyl- Λ9^11 ^-pregnen-20-on und
3ß, 11 ß-Dihydroxy-16oC , 17oG , 21 -trimethyl-5 oC -pregnan-20-on-i 1 -
9(11}
aeetat, erhielt man 16ß,-17oC ,21 -Trimethyl-Δ '-^oC-pregnen-
3,20-dion (Fp 170 - 171 ,50C) bzw. Iiß-Hydroxy-16 oC , 17o6 ,21-trimethyl-5oC-pregnan-3,20-dion-11-acetat
(Jp 158 - 1630C).
16oC, 17oC ,21 -Trimethyl- A9^11 '-50C-pregnen-3,20-dion
Eine Lösung von 2 g 16 oC, 17 oC-Dimethyl-A-^ '~5oC-pregnen-3,20-dion-3-dimethylketal
in 50 cm über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran wurde langsam unter Kühren zu einer Lösung von
1,5 Moläquivalent Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus 1,23 cm Diisopropylamin) in 8 cm Tetrahydrofuran bei O0G
unter Stickstoff atmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde 30 min gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und dann erneut auf 00G
abgekühlt und 10 cm Methyljodid unter heftigem Rühren schnell
zugegeben. Das Kühlbad wurde erneut entfernt und nach 30 min langem Rühren wurde die Lösung unter Vakuum zur Entfernung des
Methyljodids eingeengt. Es wurden 25 cm 80'^iger Essigsäure
zugegeben und die Lösung über Nacht stehen gelassen. Das Produkt wurde als kristalliner Feststoff durch langsame Zugabe von
Wasser ausgefällt. Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,8 g 16oC,17<^ ,21-Trimethyl- Δ9^11 '■
5oC-pregnen-3,20-dion, Fp 173 - 1760G.
Q (11 ) Eine Lösung von 1 g 16<£ ,17<?C-Dimethyl-A^v '
3,20-dion-3-dimethylketal in 25 cm über Natrium getrocknetem
Tetrahydrofuran wurde langsam unter Rühren zu einer Lösung von
1,5 Moläquivalent Lithiumdiäthylamid (hergestellt aus 0,45 om
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Diethylamin) in 4 cnr Tetrahydrofuran bei O0G unter Stickstoff-
•z
atmosphäre zugegeben. Es wurden 5 cm^ trockenes Methyljodid
anschließend zugegeben und die Reaktion entsprechend Beispiel durchgeführt und das Produkt ebenso aufgearbeitet. Man erhielt
0,9 g 16.^,17oC-,21--a?rimetliyl--A9^11'-5aC-prQgnen-3l20-dionl
identisch mit einer Probe nach Beispiel 14.
16 oC, 17<C, 21 -Trimethyl- A4-pregnen-3,20-dion
Eine Lösung von 10 g 3ß-Hydroxy-16 oC, 17 oC, 21-trimethyl- Δ5-
3 3
pregnen-20-on in 100 cm trockenem Toluol und 50 cm Cyclohexanon
wurde mit einer Lösung von 5 g Aluminiumisopropoxid in
50 cm Toluol behandelt. Das Gemisch wurde 45 min uKter Rückfluß
erhitzt, dann abgekühlt und mit einer Lösung von 20 g Rochelle-Salz in 50 cm Wasser behandelt. Das Gemisch wurde mit
Dampf destilliert, bis das Destillat klar war und das Produkt wurde filtriert, getrocknet und über Aluminiumoxid gereinigt.
Man erhielt 7,72 g 16 et, 17oC , 21 -Trimethyl- A4-pregnen-3,20-dion
(S1P 165 - 17O0C).
3-Äthoxy-16 cc,17 (^-dimethyl- Δ5* -pregnadien-20-on
5 g 16cC, T7oC-Dimethyl-Λ -pregnen-3,20-dion wurden in 50 cm
3 " trockenem Dioxan suspendiert und es wurden 5 om Athylorthoformiat
und 250 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Das Gemisch
wurde 2V2 h bei Raumtemperatur gerührt und ein weiterer Anteil
von 5 cm Äthylorthoformiat zugegeben. Nach einer weiteren Stunde
wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 2 cm Pyridin und. anschließend 10 cm einer 5$igen Kaliumcarbonatlösung und
anschließend Wasser aufgearbeitet. Der gelbe kristalline Feststoff
wurde abfiltriert, gewaschen, getrocknet und über eine Säule mit Aluminiumoxid gereinigt. Man erhielt 4,13 g
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230131?
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3-Äthoxy-16tfC , 1 7<£ -dimethyl- Z£l5-pregnadien-20-on.
16 öC, 17 oC, 21 -Trimethyl-A4-pregnadien-3,20-dion
Eine Lösung von 1 g 3-Äthoxy-16öC, 17 öC-dimethyl- Λ * pregnadien-20-on
in 25 cm trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von 1f 5 Moläquivalent Lithiumdiisopropylamid
in 10 cm trockenem Tetrahydrofuran hei 00C unter Stickstoff
zugegeben und das Gemisch auf Baumtemperatur erwärmt. Dann wurden
5 cm Methyljodid zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere
30 min gerührt. Überschüssiges Methyljodid wurde unter vermindertem
Druck abgedampft und der Rückstand in eine Natriumsulfitlösung gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und
in wässriger Essigsäure gelöst und 30 min auf dem Dampfbad erwärmt. Der beim Verdünnen mit Wasser entstehende Feststoff
wurde abfiltriert, gewaschen, getrocknet und über Siliciumdioxid
ie
dion (Fp 166 - 170°C)·
dion (Fp 166 - 170°C)·
gereinigt. Man erhielt 16^,17^,21-Trimethyl-A -pregnen-3,20-
16 öC, 17 ot, 21 -Trimethyl-Δ1»4-pregnadien-3,20-dion
Eine Lösung von 1 g 16oC,17oO-Dimethyl-2i ' -pregnadien-3,20-dion
in 20 cm trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren
zu einer Lösung von 2,5 Molaquivalent Lithiumdiisopropylamid in 20 cm Tetrahydrofuran bei O0C unter Stickstoff zugegeben. Die
Lösung wurde innerhalb von 30 min auf Raumtemperatur erwärmt und es wurden 10 em Methyljodid zugegeben. Nach weiteren 30 min
wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, das Produkt
abfiltriert, gewaschen, getrocknet und über eine Aluminiumoxidsäule
gereinigt. Man erhielt 16ut ,17*0,21 -Trimethyl-Δ1 ■ pregnadien-3,20-dion
(Fp 164 - 165°C).
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^1 »4»9^11 )
-pregnatrien-3,20-dion
Zu einer Lösung von 30 g 16<7CI17oC,21-trimethyl-A9^11'-5ßpregnen-3,20-dion
in 300 cnr Chloroform und 15 cm Essigsäure
wurden hei O0C unter Eühren 6 cm Bromwasserstoff in Essigsäure
zugegeben. 9,3 cm5 Brom als 10#ige Lösung in Chloroform wurden
zugetropft und anschließend eine 1O$ige Natriumacetatlösung, bis
die Reaktionslösung gegenüber Kongorot nicht mehr sauer war.
