DE1518125B2

DE1518125B2 - Asparaginsaeure- und glutaminsaeureamide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE1518125B2
Application number: DE1965R0041204
Authority: DE
Inventors: Giogio; Rovati Luigi; Mailand Da Re (Italien)
Original assignee: Rotta Research Laboratorium S.p.A, Mailand (Italien)
Priority date: 1964-07-31
Filing date: 1965-07-30
Publication date: 1977-07-28
Also published as: CH472380A; FR5853M; BE667776A; FR1555468A; DE1518125C3; DK131282C; ES315993A1; DE1518125A1; FI44616B; DK131282B; SE345659B; FI44616C; GB1108819A

Description

NH-R³
in welcher bedeutet

R¹ Wasserstoff; C₁- bis C_rn-Alkyl,
R₂ (a) C₁- bis C₃-n-AlkyI, oder wenn R¹ Wasserstoff ist,

(b) Benzyl,

(c) 2-Phenyläthyl,

(d) 4-AlkoxycarbonylphenyI mit C₁- bis Q,-Alkoxygruppen,

(e) 1 - Phenyl - 2,3 - dimethylpyrazolon - (5)-

yi-(4),

R¹ plus R² —(CH₂)_m- oder 3-Oxapentamethylen, R³ Benzoyl, Phenylacetyl,
m 4, 5, 6,
η 1,2

sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze.

2. Asparaginsäure-4- und Glutaminsäure-5-amide der allgemeinen Formel

R²R¹N

C—(CH₂),,- CH- COOH
NH-R³

(H)

in welcher R¹, R², R³ und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze.

3. N - Benzoylglutaminsäure -1 - di - (n - propyl)-amid.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Benzoyl- oder N-Phenylacetylasparaginsäure- oder -glutaminsäureanhydrid mit einem Amin der allgemeinen Formel

R¹

R²

Ν—Η

(III)

in der R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt und ggf. das erhaltene Dicarbonsäuremonoamid mit einer pharmakologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.

5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 3.

Die Erfindung betrifft den in den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die obenerwähnten primären und sekundären aliphatischen Amine sind vorteilhaft Methylamin, Dimethylamin, Methyläthylamin, Diäthylamin, n-Propylamin, Di-n-propylamin, Äthyl-n-propylamin oder Methyl-n-propylamin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II weisen eine interessante pharmazeutische Aktivität

ίο auf und wirken auf das Zentralnervensystem, und zwar je nach den speziellen Substituenten entweder mit einem depressiven oder stimulierenden Effekt. Sie sind besonders wirksam als antisekretorische Mittel im Gastrointestinaltrakt warmblütiger Säugetiere und zeigen auch eine protektive und trophische oder heilende Wirkung auf die Mucosa bei experimentellen Ulcera bei Laboratoriumstieren. Beispielsweise zeigte sich bei ihnen auch eine Schutzwirkung auf die gastrische Mucosa, falls hohe Dosierungen von Salicylaten oder Steroiden verabreicht wurden. Diese effektive antisekretorische Aktivität macht sie besonders wertvoll zur Behandlung von Krankheitsbildern, die sich aufgrund gastrischer Hypersekretion ergeben, wie beispielsweise zur Behandlung von peptischen Ulcera beim Menschen.

Zur Verwendung werden diese Verbindungen entweder allein oder in Kombination in einem inerten pharmazeutischen Trägerstoff zu Dosierungseinheiten, wie Pulver, Kapseln, Tabletten, Suspensionen, Lösungen, parenteral verabreichbaren Präparaten, Suppositorien und dergleichen, geformt, und sie können oral oder parenteral oder intramuskulär verabreicht werden, wobei der aktive Bestandteil in einer Menge zwischen etwa 50 mg bis 1000 mg je Dosierung vorhanden ist. Bei parenteraler oder intramuskulärer Verabreichung wird ein lösliches Salz der Säure angewandt, beispielsweise das Natriumsalz oder ein anderes wasserlösliches, nichttoxisches, pharmakologisch verträgliches Salz.

