DE2022790C3 - 10-Methyl-5-[ (4-Methylpiperazino)-acetyl J-5,10dihydro-llH-dibenzo [b,e ] [1,4 ] diazepin-11-on, ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie dieses enthaltende Arzneimittel - Google Patents
10-Methyl-5-[ (4-Methylpiperazino)-acetyl J-5,10dihydro-llH-dibenzo [b,e ] [1,4 ] diazepin-11-on, ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie dieses enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
= C-CH7-N N-CH,
und seine Säureadditionssalze nach Patent 1795175, dadurch gekennzeichnet,
daß R1 den Methylrest bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von 10-Methyl-5
- [(4 - methylpiperazino) - acetyl] - 5,10 - dihydro-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on, gemäß
Anspruch 1 und von seinen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren,
dadurch gekennzeichnet, daß ein 5-Halogenacetyl
-10 - methyl - 5,10 - dihydro -11H - dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-ll-on
der allgemeinen For-
N-C
O = C-CH2-HaI
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit N-Methylpiperazin umgesetzt
wird und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen
Säure in ihr Säureadditionssalz überführt wird.
3. Arzneimittel, bestehend aus 10-Methyl-5 - [(4 - methylpiperazino) - acetyl] - 5,10 - dihydro-11
H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on oder seinen Säureadditionsalzen neben üblichen Trägerund
Hilfsstoffen.
50
Gegenstand des Patents 1795 176 sind N'-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l 1 H-dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-l
1-one der allgemeinen Formel la
(la)
= C-CH2-R4
in der R, ein Wasserstoffiitom oder die Methyl
gruppe, R2 und R3 Wasserstoff- oder Halogenatome,
für R2 in 2- oder 3-Stellung, und R4 einen
über das Stickstoffatom an das Kohlenstoffatom der Acetylgruppe gebundenen Pyrrolidino-, Piperidino-,
Morpholino- oder Piperazinorest, wobei der Piperazinorest an seiner Iminogruppe durch die
Methyl- oder Hydroxyäthylgruppe oder einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten
Benzylresi substituiert sein kann, bedeutet, sowie ίο deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze
mit anorganischen oder organischen Säuren, ein dem Verfahren gemäß obigem Anspruch 2 entsprechendes
Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel.
Gegenstand dieser Erfindung ist nun 10-Methyl-5
- [(4 - methylpiperazino) - acetyl] - 5,10 - dihydro-11
H-dibenzo[b, e][ 1,4]diazepin-l 1 -on.
Diese Substanz fällt zwar unter den Schutzumfang des Patents 17 95 176, ist aber dort nicht beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß diese Substanz eine ausgezeichnete ulcus- und sekretionshemmende Wirkung
auf die Magenschleimhäute ausübt.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird dadurch erhalten, daß man ein 5-Halogen-acetyl-lO-methyl-5,10-dihydro-11
H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11 -on (Formel II) mit N-Methylpipera/in nach bekannten
Methoden umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem indifferenten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz
eines säurebindenden Mittels, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten
Lösungsmittels. Als Lösungsmittel werden (") vorzugsweise Äthanol, Aceton oder Dioxan verwendet,
es können aber auch aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol eingesetzt werden. Setzt man
das N-Methylpiperazin in einem genügenden Überschuß ein, so kann dieses den frei werdenden Halogenwasserstoff
binden, man kann aber auch andere halogenwasserstoffbindende Mittel wie Alkalicarbonate
oder Alkalihydrogencarbonate zusetzen.
Das 10-Methyl - 5 - [(4- methylpiperazino)- acetyl]-5,10-dihydro-11
H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11 -on kann gewünschtenfalls durch Umsetzung mit anorganischen
oder organischen Säuren nach bekannten Methoden in seine physiologisch verträglichen Säureadditionssal/c
überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure,
Oxalsäure als geeignet erwiesen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel Il sind liieraturbekannt oder lassen sich in Anlehnung an
literaturbekannte Methoden herstellen (A. M.M ο η r ο
et al.. J. Med. Chem. 6, 255 [1963]).