Die organische Schicht wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumcarbonat lösung und dann mit Wasser zur Neutralität
gewaschen, getrocknet und eingedampft« Man erhielt 45 g 2ß, 4ß-Dibrom-16 c£ f 17 CC, 21 -t rimethyl- Δ9^11^ -5ß-pregnen-3,20-dion.
Dieses gesamte Produkt wurde unter Rühren zu einer Suspension von 45 g Calciumcarbonat und 22,5 g Lithiumbromid in 900 cm
Dimethylacetamid unter Stickstoff zugegeben, 10 min zum Sieden
3
erhitzt, abgekühlt und unter Rühren zu 5000 cm Wasser und 90 cm
Essigsäure gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser
gewaschen, in Benzol gelöst und über Natriumsulfat getrocknet und
die getrocknete Lösung durch eine Aluminiumoxidsäule gegeben. Die Säule wurde mit Äther gewaschen und die vereinigten Eluate
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde über eine Siliciumdioxidsäule gereinigt und aus Methylenchlorid/Methanol
umkristallisiert. Man erhielt 9 g i6rC, 170C ,21-Trimethyl-()_pregnatrien-3,20-dion
(Fp 170 - 175°C).
Beispiel 21 .
i6oC,17<?tf21-Trimethyl-A1 f4>
1 -pregnatrien-3,20-dion
-5,2 g i6(X,17^,21-rfrimethyl-A9^11^-5öC-pregnen-3,20-dion
in 70 cm5 Toluol wurden 18 h unter Rückfluß mit 7,6 g Dichlordicyanobenzochinon
erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat mit Wasser und Kaliumcarbonat—
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lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine
kurze Aluminiumoxidsäule gegeben. Das Eluat und die Waschflüssigkeiten
wurden zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 30 cm Äthanol, enthaltend 10$ Essigsäure, gelöst. Diese
Lösung wurde 2 h mit 1 g G-irards-Reagenz P unter Rückfluß
erhitzt, dann in verdünnte Natriumhydroxidlösung gegossen und in Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und aus Aceton/Äther umkristallisiert. Man erhielt 2 g
16 ei , 17oC,21-Trimethyl~A1 »4» 9^11 ^-pregnatrien-3,20-dion
(I1P 170 - 1750G).
Wenn man entsprechend dem oben angegebenen Verfahren ar-
9(11) beitete und ausging " von 16<X ,17^C ,21-Trimethyl- Δ ~5ß-
pregnen-3,20-dion, 16<^, 17 oC, 21,21 -Tetramethyl- Δ9 ^11 ^
pregnen-3,20-dion, 1 6oC, 17<t,21 ,21 -Tetramethyl- A9 *11 '-5ßpregnen-3,20-dion,
16 oc,21-Dimethyl- Δ9^11 '-5oC-pregnen-3,20-dion,
16oC, 21,21 -Trimethyl-n 9 ^11 '-5<?C-pregnen-3,20-dion,
16ß,17oC,21-Trimethyl-A9'11 '-5cC-pregnen-3 ,20-dion,
11 ß-flydroxy-1 6 oC, 17oC, 21 -trimethyl-5cC-pregnan~3 ,20-dion-11 acetat
und 16 ct,17oC-Dimethyl-21-äthyl- Δ9^11 ^-5cC-pregnen-3,20-dion,
erhielt man 16^C,17oC,21-Trimethyl- Δ1 >4'9^11^-pregnatrien-3,20-dion
(Fp 170 - 1750C)1 16oc ,17(7^,21,21-Tetramethyl-
^1,4,9(11 )_-pregnatrien-3,20-dion (Fp 148 - 1510C),
16o6,17 oC,21,21 -Tetramethyl- C^' >4>
9^11 ^-pregnatrien-3,20-dion
(Fp 148 - 151°C), 16<7C21-Dimethyl-A1'4»9^11 ^-pregnatrien-3,20-dion
(Fp 142 - 146°C), 16<C,21,21-Trimethyl-A1 '4»9(11 ^
pregnatrien-3,20-dion (Fp 158 - 1610C)1 16ß,17oC,21-Trimethyl-A1>4|9^11^pregnatrien-3,20-dion
(Fp 205 - 207°C), 11 ß-Hydroxy-16 06,17 «?Ci 21 -trimethyl-Δ1' 4-pregnadien-3,20-dion-11-acetat
(Fp 203 - 205°C) bzw. leoCji-TöC-Dimethyl^i
^1,4,9(1i)_pregnatrien_3)20-dion (Fp 129 - 1320G).
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- 24 - 1A-42 443
11 ß-Hydroxy-16 cC, 17oC, 21 -trimethyl- Δ » -pregnadien-3,20-dion-11-propionat
und 11 ß-Hydroxy-16ot,17ot#21 -trimethyl-Δ1 *4-pregnadien-3,20-11-isobutyrat.
1,9 g des Gemisches aus 11 ß-Hydroxy-16'oC,17o6,21~trimethyl
5ß-pregnan-3,20-dio.n-11-propionat und 11 ß-Hydroxy-16oC, i7oC,21-trimethyl-5ß-pregnan-3,20-dion-11-isobutyrat
(hergestellt entsprechend Beispiel 9) wurden genau wie in Beispiel 21 "beschrieben
dehydriert. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid gereinigt. Man erhielt 11ß-Hydroxy-16 oC }1
21-Trimethyl-A ' -pregnadien-3,2O-dion-11-propionat
(Pp 152 - 1540C) und 11 ß-Hydroxy-16 Q^noC^I-trimethyl-A1 >4~
pregnadien-3,20-dion-11-isolDutyrat (Pp 189 - 197°C).
9ß, 11 ß-Epoxy-16 oC, 17 oC, 21 -trime thyl- /d ' -pregnaaien-3,20-dion
Eine Lösung von 2 g 1 öa
pregnatrien-3,20-dion in 24 cm DMI1, enthaltend 0,4 cm Perchlorsäure, wurde bei Raumtemperatur 2 h mit 1,55 g N-Bromsucoinimid unter Ausschluß von Licht gerührt, überschüssiges Reagenz wurde mit Natriumbisulfitlösung zerstört und das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 2,6 g 9<X^-Brom-11 ßhydroxy-i6<?C,17«3C,21-trimethyl-A ' -p r eg nad i enf ο rmiat.
pregnatrien-3,20-dion in 24 cm DMI1, enthaltend 0,4 cm Perchlorsäure, wurde bei Raumtemperatur 2 h mit 1,55 g N-Bromsucoinimid unter Ausschluß von Licht gerührt, überschüssiges Reagenz wurde mit Natriumbisulfitlösung zerstört und das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 2,6 g 9<X^-Brom-11 ßhydroxy-i6<?C,17«3C,21-trimethyl-A ' -p r eg nad i enf ο rmiat.