Zur Behandlung von peptischen Ulcera wird beispielsweise eine Dosierung von 50 mg bis 1000 mg mehrmals täglich angewandt. Die vorliegenden Verbindungen können auch mit anderen therapeutischen Mitteln, beispielsweise Spasmolytica, wie z. B. den Opium- oder Belladonnaalkaloiden, Parasympathi-. colytica, wie z. B. Tridihexethyljodid, anticholinergischen Mitteln, wie z. B. Propanthelinbromid, Antacida, wie z. B. Aluminium-, Magnesium- oder Calciumhydroxid, oder Magnesiumtrisilikat, Tranquilizern, wie z. B. den 1,4-Benzodiazepinen, Meprobamat, zur Steigerung und Verbreiterung ihres therapeutischen Spektrums kombiniert werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nach folgendem, mehrstufigem Verfahren durchgeführt:

1. Stufe

Umsetzung von Asparaginsäure oder Glutaminsäure mit einem Halogenid oder dem Anhydrid der Benzoesäure oder Phenylessigsäure, wobei die N-Acylierung mit dem betreffenden Anhydrid bei einer Temperatur vonO bis 15° C vorgenommen wird.

2. Stufe

Umsetzung der erhaltenen N-Benzoyl- oder N-Phe-

nylacetylasparaginsäure oder -glutaminsäure mit einem Carbonsäureanhydrid, wie Acetanhydrid, zu N-Benzoyl- oder N-Phenylacetylasparaginsäureanhydrid oder -glutaminsäureanhydrid.

Zur Herstellung dieser Anhydride kann auch Ben-

zoesäureanhydrid oder Phthalsäureanhydrid eingesetzt werden, jedoch ist die Verwendung von Acetanhydrid am wirtschaftlichsten.

üblicherweise wird die Umsetzung, durch die das innere Anhydrid gebildet wird, bei einer Temperatur von 20 bis 30⁰C ausgeführt.
3. Stufe

Umsetzung des gemäß Verfahrensstufe 2 erhaltenen Anhydrides mit dem jeweiligen primären oder sekundären Amin, üblicherweise bei einer Temperatur zwischen —7 und +10⁰C, wobei ein Isomeren-Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II erhalten wird.

Diese Isomeren können voneinander getrennt werden, indem das Gemisch in einer wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat gelöst wird und dann die jeweiligen Isomeren fraktioniert durch allmähliche Zugabe von z. B. Salzsäure ausgefällt werden. Die Isomeren werden in unterschiedlichen Mengenanteilen gebildet, die von dem Lösungsmittel, in dem die Umsetzung ausgeführt wird, und der Struktur des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel III abhängen.

So wird beispielsweise, falls R³ eine Benzoylgruppe ist, bei der Umsetzung mit einem schwach basischen Amin eine Begünstigung der Amidsubstitution am Kohlenstoffatom (1) festgestellt. Mit einem stark basischen Amin erfolgt die Substitution hauptsächlich am Kohlenstoffatom (5). Die Verwendung eines wäßrigen Reaktionsmediums begünstigt jedoch auch in diesem Falle stark die Amidsubstitution am Kohlenstoffatom (1), unter praktisch vollständigem Ausschluß der Amidsubstitution am Kohlenstoffatom (5).

Die verschiedenen gebildeten Isomeren können unterschieden werden, wenn sie in einem Gemisch von Acetanhydrid und Pyridin erhitzt werden (s. K i η g and McMillan, J. Amer. Chem. Soc, 74, Seite 5202 [1952]). Kohlendioxid entwickelt sich leicht aus dem Isomeren, in dem die unsubstituierte Carboxylgruppe der Acylaminogruppe benachbart ist. Falls der Amidsubstituent am Kohlenstoffatom (1) steht, wird beim Erhitzen dieses Isomeren in Acetanhydrid und Pyridin wenig oder gar kein Kohlendioxid gebildet. Die Isomeren können auch durch Papierchromatographie unterschieden werden.

Außer mittels allmählichem Ansäuern können bestimmte Isomerengemische durch fraktionierte Kristallisation aufgetrennt werden.

Sämtliche, ausgehend von L-, DL- oder D-Glutaminsäure, erhaltenen Glutaminsäureamide sind von beträchtlicher Aktivität.