Die dabei entstehenden Verbindungen der Formel II brauchen nicht isoliert und gereinigt werden, sie
können in rohem Zustand für die Herstellung der Endverbindung eingesei/i werden.
Das 10- Methyl - 5 - [(4 - methylpiperazino)- acctyl]-5,10-dihydro-11
H-diben7.o[b.c][l,4]diazcpin-l 1 -ondifumarat = Substanz A wurde mit dem bekannten
N-(//-Cyclohexyl-//-hydroxy-//-phenylethyl)-N'-methylpipcrazinmcthosulfat
= Substanz B, bezüglich der Ulkiishemmwirkung und der akuten Toxizitäl vergleichend
untersucht.
Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Stress-Ulcera
wurde in Anlehnung an die Methode von Takagi.Jap. J. Pha.mac. IS, 9—18 (1968) bestimmt.
Gefütterte Ratten beiderlei Geschlechts von einem Körpergewicht zwischen 240 und 260 g wurden einzeln
in kleine Drahtkäfige gesetzt und anschließend senkrecht in ein Wasserbad, welches bei einer Temperatur
von 23° C konstant gehalten wurde, 16 Stunden lang so eingestellt, daß nur noch der Kopf und das
Brustbein über der Wasseroberfläche verblieben. Die Wirksubstanzen wurden etwa 5 bis 1Oi Minuten vorher
den Tieren peroral verabreicht. Pro Substanz wurden 5 Tiere verwendet. Die Kontrolltiere erhielten in
gleicher Weise an Stelle des Wirkstoffe 1 ml 0,9%iger physiologischer Kochsalzlösung. Nach 16 Stunden
wurden die Rauen mittels einer Uberdosis von Chloräthyl getötet, und anschließend wurde ihnen
der Magen entnommen. Der Magen wurde entlang der großen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine
Korkscheibe ausgespannt. Die Auswertung erfolgte wiederum nach dem in Med. Exp. 4, 284 bis 292 (1961)
beschriebenen Schema. Es wurden für die beiden Substanzen A und B folgende Werte gefunden:
Subsian/ % Hemmwirkung auf Ulcusbildung nach oraler
Verabreichung von
Verabreichung von
5 6,25 10 12,5 25
mg kg mg/kg mg/kg mg kg mg kg
| A | 34 | 50 | 66 | 74 | 92 |
| B | 0 | 0 | 0 | 0 | 57 |
Die Beeinflussung der Magensaftsekretion wurde nach der Methode von S h a y et al., Gastroenterology
5, 43—61 (1945) ermittelt. Nüchternen, männlichen Ratten des Stammes FW 49 im Gewicht von
140 bis 150 g wurde in Hexobarbital-Narkose (100 mg/kg i. p.) der Pylorus unterbunden. Die
Substanzen wurden unmittelbar nach der Pylorusligatur intraduodenal oder 30 Minuten bis 1 Stunde
nach der Pylorusligator intraperitoneal in der Dosis von 12 mg/kg verabreicht. Pro Substanz wurden
jeweils 10 Tiere eingesetzt. Die Kontrolltiere erhielten in der gleichen Weise 0,25 mg 0,9%ige physiologische
Kochsalzlösung verabreicht. Nach 5 Stunden wurden die Ratten in Chloräthyl-Narkose getötet, der Magen
entnommen, dieser entlang der Kurvatur eröffnet und der Magensaft aufgefangen. Die freie und die
gesamte Salzsäure des Magensaftes wurde durch Titration mit n/50-Natronlauge bestimmt.
Die Substanz A zeigt bei der Dosis von 12 mg/kg
eine nahezu 80%ige Reduktion des abgeschiedenen Magensaftes. Die Substanz A schränkt die Menge der
in den Magen abgeschiedenen freien und der gesamten Salzsäure bei einer Dosierung von 20 mg/kg um
50 bis 70% ein.