2,6 g des Bromformiats wurden in 30 om Methanol suspen-
diert und unter Stickstoff mit,6 cm einer 1f1n-Natrium-
gerührt.
met ho xi dl ö sung in Methanol 0,5 h /. Die Lösung wurde mit Essigsäure
neutralisiert und mit Wasser verdünnt. Das gummiartige Produkt wurde in Äther extrahiert, zur Neutralität gewaschen,
getrocknet und über eine kurze Säule von Aluminiumoxid gereinigt und schließlich aus Äther umkristallisiert. Man erhielt
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1,5 g 9ß,11ß-Epoxy~16c£,l7c£,21-trimethyl-A ' -pregnadien-3,20-dion
(Fp 125 - 131°C).
Bei Wiederholung des Verfahrens, ausgehend von 6*<<
16<^ 17*C, 21 -Tetramethyl- Δ1 t4,9(i 1 )-.pregnatrien-3.,20-dion', 16*0, 17*/,-21,21-Tetramethyl-A1 f4»9*11
^-pregnatrien-3,20-dion, βοΟ-ίΙιιοΓ-Ιβοο, 17oC, 21-trimethyl- Δ1 »4»9^11 ^-pregnatrien-3,20-dion,
16«: ,21 -Dimethyl-Δ1 »4|9(11^-pregnatrien-3,20-dion,
16 oi, 21,21-Trimethyl-A1'4»9 ^11 ^-pregnatrien^3,20-dion,
16ß,17oC,21-Trimethyl-41'4l9(11^-pregnatrien-3,20-dion und
1606,17OC-Dimethyl-21-äthyl-Δ1>4)9(11^-pregnatrien-3,20-dion,
erhielt man 6^, 16-^ 17** 21 -Tetramethvl-9 ß, 11 ß-epoxv- Λ1 '4-pregnadien-3,20-dionf
9ß-11 ß-Epoxy-16<*>,17*4,21,21 -tetramethyl-41»4-p^gnadlen
-3,20-dion(Pp H6-1 53°C) , 6KJ-Fluor-9ß, 11 ß-epoxy-16oC,
17 ^21-trimethyl-A1f4-pregnadien-3,20-dion (Fp 180 - 1820C),
•9ß, 11 ß-Epoxy-16 oC, 21-dimethyl- Δ1' 4-pregnadien-3,20-dion
(Fp 153 - 1580C)", 9ß,11ß-Epoxy-i6 oC,21,21-triaiethyl-A1 '4-pregnadien-3,20-dion
(Fp 135 - 1420C), 9ß,11ß-Epoxy-16ß,17cC,21-trimethyl-Δ1'
-pregnadien-3,20-dion (Fp 138 - HO0C) bzw.
9ß, 11 ß-Epoxy-16 oC, 1 -fco -dimethyl-21 -äthyl- Δ1' 4-pregnadien-3,20-dion
(nicht kristallin).
9 <?C-Fluor-11 ß-hydroxy-16 oC, 17Λ , 21 -trimethyl- Δ1»4-pregnadien-3,20-dion
•3 Gasförmiger Fluorwasserstoff wurde in Gemisch von 2 cm
äthanolfreiem trockenem Chloroform und 5 cm Tetrahydrofuran
hei -400C eingeleitet, Ms 3 g adsorbiert waren. 1,2 g 9ß,11ß-'
EpoXy-IOoC1HoC,21-trimethyl-Δ1' -pregnadien-3,20-dion in 6 cm5
trockenem Chloroform wurden zu einer Lösung von 3 g Fluorwasserstoff in 2 cm Chloroform und 5 cm5 Tetrahydrofuran bei -40°C
zugegeben und mit weiteren 7 cm Chloroform eingespült. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h im Eisbad stehen gelassen und dann
vorsichtig in Eiswasser, enthaltend 20 g Kaliumcarbonat, gegossen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der entstehende
Feststoff abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Das rohe
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- 26 -' . 230131?
Produkt wurde gereinigt über eine Siliciumdioxidsäule und '■"
umkrist aiii alert aus Ao et ο n/Äther. Man erhielt 660 mg 9aL.-Fluor-11
ß-hydroxy-16o( , 17 et, 21 -trimethyl- Z^1' 4-pregnadien-3,20-dion
(Fp 226 - 2410G).
Nach dem gleichen Verfahren, ausgehend von 6^/, 16^, 17=^,21 -Tetramethyl-9ß,11ß-epoxy-^1♦4-pregnadien-3,20-dion,9ß,11ß-Epoxy-
i6oC,17<*.,21,21-tetramethyl-A1 '4-pregnadien-3 ,20-dion,
6 °C-Fluor-9ß~11 ß-epoxy-16cc, 17 oC, 21 -trimethyl- Δ1»4-pregnadien-3,20-dion,
9ß, 11 ß-Spoxy-16 et, 21 -dimethyl- Δ1»4-pregnadien-3} 20-dion,
9ß, 11 ß-Epoxy, 1 6 et, 2i', 21 -trimethyl- Λ1»4-pregnadien-3, 20-dion,
9ß, 11 ß-Epoxy-1 6ß, 17cC , 21 -trimethyl- A1 * 4-pregnadien-3 ,20-dion
und 9ß, 11 ß-Epoxy, 1 6cC , 17 oC-dimethyl-21 -athyl- Δ1»4-pregnadien-3,20-dion,
erhielt man 6°°, 16<*>,Α7<&,21-Tetramethyl-9^- ■
fLuor-11 ß-hydroxy- ^1»4-pregnadien-3, 20-dion 9«6-Pluor-11 ß-hydroxy-16«ύ,
17-6,21,21 -tetramethyl-d1»4_pregnadien-3,20-dion(lp 238-2440O),
6 <?t, 9 oC-Difluor-11 ß-hydroxy-16 ού, 17 oC 1 21 -trimethyl- Δ1 »4-pregnadien-3,20-dion
(Fp 252 - 265°C), 9^-Fluor-11ß-hydroxy-16
oi,21-dimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion (Fp 247 - 2480C),
9oC -Fluor-11 ß-hydroxy-16 0C121,21-trimethyl- Δ1' 4-pregnadien-3,20-dion
(Fp 235 - 237°0), 9oC-Fluor-11 ß-hydroxy-16ß, 17^,21- '
trimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion (Fp 200 - 2010O) bzw.
9oC-Fluor-11 ß-hydroxy-16^,17uC-dimethyl-21 -äthyl-Δ1 »4-pregnadien-3,20-dion
(Fp 212 - 221°0).
9i7C-Ohlor-11 ß-hydroxy-1 6cCt 17cCi 21-trimethyl-A ' -pregnadien-3,20-dion
500 mg i6oC,17cCJ21-rrimethyl-A1'4'9^11^-pregnatrien-3,20-dion
wurden in 20 cm 10bigem wässrigen Dioxan gelöst, auf 100C
abgekühlt und 0,1 om 72^ige Perchlorsäure zugegeben und
anschließend 0,3 g N-ChI or sue cinimid und das Reaktionsgemisch
über Nacht gerührt. Das Produkt wurde durch Wasser ausgefällt, abfiltriert, getrocknet und aus Methylenchlorid umkristallisiert.
Man erhielt 350 mg 90^-ChIOr-11 ß-hydroxy-16 oC, 17 OC121 -trimethyl-
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Δ1 |4-pregnadien~3,20-dion (Pp 257 - 2590C).