Im allgemeinen wird, auch wenn von L- oder D-Glutaminsäure ausgegangen wird, nach der Acylierung und nach der überführung der N-Acylverbindung in das innere Anhydrid eine Racemisierung zu der DL-Form erfolgen. Somit ergibt sich meist bei der Umsetzung des inneren DL-Anhydrides mit dem jeweiligen primären oder sekundären Amin die DL-Form.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

A. Herstellung von Ausgangssubstanzen
B e i s pi el 1

(1. Stufe)
N-Benzoyl-glutaminsäure

588 g L(+)-Glutaminsäure (technisch rein, F. 247 bis 249°C [Zers], [«]? + 31,4° [l%ige Lösung in 6 n-HCl]) wurden allmählich in kleinen Anteilen unter Rühren zu 2400 ml 2 n-NaOH in der Weise zugegeben, daß die Innentemperatur 5° C nicht überstieg, wozu äußeres Kühlen mittels Eis oder Salzlösung angewandt wurde.

Nachdem die Gesamtmenge an Glutaminsäure zugegeben und gelöst war, wurden zu dem Reaktionsgemisch unter fortgesetztem Rühren in der Weise, daß die Innentemperatur 15°C nicht überstieg, 471 ml Benzoylchlorid und 1600 ml 3 n-NaOH aus zwei Tropftrichtern zugegeben, wobei die Zugabe in folgender Weise erfolgte: Auf einmal wurden 94,2 ml Benzoylchlorid, dann tropfenweise 160 ml 3 n-NaOH (aus dem anderen Trichter) zugegeben, wobei die Geschwindigkeit der Zugabe so geregelt wurde, daß der pH-Wert des Gemisches den Wert 8 nicht überstieg (Universal-Indikator-Papier) und die Temperatur 15° C nicht überstieg. Nach vollständiger Zugabe der 160 ml 3 n-NaOH wurden 47,1 ml Benzoylchlorid und dann langsam 160 ml 3 n-NaOH, darauf wiederum 47,1 ml Benzoylchlorid und anschließend tropfenweise dasselbe Volumen an 3 n-NaOH zugegeben. Diese abwechselnde Zugabe wurde fortgesetzt, bis Benzoylchlorid und die 3 n-NaOH vollständig zugegeben waren. Danach wurde eine zusätzliche Menge von 1125 ml 3 n-NaOH mit einer Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unterhalb 15°C und der pH-Wert unterhalb 8 blieb (Universal-Indikator-Papier). Nach Beendigung der Zugabe einschließlich der letzten Zugabe von NaOH wurde mit dem Rühren während weiterer 30 Minuten fortgefahren. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit konzentrierter HCl angesäuert, bis Kongorotpapier in Blau umschlug. Die saure Lösung wurde weitere 5 Minuten gerührt, dann in einen geeigneten Behälter überbracht und während 10 bis 18 Stunden bei +5⁰C stehengelassen. Die Feststoffe wurden abfiltriert, in einem Mörser mit 600 ml Eiswasser aufgeschlämmt und erneut filtriert. Die Feststoffe wurden auf dem Filter mit 400 ml Eiswasser gewaschen und trockengepreßt. Das Material wurde dann in dünner Schicht ausgebreitet und an der Luft getrocknet, wobei N-Benzoylglutaminsäure, F. 136 bis 140⁰C, erhalten wurde, deren Kaliumsalz in lOprozentiger wäßriger Lösung folgenden Drehwert aufweist: [«]? +15° ± 0,5°.

Beispiel 2

(2. Stufe)
N-Benzoyl-glutaminsäureanhydrid

1500 g N-Benzoyl-glutaminsäure, erhalten nach Beispiel 1, wurden unter Rühren zu 6 I Acetanhydrid, die vorhergehend in einen Kolben eingebracht worden waren, der mit Rückflußkühler und Rührer versehen war, zugegeben. Unter Rühren wurde das Gemisch bei Raumtemperatur während 8 Stunden ohne ein Kühlbad gehalten und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, trockengepreßt und in einem Luftstrom während 1 Stunde bei 60 bis 70⁰C und 1 Stunde bei 100⁰C getrocknet. Ausbeute 850 g (61%).

Infolge der in dieser Stufe eintretenden Razemisierung liegt das gebildete Anhydrid vollständig in der DL-Form vor.