Die spasmolytische Wirkung wurde in vitro am Meerschweinchen-Colon in der Versuchsanordnung
nach R. Magnus, Pflügers Archiv 102, 123 (1904) bestimmt. Zur Krampferzeugung diente Acetylcholin,
als Vergleichssubstanz Atropinsulfat. Das Spastikum wurde eine Minute vor der Zugabe des Spasmolyti-
kums zugesetzt, die Einwirkungszeit des Spasmolytikums
betrug eine Minute. Dabei wurde gefunden, daß die Substanz A nur V24 der Wirkung des Atropinsulfats
bei einer Krampferzeugung durch Acetylcholin am Meerschweinchen-Colon erreicht.
Die Toxizität wurde nach peroraler Applikation der Wirksubstanzen an nüchternen, weißen Mäusen
von 18 bis 20 g Körpergewicht bestimmt und die DL50 nach L i t c h f i ε 1 d und W i 1 c ο χ ο η errechnet.
Die Beobachtungszeit betrug 14 Tage. Es kam je Dosis eine Gruppe von 5 bis 10 Mäusen zur Anwendung,
Die LD50 für Substanz A wurde hierbei zu 3400 mg/kg, die der Substanz B zu 810 mg/kg
gefunden.
Das nachstehende Beispiel dient zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Das nachstehende Beispiel dient zur näheren Erläuterung der Erfindung:
300,7 g S-Chloracetyl-S.lO-dihydro-lO-methyl-UH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on
(F. = 160°C)
und 250 g N-Methylpiperazin wurden in 3 Liter Isopropanol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach
dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand in 3 Liter 20%iger Salzsäure gelöst, mit Aktivkohle
behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit NaOH alkaiisch
gemacht und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchlorid-Extrakte wurden mit
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand (338 g braunes öl) versetzte man mit
216 g Fumarsäure, gab zur Lösung Aktivkohle, erhitzte 15 Minuten unter Rückfluß und saugte ab.
Das noch heiße Filtrat wurde mit 900 ml Essigester verset7t und über Nacht stehengelassen. Die ausgeschiedenen
weißen Kristalle sind das Dihydrogenfumarat des 10-Methyl-5-[(4-methylpiperazino)-acetyl]
- 5,10 - dihydro -11 H - dibenzo[b, e][ 1,4]diazepin-11-on
vom F. = 166 bis 168° C.
Ausbeute: 75% der Theorie.
Ausbeute: 75% der Theorie.
Dihydrogenfumaraf. C21H24N4O2+ 2C4H4O4 (5%.6).
Berechnet .... C 58,38, H 5,41, N 9,39;
gefunden .... C 58,10, H 5,65, N 9,47.
gefunden .... C 58,10, H 5,65, N 9,47.
Die Verbindung 10-Methyl-5-5-[(4-methylpiperazinol-acetyl]-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1.4]-
diazepin-11-on läßt sich in an sich bekannter Weise in
die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen, Tabletten, Dragees oder in Teezubereitungen,
einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt Tür Erwachsene bei peroraler Applikation 2 bis 20 mg,
bevorzugt 5 bis 10 mg, die Tagesdosis 10 bis 80 mg, bevorzugt 10 bis 40 mg.
Claims (1)
- Patentansprüche:ί 1. 5 - [(4 - Methylpiperazino) - acetyl] - 5,10 - dihydro-11 H-dibenzo[b e][l,4]diazepin-ll-on der allgemeinen Formel I
R1 O(I)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI216269 | 1969-07-22 | ||
| FI692162A FI49509C (fi) | 1968-08-20 | 1969-07-22 | Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien 5-asemaan substituoitujen 5,10 -dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/deatsepiini-11-onien ja niiden suolojen valmistamiseksi. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2022790A1 DE2022790A1 (de) | 1971-02-11 |
| DE2022790B2 DE2022790B2 (de) | 1976-07-08 |
| DE2022790C3 true DE2022790C3 (de) | 1977-07-07 |
Family
ID=
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