9 rC, 11 ß~Dichlor-1 6 cL , 17<* , 21 -trimethyl- Δ1' 4-pregnadien-3, 20-dion
850 mg 16oC , 17cc,21 -Trimethyl-Δ1'4»9^11 ^-pregnatrien-3,20-dion
wurden in einem Gemisch aus 45 cm Chloroform und 5 cm
Pyridin gelöst. Es wurde 45 s lang trockenes Chlor in die Lösung geleitet und das Reaktionsgemisch 30 min bei Raumtemperatur
gerührt. Das überschüssige Chlor wurde durch Zugabe einer Natriumsulfitlösung zerstört und das Gemisch zur Entfernung des
Schwefels filtriert. Die organische Phase wurde nach und nach mit 2n-HCl, Wasser, gesät t i gt er Kai iumbicarbonat lösung und
Wasser zur Neutralität gewaschen. Der getrocknete Auszug wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand über eine Silicium—
dioxidsäule gereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 500 mg 9 <£,11ß-Dichlor-i6 et, 17 et,21-trimethyl-iil1'4-pregnadien-3,20-dion
(Fp 200 - 2100C). .
Wiederholung des Verfahrens, ausgehend von -6C^-PIuO
16 <?6,17 ^e, 21-t rimethyl-Δ1'4'9 ^11 -pregnatrien-3,20-dion,
6oCt 16oC,17^C,21-Tetramethyl-Δ1»4»9 ^11 ^-pregnatrien-3,20-dion,
und 'i62, MOC ,21 -Trimethyl- Δ1 >4'9^11 ^-pregnatrien-3,20-dion,
ergab 6oC-Pluor-9 <*-* 11 ß-dichlor-16<?C, 17 (Pi , 21 -trimethyl- A1'4-pregnadien-3,20-dion
(Pp 225 - 2400C Zers.) 6 OC, 16
<?C, 17 -3^, 21 -Tetramethyl-goG, 11 ß-dichlor- Δ1' 4-pregnadien-3,20-dion
(Pp 218 - 2340C Zers.) bzw. 9 oC, 11ß-Dichlor-16ß,17^C121-trimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion
(Pp 165 - 1660C).
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"9 a-Fluor-16 α:, MoC , 21 -trimethyl- A1 f 4-pregnadien-3,11,20-trion
Zu einer Lösung von 500 mg 9oC~Fluor-11ß-hydroxy-16 <t, 17<tC,21-trimethyl-A
' -pregnadien-3,20-dion in 30 cm Aceton wurde bei
Bäumtemperatur unter Rühren langsam 1 cnr 7,9n-Jones Chromsäurereagenz
zugegeben. Nach 10 min wurde Isopropanol zugegeben, um überschüssiges Reagenz zu zerstören und das Produkt durch langsame·
Zugabe von Wasser ausgefällt, abfiltriert und getrocknet. Eine Lösung des Feststoffs in Methylenohlorid wurde durch eine
kurze Kolonne mit Aluminiumoxid geleitet, zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man
erhielt 440 mg 9oC-Fluor-16 06,17 OC,21 -trimethyl- Δ1'4-pregnadien-3,11,20-trion
(Fp 190 - 215°C).
Nach dem gleichen Verfahren, ausgehend von 9<?C-Chlor-11ßhydroxy-16<*f,
17 <*-, 21 -trimethyl- Δ ' -pregnadien-3,20-dion,
9 öC-Fluor-11 ß-hydroxy-16 ^C, 17 OL, 21,21 -t etramethyl- Δ1»4-pregnadien-3,20-dion,
11 ß-Hydroxy-1 6 Ot, 170C,21 -trimethyl-Δ114~
pregnadien-3,20-dion, 9oC-Fluor-11 ß-hydroxy-16ß, 1.7^0 ,21-trimethyl-Δ1>4-pregnadien-3,20-dion,
11ß-Hydroxy-16ß,17 Ct,21-trimethyl-A
' -pregnadien-3,20-dion und 6eC-Fluor-1ioC -hydroxy-16OC,
17OC,21-trimethyl-Z\1 |4-pregnadien-3,20-dion, erhielt man
9 oC-Chlor-1 6 °C, 17 OL1 21 -trimethyl- Δ1 ' 4-pregnadien-3,11,20-trion
(Fp 242 - 245°C), 9OC-FIuOr-16 Ct117 <£,21,21-t etramethyl-Δ1'4-pregnadien-3,11,20-trion
(Fp 167 - 171°0), 16 oC,17i?C21-Trimethyl-
ΛΛ »4-pregnadien-3,11,20-trion (Fp 247 - 249°C)i 9°C-Fluor-16ß-17°^,21-trimethyl-A1>4-pregnadien-3,11-20-trion
(Fp 154 - 155°0), 16ß,17oC,21-Trimethyl-Δ1'4-pregnadien-3,11,20-trion
(Fp 181 - 182°C) bzw. 60C-Fluor-16«C, 17°G,21 -trimethyl-Δ1 '4-pregnadien-3,11-20-trion
(Fp 218 - 2280C).
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9cC-Ohlor-11ß-fluo3>-16oC,17oC ,21-trimethyl- -Δ1 '4-pregnadien~
3,20-dion
Eine Lösung von 2 g 16<X-, 17 oCf 21-trimethyl-A1 '4'9^11 '-pregnatrien-3,20-dion
in 50 cur Chloroform und 12 cm ^ Pyridin
wurde mit einer Lösung von 3 g Fluorwasserstoff in 8 cm^ Tetrahydrofuran
und 4 cm Chloroform "behandelt und anschließend mit
I g N-Chlorsuccinimid. Nach einer Woche "bei Raumtemperatur wurde
das Reaktionsgemisch in einen Überschuß von 10/oiger iiatriuinacetatlösung
gegossen und das Produkt über Methylenchlorid isoliert. Das rohe Produkt wurde über eine Silicalgelsäule
gereinigt und aus Äther umkristallisiert. Man erhielt 1,2 g
9 o6-Chlor-11 ß-fluor-16 0Cf 17 0C121 -trimethyl- Δ1' 4-pregnadien-3,20-dion
(Fp 208 - 2110C).
I1 ß-Hydroxy~16 oC , 17 oC, 21 -trimethyl-Λ1' 4-pregnadien-3 ,20-dion
Eine Lösung von 22 g 11 ß-Hydroxy-16et, 17^ ,21-trimethyl-Δ
' -pregnadien-3,20-dion~11-acetat in 460 cm Methanol wurde
durch Zugabe von Kaliumhydroxidlösung bei Raumtemperatur
hydrolysiert. Überschüssiges Alkali wurde mit Essigsäure neutralisiert und das Produkt mit Wasser ausgefällt, abfiltriert,
gewaschen, getrocknet und über eine Siliciumdioxidsäule gereinigt und aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Man
erhielt 11ß-Hydroxy-16 et,17oC,21-trimethyl-A f -pregnadien-3,20-dion
(Fp 230 - 273°C).