ίο i ö i zo

B. Herstellung der erfindungsgemäßen Amide

(Stufe 3) Beispiel

N-Benzoyl-glutaminsäure-1 -di-(n-propyl)-amid

H-N

wäßriges Medium

O CH₂-CH₂-CH₃

CH₂-CH₂-CH₃ C-N

CH₂-CH₂-CH₃ CH- NH-C

CH₂
CH₂
COOH

Zu 1400 ml einer Lösung aus 334 ml Di-n-propylamin und Wasser wurden im VerlauPvon 60 bis 75 Minuten unter wirksamem Rühren und Kühlen auf — 3°C 312 g N - Benzoylglutaminsäureanhydrid in der Weise zugegeben, daß die Temperatur zwischen -2°C und -4°C blieb. Nach beendeter Zugabe wurde mit dem Rühren während 10 bis 15 Minuten bei — 3"C fortgefahren, und es wurden 650 ecm Eisessig zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 6⁰C steigen gelassen. Mit dem Rühren wurde während 60 bis 80 Minuten fortgefahren. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 2 bis 3 g vorhergehend hergestellten N - Benzoylglutaminsäure -1 - di - (n - propyl)-amid beimpft, wodurch die Ausfällung des gewünschten Produktes eingeleitet wurde. Das Produkt wurde durch Auflösen des Rohmaterials im 20fachen Gewicht Wasser und durch Zugabe einer stöchiometrischen Menge von NaHCO₃ oder eines geringen Überschusses davon bei 60 bis 70⁰C gereinigt. Das Gemisch wurde mit 20%iger Essigsäure unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur auf einen pH-Wert von 5,5 angesäuert. Das Rühren wurde während weiterer 10 bis 15 Minuten fortgesetzt, dann das erhaltene N-Benzoylglutaminsäure-1 -di-(n-propyl)-amid abfiltriert, unter Rühren mit 700 ecm Wasser während 15 Minuten gewaschen, erneut filtriert und in einem Luftstrom bei 25° C bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Ausbeute 140 g (31% der Theorie), F. 142 bis 145⁰C.

Beispiel 4 N-BenzoyI-DL-glutaminsäure-5-diäthylamid

CH	ι	C₂H₅	} HN	C₂H₅
CH	7 ν	in Xylol
CH	— NH- C--/~\ Il \ /
Γ	Il O

O CH₂-CH₃

Il /

C-N

CH₂ CH₂-CH₃

CH₂

CH- NH-

COOH O

600 g N-Benzoyl-DL-glutaminsäureanhydrid wurden während 1 Stunde zu 320 ecm Diäthylamin, die in 3500 ecm Xylol gelöst waren, unter Rühren und äußerem Kühlen, so daß die Temperatur zwischen —7 und -4°C während der Zugabe verblieb, zugegeben. Dann wurde die Temperatur auf 0°C erhöht und das Rühren während 14 Stunden bei dieser Temperatur fortgesetzt. Das Xylol wurde dekantiert, 3 1 Wasser zugegeben, das restliche Xylol mittels eines Scheidetrichters abgetrennt und die wäßrige Phase unter Verwendung von Kongorot als Indikator mit wäßriger HCl (1:1) unter fortgesetztem Rühren bei einer Tem-

lö lö 125

)eratur zwischen O⁰C und 5° C angesäuert. Das Projukt wurde filtriert, unter Rühren mit 2 1 Wasser gevaschen und bis zum konstanten Gewicht bei 40⁰C zetrocknet; nach zwei Umkristallisationen aus Essig-

säure/Wasser in einem Verhältnis von I : 1 wurden 375 g(47% der Theorie) der vorstehenden Verbindung, F. 178—180" C, erhalten.

Beispiel 5

N-Phenylacetyl-DL-glutaminsäure- Hp-carbäthoxyphenyl)-amid

COOH

CH₂
CH₂

CH-NH-CCH₂
O

₂H₅

C-

in Benzol

CH₇

COOC₂H₅ CH

CH-NH-CCH₂
O

25 g N-Phenylacetyl-DL-glutaminsäureanhydrid vurden in 200 ecm Benzol gelöst und zu dieser Lösung i5 g p-Aminobenzoesäureäthylester, gelöst in 200 ecm Benzol, zugegeben, worauf die erhaltene Lösung wähend 3 bis 4 Minuten geschüttelt und dann bei Raumemperatur über Nacht stehengelassen wurde. Die erhaltene Verbindung wurde abfiltriert, mit 200 ecm Äther unter Rühren während 30 Minuten am Rückfluß digeriert, danach filtriert und aus 100 bis 120 ecm Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 25 g (58% der Theorie), F. 156—158°C.