Hach dem oben beschriebenen Verfahren, ausgehend von einem
Gemisch aus 11 ß-Hydroxy-160C, 17°C, 21 -trimethyl- Δ ' -pregnadien-3,20-dion-11-propionat
und A1-i sobutyrat und 11ß-Hydroxy-160C,17cC,21-trimethyl-A1'4'6-pregnatrien-3,20-dion-11-propionat,
erhielt man 11 ß-Hydroxy-16ei ,17<^ ,21-trimethyl- A ' -
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pregnadien-3,20-dion (Pp 230 - 2730G) "bzw. 11ß-Hydroxy-16>
< ,170C, 21-trimethyl-A1'4>6-pregnatrien-3,20-dion (Fp 226 - 233°0).
11ß-Hydroxy-16 σι ,17^1C,21-trimethyl- Δ ' -pregnadien-3,20-dion
Eine Lösung von 2,5 g 1 6 cC, 17 oc,21-trimethyl-A1l4>
9^11 ^
pregnatrien-3,20-dion in 50 cm Tetrahydrofuran, enthaltend
Perchlorsäure, wurde 1 h bei Raumtemperatur mit 1,32 g N-Bromsuccinimid gerührt. Überschüssiges Reagenz wurde mit Natriumbisulf
it lösung zerstört und das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Man
erhielt 3,15 g 9^C-Brom-11ß-hydroxy-1 6oC, 17 cC,21~trimethyl-A1 »4-pregnadien-3,20-dion.
Die"3,15 g Bromhydrin in 80 cm Dimethylsulfoxid wurden zu
einer Lösung von 4,7 cm N-Butanthiol und 9,5 g Ghromacetat in
■x
42 cm Dimethylsulfoxid unter Rühren zugegeben, über Nacht bei
Raumtemperatur stehen gelassen und dann in eine Natriumchloridlösung
gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Man erhielt
I1ß-Hydroxy-16<<
, 17c?C ,21-trimethyl-A1 »4-pregnadien-3,20-dion
(Pp 230 - 2690G).
Fach dem gleichen Verfahren, ausgehend von 6^, 16^, 17·^,21-Tetramethyl-A1
»4>9(1_1 )-pregnatrien-3, 20-dion 16ß, 17^,21^ .-._■■
Trimethyl-d1 »4»9i11 ^pregnatrien-3,20-dion, " 1 6Λ,21-Dimethyl-A1'4'9(11)-pregnatrien-3,20-dion,
16 oC, 17(?C,21,21-Tetramethyl-
. * -pregnatrien-3,20-dion, 16Λ,,21,21-I rime thy 1-
Δ » ». -pregnatrien-3,20-dion und 16 (?C,17<K,-Dimethyl-21-
äthyl-Δ ' * -pregnatrien-3,20-dion, erhielt man 606,1 6oi, 1JU,
21-Tetramethyl-11ß-hydroxy-41'4-pregnadien-3,20-dion 11 ß-Hyroxy-16ß,17oC,21-trimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion
(Pp 232 - 24O0G),
11ß-Hydroxy-16 oCf 21-dimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion
(Fp .201 - 204°G), 11ß-Hydroxy-i6oC, 17*0,21,21-tetramethyl- A1 »4-pregnadien-3,20-dion
(?p 235 - 239°G), 11B-Hydroxy-16 <,21,21-
trimethyl-Δ1'4-
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- 31 - 1A-42 443
pregnadien-3,20-dion (Fp 208 - 2140G) bzw. 11 ß-Hydroxy-1 6cC,
dimethyl~21-äthyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion (Fp 221 - 227°G).
11 ß-Hydroxy-16 oC, 11cL , 21 -trimethyl- A4~pregnen~3,20-dion und
11 ß-Hydro xy-16 oC, 17 o^.f 21-trimethyl- Δ1 -5 cC-pregnen-3,20-dion
Eine Lösung von 10 g 11 ß-Hydro xy-16 <*,17oC ,21-trimethyl-5uC-pregnan-3,20-dion-11-acetat
in 100 cnr Essigsäure wurde mit 2,73 cur einer 10bigen Lösung von Brom in Essigsäure behandelt.
Nach vollständiger Reaktion wurde Natriumacetatlösung zugegeben
und der entstehende Feststoff abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei man 12g des rohen Produktes erhielt.
Das rohe monobromierte Produkt wurde unter Rühren zu einem heißen Gemisch aus 100 cm Dimethylformamid, 2,5 g Lithiumbromid
und 5 g Calciumcarbonat unter Stickstoff zugegeben. lach
10 min wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, in wässrige Essigsäure
gegossen und das Produkt filtriert, gewaschen und getrocknet.
9,2 g des rohen Produktes wurden 8 h mit methanolischem Kaliumhydroxid unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Essigsäure
neutralisiert und in Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch
Chromatographieren über Silicagel gereinigt. Man erhielt 11ß-Hydroxy-16 oC, 17PC,21-trimethyl- A4-pregnen-3,20-dion
(Fp 200 - 2020G) und 11 ß-Hydroxy-16 oC, 17 <?t, 21 -trimethyl- a} -5
oo-pregnen-3,20-dion (Fp 235 - 243°G).
Nach dem oben beschriebenen Verfahren, ausgehend von
11 ß-Hydroxy-1 6 Oi", 17^, 21 -trimethyl-5ß-pregnan-3,20-dion-11 propionat,
erhielt man ein Gemisch von 11 ß-Hydroxy-1 6<tC ,17oC,21-trimethyl-A4-pregnen-3,20-dion
(Fp 200 - 2020G) und 11ß-Hydroxy-16Oi9 17(70-,21-trimethyl-A1-5ß-pregnen-3,20-dion
(Fp 252 - 265°G)
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« 32 - 1Α-42 443
11 ß~Hydroxy~16 cC , 17oC ,21-trimethyl- Δ4' 6-pregnadien-3,20-dion-11—propionat
3 g 11 ß-Hydroxy-16 <^, 17 <?C, 21 -t rime thy lr ^4-pregnen-3,20-dion-11-propionat
und 1,94 g Diohlordicyanochinon wurden in
50 cnr Dioxan gelöst. Es wurde Chlorwasserstoff durch die .Lösung geleitet, "bis sich ein Niederschlag zu bilden begann und
das Reaktionsgemisch weitere 20 min stehen gelassen. Der Feststoff
wurde abfiltriert und das Filtrat in wässrige Natrium— carbonatlösung gegossen. Das Produkt wurde über Äther isoliert
und durch Chromatographieren über Silicagel gereinigt. Man erhielt 2 g 11 ß-Hydroxy-16 oC, 17 <*, 21-trimethyl- A4'6-pregnadien
3,20-dion-11-propionat als amorphen Feststoff.