Beispiel 6 N- Phenylacetyl-DL-glutaminsäure-1 -benzylamid

Il
c-

CH₂
CH₂
CH- NH- CCH,

C-O

CH-NH-CCH₂-^ J

25 g N-Phenylacetyl-DL-glutaminsäureanhydrid vurden im Verlauf ¹I₂ Stunde zu einer Lösung von \2 ecm Benzylamin in 110 ecm Äther unter Rühren ugegeben, wobei so gekühlt wurde, daß die Tempeatur zwischen +5 und +6"C gehalten wurde. Das lühren wurde während 15 bis 20 Minuten fortsetzt, worauf das Gemisch filtriert und der Rücktand dann in 120 ecm Wasser gelöst wurde. Die Löung wurde unter Rühren durch Zugabe von wäßriger Salzsäure (1:1) unter Verwendung von Kongorot als Indikator angesäuert, wobei die Zugabe so erfolgte, daß die Temperatur nicht über +5"C stieg. Das Produkt wurde filtriert, unter Rühren mit 100 ecm Wasser während 10 Minuten gewaschen und erneut filtriert. Das erhaltene Produkt wurde dann mit 300 ecm siedendem Wasser während 3 bis 4 Minuten extrahiert und filtriert. Der nicht gelöste Anteil wurde zweimal extrahiert, die Filtrate vereinigt und dann auf 0 C zur Kristallisation abgekühlt. Ausbeute 14 μ (38% der Theorie), F. 149—151" C.

709 530/528

IO IU l^iU

9 10

Beispiel 7 N-Phenylacetyl-DL-glutaminsäure^l-d-phenyl-^S-dimethylpyrazolon-S-yMJ-amid

COOH

4-Aminoantipyrin >

in Aceton/Methyläthylketon

25 g N-Phenylacetyl-DL-glutaminsäureanhydrid, gelöst in 150 ecm Aceton, wurden zu 40 g 4-Aminoi hlhlk bi

stehengelassen. Dann wurde die Lösung filtriert und mit 100 ecm Aceton unter Rühren während 10 Mi-

g , g

antipyrin, gelöst in 150 ecm Methyläthylketon, bei 25 nuten gewaschen und das erhaltene Produkt dann aus

Alkhl killii Ab 18 (41% d

einer Temperatur von 6O⁰C zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht Alkohol umkristallisiert.
Theorie), F. 130—133° C.

Ausbeute 18 g (41% der

Beispiel 8 N-Benzoyl-DL-asparaginsäure-1 -benzylamid

Il c-

CH₂

CH-NH-C
O

O H₂N-CH₂

in Äther

22 g N-Benzoyl-DL-asparaginsäureanhydrid wurden zu 22 ecm Benzylamin, gelöst in 150 ecm Äther, unter Rühren und äußerem Kühlen zugegeben, wobei die Zugabe so geregelt wurde, daß die Temperatur — 5°C nicht überstieg und die Temperatur während der Umsetzung -8 bis -5⁰C betrug. Nach beendeter Zugabe wurde 1 Stunde gerührt und das gebildete

Produkt abfiltriert und in 250 ecm 2 n-Salzsäure suspendiert, 15 Minuten gerührt, filtriert, unter Rühren mit 100 ecm Wasser bei 90° C während 10 Minuten gewaschen, filtriert und bis zu konstantem Gewicht bei 50° C getrocknet. Ausbeute 14 g (43% der Theorie), F. 146—148°C.

Beispiel

N-Benzoyl-DL-asparaginsäure-l-(/i-phenyläthyl)-amid

COOH

H₂N-CH₂-CH₂-. .

22 g N-Benzoyl-DL-asparaginsäureanhydrid wurden zu 25 ecm /i-Phenyläthylamin, gelöst in 120 ecm Äther, unter Rühren und äußerem Kühlen zugegeben.

in Äther wobei die Zugabegeschwindigkeit so geregelt wurde, daß die Temperatur -5° C nicht überstieg und die Temperatur während der Umsetzung zwischen —7

und — 5"C betrug. Weitere l'/₂ Stunden wurde gerührt, dann die Verbindung abfiltriert und in 250 ecm 2 η-Salzsäure unter Rühren während 15 Minuten suspendiert, worauf abfiltriert wurde. Das abfiltrierte Produkt wurde unter Rühren mit 150 ecm Wasser während 10 Minuten gewaschen, dann abfiltriert und in einem Luftstrom von 40" C getrocknet. Ausbeute 16 g (47% der Theorie), F. 148—150"C.

Zur parenteralen und intramuskulären Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden ₎₀ wasserlösliche, nichttoxische, pharmakologisch verträgliche Salze verwendet, wobei außer dem schon

genannten Natriumsalz auch andere Alkalisalze sowie die Erdalkalisalze und Salze der Verbindungen mit organischen Basen, wie z. B. Betain, Cholin oder Diäthanolamin, die in üblicher Weise hergestellt werden, verwendet werden.

Sowohl die vorstehend beschriebenen, als auch die weiteren erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind in den folgenden Tabellen 1 bis 8 aufgeführt, und zwar unter Angabe der Strukturformeln und Schmelzpunkte, der Herstellungsverfahren, der eingesetzten Aminmengen und der Ausbeuten.

Tabelle 1

N-Benzoyl-DL-glutaminsaure-1 -amide

NR¹I

HOOC- C-H₂ CH₂ OH C-

Verbindung R¹

1	H
2	H
3	H
4a	H

C₂H₅
n-C₃H₇

Herstellung Eingesetztes Ausbeute

entsprechend Amin

Beispiel

(Menge in g) (% der Theorie)

112—115	3
127—130	3
160—162	6")
168—170	5°)
173—174	5")
129—132	T)

112,5	21
147,7	25
21,6	35
35	35
40,2	23
40	26

7a	CH₃	CH₃	131—133	3	112,5	23
8a	C₂H₅	C₂H₅	139—142	3	182,7	27
9	U-C₃H₇	n-C₃H₇	142—145	3	247,5	31
10		-(CH₂V-	175—178	5")	15	32
11		-(CH₂J₆-	158—161	5°)	20,7	31
12		-(CH₂J₂-O-(CHi)₂-	181—184	5°)	18,3	32

") Mit 23,3 g (0,1 Mol) N-Benzoyl-DL-glutaminsäureanhydrid.

13

Tabelle N-Benzoyl-DL-glutaminsäure-5-amide

NR¹R²

1 O i O 1

HOOC-CH-CH₇-CH₂-C

NH-C O

Verbindung R' Nr.

F.

CC)

Herstellung Eingesetztes Ausbeute

entsprechend Amin

Beispiel

(Menge in g) (% der Theorie)

H₅C₂OOC

183—185

520

22

7b	CH₃	3	CH₃
8b	C₂H₅	C₂H₅
13		-(CH₂)J-
Tabelle
N-Phenylacetyl-glutaminsäure-1 -amide


NR¹R²

164—167 178—180 160—163

140 226,4

265

29 47 24

HOOC-CH₂-CH₇-CH — C

Verbindung R¹ Nr.

NH-C-CH₂ O

F.

CC)

Herstellung Eingesetztes Ausbeute

entsprechend Amin

Beispiel

(Menge in g) (% der Theorie)

H	H₅C₂OOC ~^""V"	C₂H₅	156—158	5	35	40,2	58
H	n-C₄H₉-OOC-^ζ~^>—	H-C₃H₇	154—156	5	21,6	30
H	Q-CH₂-	CH,),-	149—151	6	40	38
H	C₆H, O N /	130—133	7		41
	A A H₃C C
	CH₃			182,7
C₂H₅	148—150	3»)	247,2	25
n-C₃H₇	155—157	3")	15	28
	180—182	6	24

") Mit 33«y(l.33 Mol) N-I'hcnylacclyl-DL-glutaminsaureanhydrid.

15

"abelle vl-Phenylacetyl-glutaminsäure-S-amide

NR¹R²

40OC-CH-CH₂-CH₂-C

/crbindung Nr. R¹

8 b C₂H₅ C₂H₅

Π -(C₂H₅)-

^a) Mit 64Og (2,6 Mol) N-Phenylacetyl-DL-glutaminsäureanhydrid.

Tabelle vJ-Benzoyl-DL-asparaginsäure-1-amide

NR¹R² iOOC—CH₂-CH-C

16

F. CC)	Herstellung entsprechend Beispiel	Hingesetztes Amin (Menge in g)	Ausbeute (% der Theorie)
MA—Ml	4")	227	28
178—180	4")	265	22

/er- R¹

bindung

NH-C 0

R²

CH₂-

F.

CC)

146—148

148—150

163—165

133—135

Herstellung Eingesetztes Ausbeute

entsprechend Amin

Beispiel

(Menge in g) (% der Theorie)

5⁶)

7")

CH₃

C₂H₅ Ti-C₃H₇

") Mit 29Sg (1,34 Mol) N-Benzoyl-DL-asparaginsäureanhydrid. ") Mit 21,9 g (0,1 MoI) N-Benzoyl-DL-asparaginsaureanhydrid.