11 ß-Hydroxy-16 ott 17 o6,21 -trimethyl-.A1»4' 6-pregnatrien-3,20-dion-11-propionat
Eine Lösung von 1,8 g 11 ß-Hydroxy-16 CLt 17<V,21-trimethyl-
A -pregnadien-3,2O-dion-11-propionat in 40 cm Dioxan, enthaltend
1,3 g Dichlordicyanochinon wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde entsprechend
Beispiel 21 aufgearbeitet Man erhielt 11 ß-Hydroxy-16°Ct 17 <£, 21-trimethyl-
A1»4| -pregnatrien-3,2O-dion-11-propionat (Fp 180 189°C).
a) 3ß-11OC -Dihydroxy-5oC, 6 <?C-epoxy-16 <X, 17 <^, 21 -trimethyl-5oC pregnan-20-on-diacetat
Eine Lösung von 22 g rohem 3ß-1icC-Dihydroxy-1 6<7C,17oC,21-trimethyl-
A -pregnen-20-on aus Beispiel 4 in 220 cm Chloroform
wurde mit 22 cm Peressigsäure und 2,2 g Natriumacetat 1 h
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- 33 - 1A-42 443
gerührt, anschließend -überschüssige Peressigsäure durch vorsichtige
Zugabe von Natriumsulfitlösung zerstört. Die organische
Phase wurde neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der gummiartige Rückstand wurde
acetyliert und zuerst durch Chromatographieren über Siliciumdioxid und dann durch Umkristallisieren aus Methanol
gereinigt. Man erhielt 10,5 g 3ß,11»"t -Dihydroxy-5c£ ,6oC-epoxy-16oC
, 17oC. 121 -trimethyl-SoC -pregnan-20-on-diacetat
(Fp 179 - 183°C).
b) 3ßf5CCf11oC-Trihydroxy-6ß-fluor-i6oC,17oC,21-trimethyl-5c<L-pregnari-20-on-3,11-diacetat
5 g 3ß, 11"C-Dihydroxy-5^c,6<-epoxy-16·^, 17-^,21-trimethy 1-5^.-pregnan-20-on-diacetat
wurden in 50 cnr Diäthylenglykol-
dimethyläther gelöst und mit 5 om5 Bortrifluoridätherat
3
und 4 enr einer 9n-Lösung von Fluorwasserstoff in Diäthylenglykol - dimethyläther behandelt.
und 4 enr einer 9n-Lösung von Fluorwasserstoff in Diäthylenglykol - dimethyläther behandelt.
■z
Nach 5 min wurde das Heaktion3gemisch in 500 cm/ V/asser, enthaltend
5 g Natriumacetat, gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 5/2 g 3ß,5 l^,11öl-Trihydroxy~6ß--fluor-1
6 cC, 17 pC,21 -trimethyl^OC-pregnan^O-on-3,11-diacetat
als amorphen Feststoff, der nicht kristallisiert werden konnte.
c) 3ß, 50^, 110CTrihydroxy-6ß-fluor-16 Oi1 17<L, 21 -trimethyl-5<pregnan-20-on-11-acetat
5,2 g 3ß,5oCl11öC-Trihydroxy~6ß-fluor-16oCl17^Cf21-trimethyl-5c?L--pregnan-20-on-3t11-diacetat
wurden in 50 cnr Methanol und 5 cm 70^iger Perchlorsäure gelöst. Nach 3 h wurde das
Reaktionsgemisch mit Natriumacetat gepuffert, eingeengt und in 250 cm Wasser gegossen. Das Produkt wurde in Äther extrahiert,
neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographieren über eine
Siliciumdioxidsäule gereinigt. Man erhielt 4 g 3ß,5°C,11oC-
309830/ 1 179
- 34 - 1A-42 443
Trihydroxy-6ß-f luor-16o£ , 17 <*-, 21 -trimethyl-5 ^-pregnan-20-on-11-aoetat
als klare gummiartige Substanz, die nicht kristallisiert v/erden konnte.
d) 5^,11^, pregnan-3,20-dion-11-aoetat
Eine Lösung von 3ß,5<<-,1.1 <*>Trihydroxy-6ß-fluor-16<X-, 17öK-, 21·
■7.
trimethyl-5cC-pregnan-20-on-11~aoetat in 20 cm Aceton wurde mit
3 om. Sn-Chromsäurelösung durch tropfenweise Zugabe unter Rühren
und äußerem Kühlen "behandelt. Nach vollständiger Oxidation wurde Methanol zugegeben, um überschüssiges Reagenz zu zerstören,und
das Reaktionsgemisch mit 200 cm Wasser verdünnt, wobei man ein
gummiartiges Produkt erhielt, das in Methyl enchlorid/Äther
extrahiert wurde. Der gewaschene und getrocknete Auszug wurde zur Trockene eingedampft. Man erhielt 3}8 g 596,1.1K -Dihydroxy-6ß-fluor-16
oC , 17 cC,21 -trimethyl-5?C-pregnan-3,20-dion-11 -aoetat
als unbehandelbaren Gummi»
e) 6 oC-Fluor-11 <C-hydroxy~16 oC, 17ot, 21 -trimethyl- Λ 4-pregnen-3,20-dion-acetat
3,8g 5^,11 GC-DIhydroxy-6ß-fluor-16^,17^,21 -trimethyl-5pC—pregnan-20-on-H-acetat
wurden in 20 cm Essigsäure gelost und es wurde 10 min lang Chlorwasserstoff in die Lösung geleitet.
Nach 15stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Lösung-in 250 cm Wasser gegossen und das Produkt in Methylenchlarid/Ather
extrahiert. Der Auszug wurde neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt wurde
über eine kurze Säule von Aluminiumoxid gereinigt und aus Aceton/Äther umkristallisiert. Man erhielt 2,8 g 606-Fluor-1
hydroxy-i6°Cf 17(?Cr21-trimethyl- ^4-pregnen-3, 20-dion-acetat
(Fp 174 - 1780G).
30S830/1179
~ 35 - 1A-42 443
6 ν -Fluor-11 </. -hydroxy-16 oC, 17 oC , 21 -trimethyl- .41' 4-pregnadien-3,20-dion-acetat
2,7 g
pregnen-3,20-dion-acetat in 30 cnr Benzol wurden 15 h mit 1,7 g
2,3-Dichlor~5,6-dicyanobenzochinon unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemiseh wurde abgekühlt, filtriert und das Filtrat zur
Trockene eingedampft. Das rohe Produkt wurde über eine kurze Säule mit Aluminiumoxid gereinigt und umkristallisiert. Man
erhielt 1,75 g o^-Fluor-iioC-hydroxy-io^HcX^I-trimethyl-A1 >4-
pregnadien-3,20-dion-acetat (Fp 136 - 1440C).
6<?C-Fluor-11σί -hydroxy-16 °C, 17 o<L, 21 -trimethyl- A * -pregnadien-3,20-dion
1,6 g 6oC-nuor-11oC-hydroxy-16 O^ 1 η <?C, 21 -trimethyl- A1 f 4-pregnadien-3,20-dion-acetat
wurden in 30 cnr Methanol gelöst und mit 0,5 g Kaliumcarbonat 1 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die
Lösung wurde abgekühlt, angesäuert, in Wasser gegossen und der Feststoff abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhielt
1,4 g 6oC-Fluor-11 ^C-hydroxy-1 6Oi, 17cC,21 -trimethyl-A1'4~
pregnadien-3,20-dion (Fp 175 - 1820C).