C₂H₅ n-C₃H₇

-(CH₂)₄- -(CH₂),- -(CH₂J₂-O-(CH₂J₂-

148—150	3°)
153—156	3")
170—173	5")
163—164	5")
176—177	5")

21,6
24,1
35

40

182,7

247,2

15

17,8

18,3

.43 47 32

28

23 26 33 30 32

709 530/528

17

Tabelle 6

N-Benzoyl-DL-asparaginsüure-4-amide

NR¹R²

HOOC-CH-CH₂-C

NH-C
O

Ver- R¹

bindung

26 b C₂H

R²

₂H₅

C, H,

C)	Herstellung entsprechend Beispiel	Eingesetztes Amin (Menge in g)	Ausbeute (% der Theorie)
177—179	4")	520	16
153—156	4°)	226	19

") Mit 560 g (2,4 Mol) N-Bcn^oyl-D L-asparaginsäureanhydrid.

Tabelle 7

N- Phenylacetyl-DL-asparaginsäure-1 -amide

NR¹R²

HOOC-CH₂-CH-C

Ver- R¹

bindung

F.

Herstellung Eingesetztes Ausbeute

entsprechend Amin

Beispiel

(Menge in g) (% der Theorie)

31	H	H₅C₂OOC
32	C₂H₅	C₂H₅
33	n-C₃H₇	n-C₃H₇
34		-(CH₂U-

162—164	5")	35	30
139—140	3")	182,7	25
160—161	3")	247,2	27
180—182	5")	15	31

") Mit 2.1.3 g (0,1 Mol) N-Phenyl-acetyl-DL-asparaginsäureanhydrid. h) Mit 312g(l,33 Mol) N-Phenyl-acetyl-DL-asparaginsäureanhydrid.

Tabelle 8
N-Phenylacetyl-DL-asparaginsäure^-amide

NR¹R²

HOOC-CH-CH₂-C

Ver- R¹

bindung

H₅C₂-OOC^
36 -(CH₂Js-

") Mit 600 g (2,57 Mol) N-Phenylacetyl-DL-asparaginsäureanhydrid

K. C)	Herstellung entsprechend Beispiel	Eingesetztes Amin (Menge in g)	Aus beule (% der Theorie)
180—183	*4")*	520-	18
164—166	4")	260	16

Die pharmakologische Wirkung der in den Tabellen I bis 8 aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen geht aus der folgenden Tabelle 9 hervor, in deren Spalte I die Toxizitäten durch Angabe der LD₅₀-Werte in mg/kg wiedergegeben sind. Die Toxizitäten wurden durch Injizieren der Testverbindungen durch den Schwanz (i. v.) von jeweils 10 Mäusen bestimmt. In Spalte II der Tabelle 9 ist die antisekretorische Aktivität, ausgedrückt als ED₅₀ in mg/kg, wiedergegeben, die bei Ratten durch subkutane Injektion nach der Methode von S h a y (vgl. »Gastroenterology«, Bd. 5, S. 43, 1945) bestimmt wurde. Die in Spalte III wiedergegebenen ED₅₀-Werte der antisekretorischen Aktivität wurden ebenfalls nach der Methode von S h a y bei Ratten, jedoch bei oraler Applikation, bestimmt. Hierbei wurde eine Pylorus-Ligatur bei den Tieren vorgenommen und gleichzeitig die Testverbindung mittels einer Magensonde oral verabreicht. Der Mageninhalt jeder Ratte wurde 10 Stunden nach der Behandlung gesammelt und der Prozentsatz der Aktivität auf Basis dieses gastrischen Sekretionsrestes nach S h a y bestimmt. Schließlich ist in Spalte IV der Tabelle 9 der therapeutische Index als Quotient aus LD₅₀ und ED₅₀ s. c. wiedergegeben.

Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit derjenigen von Atropinsulfat als einem anerkannt guten Mittel gleicher Wirkungsrichtung verglichen. Auch die für Atropinsulfat ermittelten Werte für LD₅₀, ED₅₀ s. c. und therapeutischem Index sind in Tabelle 9 aufgeführt.

In einer weiteren Versuchsreihe wurde die mydriatische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen und des Atropinsulfats durch intraperitoneale Injektion an Mäusen bestimmt, wobei die Verbindungen jeweils in der dem ED₅₀ s. α-Wert entsprechenden Dosis verabreicht wurden. Diese Versuche, deren Ergebnisse in Tabelle 9 nicht wiedergegeben sind, zeigten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen durchweg keinerlei mydriatische Aktivität besitzen, wogegen Atropin eine mydriatische ED₅₀ i. p. von mg/kg besitzt.

Ein Vergleich dieser Versuchsergebnisse und der in Tabelle 9 wiedergegebenen Ergebnisse zeigt, daß Atropin zwar eine erheblich stärkere antisekretorische Aktivität besitzt als die erfindungsgemäßen Verbindüngen, daß es aber auch eine erheblich größere Toxizität und erhebliche Nebenwirkungen, z. B. eine außerordentlich hohe mydriatische Aktivität, besitzt. Demgegenüber besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen überhaupt keine Nebenwirkungen in Form einer mydriatischen Aktivität, und sie sind wesentlich weniger toxisch als die Vergleichsverbindung.

Tabelle 9
Pharmakologische Wirkung

Verbin
dung
Nr.

II

III

IV

LD₃₀

i. v. bei der

Maus

(mg/kg)

Anti- Anti- Therapeu-

sekretorischc sekretorische tischer
Aktivität, Aktivität, Index
ausgedrückt ausgedrückt LD₅₀(I)
als ED₅₀ als ED₅₀ ED₅₀(II)
(mg/kg), (mg/kg),
bestimmt bei bestimmt bei
Ratten durch Ratten durch
subcutane orale
Injektion Verabreichung

1	3200	950
2	2800	720
3	2400	725
4a	810	467
5	654	410
6	4300	1680
7a	3400	1360
8a	3800	910

	3,36
	3,88
500	3,28
301	1,73
	1,59
	2,56
	2,50
	4,18

Fortsetzung	I	Il	III	IV	5	Ver	I	Il	III	IV
						bin dung	LD₅₀	Anti-	Anti	Therapeu
Ver	LD₅₁,	Anti	Anti	Therapeu		Nr.	i. v. bei der	sekretorische	sekretorische	tischer
bin	i. v. bei der Maus	sekretorische Aktivität,	sekretorische Aktivität,	tischer Index			Maus	Aktivität.	Aktivität,	Index
dung		ausgedrückt	ausgedrückt	LD₅₀II)				ausgedrückt als V.D_vt	ausgedrückt als F^;D<„	LD₅₁₁II) CT"\ Mit
Nr.		als HD_5n	als ED₃,,	ED₅₀(M)	IO		(mg kg)	(mg kg).	(mg/kg),	ED₅₀IlI)
	(mg/kg)	(mg. kg),	(mg/kg).					bestimmt bei	bestimmt bei
		bestimmt bei	bestimmt bei					Ratten durch	Ratten durch
		Ratten durch	Ratten durch					subculane	orale
		subcutane Injektion	orale Ver		I C			Injektion	Ver
			abreichung		¹ J				abreichung

	2250	637	454	3,53		23	2200	910	—	2,41
	4000	875	>1500	4,57		24a	600	420		1,42
9	2500	1216	471	2,05	20	25	4800	1850		2,59
10	4000	3400	1190	1,17		26a	3800	780	806	4,87
11	870	400	—	2,17		27	3100	720		4,30
12	3600	1180	625	3,05		28	3500	910		3,84
4b	4400	857	555	5,13	25	29	2045	1150 .		1,77
7b	1600	901	423 .	1,77		30	3850	3020		1,27
8b	770	618	367	1,24		24b	910	420		2,16
13	350	210	—	1,66		26b	4800	880		5,45
14	2730	837	—	3,26	30	31	770	670		1,15
15	5300	1757	510	3,01		32	4200	920		4,59
16	4500	865	—	5,20		33	2210	670		3,29
17	2670	690	—	3,86		34	3450	830		4,16
18a	4200	860	—	4,88	35	35	850	610		1,39
19	3900	880	—	4,43		36	1560	810		1,92
20	1400	970	—	1,44		Atro-	90	5,7		15,7
18b	1600	760	490	2,10	pin-
21					sulfat
22

Claims

i «J IO 1 Patentansprüche:

1. Asparaginsäure- und Glutaminsäure-1-amide der allgemeinen Formel

NR¹

HOOC—(CH₂)_n—CH — C