* 1 4 a) 6tfC-Fluor-11 <?C-hydroxy-16 oC, 17 oC, 21 -trimethyl- A ' pregnadien-3,20-dion-11-mesylat
1,4 g 6oC-Fluor-11 cC-hydro xy-16 <^-, 17 <*-, 21 -trimethyl- Δ1 *4-pregnadien-3,20-dion
wurden in 10 cm5 Pyridin gelöst, auf O0C
abgekühlt und mit 0,8 cnr Methansul fo nyl chi ο rid behandelt. Das
Reaktionsgemisch wurde 16 h bei O0C stehen gelassen, dann auf
Eis gegossen und das Produkt abfiltriert, gewaschen und
309830/1179
- 36 - 1A-42 443
getrocknet. Man erhielt 6 ^-
.trimethyl-Δ1»-pregnadien-3,20-dion-11 -mesylat, das nicht
weiter gereinigt wurde.
3,20-dion ' '
1,75 g rohes 6<£-Fluor-11oC -hydroxy-ΐβί*: ,17oC,21-trimethyl-Δ
' -pregnadien-3,20-dion-11-mesylat wurden in 30 cm
Dimethylformamid, enthaltend 1,5g wasserfreies Natriumacetat,
gelöst und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in 500 cm Wasser gegossen und das rohe
Produkt abfiltriert, gewaschen und in Methylenchlorid gelöst.
Die Lösung wurde getrocknet, zur Trockene eingedampft und das Produkt über eine kurze Säule mit Aluminiumoxid gereinigt und
aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 0,82 g ODG-Fluor-1606
,17 C?C,21-trimethyl-d1'4>9^11^-pregnatrien-3l20-dion
(Fp 192 - 2020C).
6ΰί , 16 oC, 17<K,, 21 -Tetramethyl- A1»4>9^11 ^-pregnatrien-3,20-dion
5 g 3ß,11°^-Dihydroxy-5,6i7C-epoxy-16oC,17 o^21-trimethyl-5
c^-pregnan-20-on-diacetat in 100 cnr über Natrium getrocknetem
Benzol gelöst wurden innerhalb von 15 min unter Rühren zu einer Lösung von Methylmagnesiutnbromid (hergestellt aus 2 g Magnesium)
in 85 cm Äther unter Stickstoff zugegeben. Während der Zugabe
wurde das Reaktionsgemisch erhitzt, so daß der Äther langsam destillierte und nach vollständiger Zugabe wurde weiteres über
Natrium getrocknetes Benzol zugegeben und unter Destillation erhitzt, bis die Dampftemperatur 800O erreichte. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt.
Das abgekühlte Gemisch wurde in Eiswasser, enthaltend 25 cm 5n-Schwefeisäure,zugegeben und die organische Phase ab-
309830/1 179
- 37 - 1A-42 443
getrennt, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde reacetyliert mit
Pyridin/Bssigsäureanhydrid auf die übliche Weise und gereinigt über eine Säule mit Siliciumdioxid. Man erhielt 4,9 g
3ß, 5 cC, 11 oC -Trihydroxy-6ß, 16oC , 17cC , 21 -tetramethyl-5 eC-pregnan-20-on-3,11-diacetat
als unbehandelbaren Gummi.
Dieses Produkt wurde nach der gleichen Reaktionsfolge wie
in den Beispielen 34c - 37b beschrieben umgewandelt. Man erhielt 6oC , 16 SC, 17 oC, 21-Tetramethyl- δ} |4>9^11 ^-pregnatrien-3,20-dion
(Pp 160 - 1650C).
a) 3ß-Hydroxy-5^s6 oC-epoxy-i6cC,17oC,21~trimethyl-5(?C-pregnan-20-on-3-acetat
Eine Lösung von 20 g 3ß-Hydroxy-16oC,i7oC,21-trimethyl-A5-
■2 Q 1X
pregnen-20-on in 200 cnr Chloroform bei OC wurde mit 20 cnr
Peressigsäure, enthaltend 2 g Natriumacetat, behandelt. Die Losung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt und nach
1,5 h auf 50C abgekühlt und mit Natriumsulfit lösung behandelt.
Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der gummiartige Rückstand wurde acetyliert und aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Man erhielt 3ß-Hydroxy-5
<*-, 6 oC-epoxy-16oC , 17 oC, 21 -trimethyl-5 crfL.-pregnan-20-on-3-aeetat
(Fp 180 - 186°C).
b) 6 oC,16<^, 17^,21-Tetramethyl-A4-pregnen-3,20-dion
15g 3ß-Hydroxy-5 oC, 6 oC-epoxy-16 CL, 17 oC, 21 -trimethyl-5«C~
pregnen-20-3-acetat wurden mit Methylmagnesiumbromid, genau wie
in Beispiel 43 beschrieben, behandelt.
309830/ 1 1 79
- 38 - 1A-42 443
Das abgekühlte- Gemisch wurde auf die übliche Weise aufgearbeitet
. Man erhielt 3ß, 5 oC-Dihydroxy-6ß, 16oC , 1 7<tC' , 21 t
et rainet hyl-5 ^t -pregnan-2 0-o n.
14,5 g rohes 3ß,5OC-DIoI in 450 cm Aceton wurden mit einer
8n-Chromsäurelösung nach dem in Beispiel 37 beschriebenen Verfahren
oxidiert. Man erhielt 5c£'-Hydroxy-6ß, 1 6 °C, 17 0C ,21 tetramethylene-pregnan-3120-dion.
13,9g rohes 5 oC-Hydroxy-6ß f 16 öC, 17 (?C, 21 -tet ramethyl-5^-
pregnan-3,20-dion wurden über Nacht in 200 cm Essigsäure, enthaltend
Chlorwasserstoff, bei Raumtemperatur gerührt und aufge-
O
3,20-dion (Fp 162 - 1660C).
3,20-dion (Fp 162 - 1660C).
arbeitet. Man erhielt 6 <X,i6oC, 17<?i. }21-Tetramethyl-A
6oC-Fluor-1 6oCf 17<jC, -21 -trimethyl- Δ1' -pregnadien-3,20-dion
Eine Lösung von 3,35 g 6°6-iluor~16^Cf 17 oC, 21-trimethyl-Δ.
-pregnen-3,20-dion und 2,44 β2Ί^-Ί)±Λι1οτ-5, 6-dicyano-benz.ochinon
in 50 cm Benzol wurde unter Kühren über Nacht auf Rück—
flußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde abgeküh-lt und das
Hydrochinon abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Benzol verdünnt, mit Wasser, Kaliumbicarbonatlösung und dann mit Salzlösung zur
Neutralität gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt und durch eine Säule mit Aluminiumoxid gegeben und mit Äther
gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Man
erhielt 2,35 g 6^-FIuOr-IoOC, 17'^,21-trimethyl-A1 '4-pregnadien-3,20-dion
(Fp 190 - 193°C).
Nach dem oben angegebenen Verfahren, ausgehend von 6oC,i6oC,
,21-Tetramethyl-il'~pregnen-3,20-dion, erhielt man
6 (X, 16oC, 17 oC, 21 -Tetramethyl- Δ1' 4-pregnadien-3 ,20-dion
309830/1179
- 39 - , 1Α-42 443
(Pp 149 - 1560C) und ausgehend von 16<>C,17*C,21-Tr:Linethyl-A4~
pregnen-3,20-dion, erhielt man 16oC, 17<7C,21-Trimethyl-A1 '4-pregnadien-3,20-dion.
16o6,17<C-Dimethyl~21-äthyl-A9^11 ^-5oC-pregnen-3,20-dion
Eine Lösung von 2 g 16oC,17<^-Dimethyl-A9^1 ^
•7.
pregnen-3,20-dion-3-dimethylketal in 50 cm über Natrium getrocknetem
Tetrahydrofuran wurde langsam unter Rühren zu einer
Lösung von 1,5 Moläquivalent Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus 1 ,23 cm Diisopropylamin) in 8 cm Tetrahydrofuran unter
Stickstoff bei O0C zugegeben. Die Lösung wurde 30 min gerührt,
auf Raumtemperatur erwärmt und dann erneut auf O0C abgekühlt.
Es wurden 12 cnr Athyljodid schnell unter heftigem Rühren zugegeben.
Das Kühlbad wurde erneut entfernt und nach weiteren 30 min die Lösung zur Trockene eingedampft, Der Rückstand wurde
in 25 cm 80$iger Essigsäure gelöst und nach 30 min auf dem
Dampfbad.' wurde das Produkt durch langsame Zugabe von Wasser ausgefällt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhielt
1,8 g 16<^ , 17oC-Dimethyl-21 -äthyl- Λ ~5 c?C~pregnen-3,20-dion
(Fp 156 - 1600G).
62XXI 309830/1179
Claims (1)
- P a tentanspriichei, Alkylierte 3,20-D.iketo-^ -steroide der Pregnan-Reihe de: allgemeinen Formelin derX=H oder HalogenY = H2, H(OH), H(OAcyl), O oder !{Halogen) ^1= H, CE, oder Halogen,R2= eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 KohlenstoffatomenR.,= H oder R2R.= ρ (außer wenn Y = H2), OH, OAcyl, OAlkyl, oder CH,, R,-= H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei mindestens einer der Substituenten R. und R5 eine Alkylgruppe ist und die Bindungen C1-C2 und Cg-O„ gesättigt oder ungesättigt sein können.Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichn e t , daß R^ und R5 jeweils eine Methylgruppe und R1 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Methylgruppe bedeuten, die Bindung C1-C2 eine Doppelbindung und die Bindung Cg-C, eine Einfachbindung sind.309830/11793· llß-Hydroxy-lba, l7a,?l-trimothyl-A ' -pretfnndion - '-,PO-di orio.4. llß-Hydroxy-l('(X,17üc,?l-trimclhyl-A ' f-pro{:n.'id ion - Ί,,'Ο-α ion -1 I [\-5. llp-Hydroxy-l6tx,i7a,Pl-trimothyl-A * '-progrmdien - -j,;'O-d i on -1Ippropionat »6. lip-Hydroxy-l6a,17a,21-trime>thyl-A ' -pregrmdien -3,rO-dion--llß-isobutyrat .1 k 7»6a-Fluor -9a,llß-dichlor -l6a,17«»21-trimethyl-A ' -pregnadien -3,20-dion .
8.9<x-Fluor -l6a,17a,21,21-tetramethyl-A1' ^-pregnadien -5,11 ,?0-trion 9.l6p,17a,21-Trimethyl-A -prepnadien -3,11,PO-irion .1^«»'"1! »21-trimoihy 1-Λ '+-prof;iindieti -3,^0-di on .1- '.etraraethyl-A -prc{i;none-3,ri0-dione. 12.llß-Hydroxy-l6a,l7u£-dimelhyl-i ll- tliyl-Λ ' '-prcgrindi en -3,,'1O-HiOn t5Jlß-Hydroxy-l6a,17a,21-trimethyl-A' ' ' '-pregnatrien -3,20-dion· .14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man 20-Keto-Verbindungen der Pregnanreihe mit der Teilformelin der R^H, OH, OAlkyl, OAcyl oder CH3Rk = H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei mindestens einer der SubstituentenR. und Rc eine Alkylgruppe ist und Rg ein Wasserstoffatomist,außer wenn das Enolation mit dem Grignard-Reagenzgebildet worden ist( wobei es Wasserstoff oder ein Halogen-— 3 — 309830/1179atom sein kann( in 21-Stellung mono-oder dialkyliert und die in den Endprodukten gewünschten Substituenten,so weit sie noch nicht vorhanden sind, nach an sich "bekannten Verfahren einführt oder modifiziert.15. Verfahren nach Anspruch H , dadurch gekennzeichnet, daß man die 21-Mono-oder 21,21-umalkylierung durchführt, indem man das 20-Ketopregnanderivat mit einem Alkalimetall oder einer metallorganischen Verbindung be-20
handelt und das entstehende Δ —Enolat mit einem Alkylhalogenid behandelt.16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet , daß man Trityllithium, ein Grignard-Reagenz oder ein Alkalamid besonders Iäthium di-isopropylamid als metallorganische Verbindung verwendet.17· Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet , daß die dialkylierte Verbindung durch Behandlung einer 21-mono-alkylierten 20-Keto-Verbindung herstellt.18. Verfahren nach Anspruch 15 bis 17 dadurch gekennzeichnet , daß man als Ausgangs-20-Keto-Verbindung der Pregnan-Reihe eine Verbindung _v«rwendet der !FormelB,in der R1, R^ und R die oben angegebene Bedeutung haben, A eine geschützte Hydroxyl- oder Ketogruppe, B ein Wasserstoff atom oder eine geschützte^ oder ß-Hydroxylgruppe- 4309830/1179= Rgoder R2 wie oben definiert ist und die Bindungen -σ4» σ5~°6 und °5C11 gesättigt oder ungesättigt sein jUnd anschließend an die 21-M.ono oder 21,21-Dialky-lierung, die geschützte Hydroxyl- oder Ketogruppe an dem C-3 Atom hydrolisiert und eine 17c*.-Acy loxy oder 17*_-lthergruppe/ soweit vorhanden, hydrolisiert und anschließend eine 3-Hydroxylgruppefsoweit vorhanden oxydiert und in das entstehende 3-Keto-oder Δ^-3-Ketosteroid ggf. weitere Doppelbindungen in den Stellungen C-j-Cp» C4."~cc und/ oder Cg_c einführt und/oder einen Substituenten in 6-Stellung einführt und/oder eine Δ /^ ' Doppelbindung einführt und/oder umwandelt in die 9c*--Halogen-11ß-hydroxy-Gruppef die 9d»-Halogen-! 1 ß-acyloxy-Gruppe< die 9<5L-Halogen-11-keto-Gruppe oder die 9<λ, 11ß-Dihalogen-Gruppe und/oder eine 11-Hydroxy-Gruppe einführt oder eine geschützte 11-Hydroxy-Gruppe hydrolisiert und ggf. zu einer 11-Keto-Gruppe nach an sich bekannten Verfahren oxidiert.309830/1179
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