DE1470296C3 - 1,2-Dihydro-1,2,4-benzotriazine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

1,2-Dihydro-1,2,4-benzotriazine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1470296C3
DE1470296C3 DE1470296A DES0093734A DE1470296C3 DE 1470296 C3 DE1470296 C3 DE 1470296C3 DE 1470296 A DE1470296 A DE 1470296A DE S0093734 A DES0093734 A DE S0093734A DE 1470296 C3 DE1470296 C3 DE 1470296C3
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benzotriazine
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Description

N
C-Y
(Π)
(H)
in der X1, X2 und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, reduziert, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung entsprechend acyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bzw. Basen in Salze überführt. ■ ■
Die Erfindung betrifft neue, therapeutisch wertvolle l,2-Dihydro-l,2,4-benzotriazine der allgemeinen Formel I
in der X1 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Dimethylaminogruppe, X2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyloder Methoxygruppe, Y eine Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder eine Dimethylamino-, Diäthylamino- oder Piperidinogruppe, Z1 ein Wasserstoffatom oder eine Acetyl-
in der X1, X2 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung entsprechend acyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bzw. Basen in Salze überführt.
Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung oder mit unedlen Metallen (Sn, Zn, Fe) oder geeigneten Ketallsalzen (SnCl2, FeCl2) erfolgen und wird, ebenso wie die Isolierung der erwünschten Produkte, zweckmäßig in inerter Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff oder Wasserstoff durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen peroral und parenteral wirksame Antiphlogistica dar. Sie besitzen ferner analgetische und antipyretische Eigenschaften.
Man hat bereits 3-Amino-l,2,4-benztriazin-l-oxid mit Zinn und Salzsäure in l,2-Dihydro-3-amino-1,2,4-benztriazin übergeführt, vgl. Arndt in Ber. Bd. 46, C. 3522, 3527 und 3528 (1913), und dabei festgestellt, daß die l,2-Dihydro-l,2,4-benztriazine sehr
ifl unbeständig sind und schon durch den Luftsauerstoff zu den entsprechenden 1,2,4-Benztriazinen oxidiert v/erden. Dies hatte offensichtlich zur Folge, daß der Herstellung weiterer 1,2-Dihydro-Verbindungen und der Untersuchung ihrer technischen Brauchbarkeit kein Interesse entgegengebracht wurde.
überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, daß die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-l,2,4-benztriazin-Salze und -Acylate nicht nur oxidationsbeständig sind, sondern darüber hinaus wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen.
In den USA.-Patentschriften 2489352 bis 2489357, 2 911 406 und 2 966 487 ist für einige der als Ausgangsstoffe verwendbaren 1,2,4-Benztriazin-l-oxide und der nichtoxidierten 1,2,4-Benztriazine eine pharmazeutische Verwendbarkeit als Hypnotika zur Behandlung von Malaria und zur Herabsetzung der Hyperämie des Auges angegeben. Hieraus konnten jedoch die nachfolgenden, an Hand von Vergleichsversuchen dargelegten Eigenschaften der erfindungs- gemäßen Verbindungen weder qualitativ noch quantitativ vorausgesehen werden.
Nachfolgend ist die Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen und diejenige der bekannten Antirheumatica Phenylbutazon und Natriumsalicylat hinsichtlich der Hemmwirkung auf das Rattenpfoten-Kaolinödem in Vergleich gesetzt und den ebenfalls an Ratten ermittelten Toxizitätswerten gegenübergestellt.
An diesem Modell lassen die bekannten Rheumamittel einen antiphlogistischen Effekt erkennen, auch bei peroraler Verabreichung; siehe dazu Arzneimittelforschung 12, 1160 (1962). .. ■;■■■■. .·. :. ■■ ■
Präparat
Nr.		 H - : xv' · Strukturformel
1 γ "		 H Z2 Salz der
Säure bzw.
Base		 ED50
Dosis für
50%ige '■■"■■
ödem- .
Hemmung
mg/kg;
peroral		 DL50
Dosis für
50%ige
Letalität
'· mg/kg; ■■
peroral		 DL50ZED50
Wirkungs-
- index
Mo 817 H : .. ei N(CH3J2 H H HCl -"■;■·: 9Ö.';.';;.' etwa 450 .■etwa 5
Mo 828 H ...Cl-- NHC2H5 H J;... HCl 115 . ; :910, 8
Mo 855 Cl H N(CH3)2 COCH(C4H9)CO Na+ 300 r'r: >35OO . >12
Mo 874 Cl H N(CH3)2 COCH(C4H9)CO Na+ 120 700 5,8'
Mo 888 H H N(CH3)2 COCH(C3H7)CO Na+ 90 610 6,8
Mi 57 H CH3 N(CH3)2 COCH(C4H9)CO ■ Na+ 70 'ν 490 ■τ. :■■
Ml· 85 N(CH3)2 CH3 . N(CH3), COCH(C3H7)CO Na+ : 100 "1350 ' 13,5 .
Mi73A CH3 Cl N(CH3)2 COCH(C4H9)CO Na+ ,440 6,3
Mi 63 Phenylbutazon CH3 N(CH3)2 GOCH(C4H9)CO " Na+ [■■,'■ 55:>:-: , -52O - 9,5
. Salicylsäure Na+ 170 ^- ' -■770 .' * 4 : :
Na+ ■ 600 1600 . •2,7.'
. Der Vergleich der Wirkungsindizes zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich antiinflammatorischer Wirkung am Kaolin-Rattenpfotenödem dem Phenylbutazon und Natriumsalicylät. überlegen sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1 , . .
3-Dimethy lamino-1,2-dihydro-1,2,4-benztriazin
(Mo 780)
7 g 3 - Dimethylamine -1,2,4 - benztriazin - 1 - oxid (Formel II: X=H, Y=N(CH3J2) werden in einem mit Stickstoff gefüllten Kolben in 200 ml 5n-Salzsäure gelöst und mit 9 g granuliertem Zinn zum Sieden erhitzt. Sobald die anfänglich rötliche Farbe der Lösung vollständig verblaßt ist, hört man mit der Erhitzung auf und filtriert in einen mit N2 gefüllten Kolben. Beim Abkühlen kristallisiert ein Zinn-Doppelsalz des Reaktionsproduktes aus. Dieses wird in der 50fachen Menge 1 η-Salzsäure suspendiert und bei 8O0C mit Schwefelwasserstoff behandelt. Das Filtrat hinterläßt nach dem Einengen das in sechseckigen Prismen kristallisierende Monochlorhydrat vom Fp. 205 bis 2070C. '
C9H13N4Cl -V2 H2O (221,7):
Berechnet... 048,8, H 6,33;
gefunden .... C 49,3, H 6,3.
Beispiel 2
3-Dimethylamino-7-chlor-1,2-dihydror 1,2,4-benztriazin (Mo 817)
3- Dimethylaminö-7-chlor-1,2,4-benztriazin-1 -oxid (Fp. 1330C, Formel II: X = 7-Cl, Y = N(CHj)2), das z. B. aus 3,7-Dichlor-l,2,4-benztriazin-1-oxid und Dimethylamin durch Erhitzen in alkoholischer Lösung auf 800C unter Druck in guter Ausbeute erhalten werden kann, wird durch Behandeln mit katalytisch erregtem Wasserstoff in alkoholischer Lösung in das Dihydroprodukt, dessen Chlorhydrat nach Einengen
der Lösung und Versetzen mit konz. alkoholischer Salzsäure in farblosen Nadeln ausfallt, umgewandelt. Fp. 215 bis 220° C (aus Methanol umkristallisiert).
C9H12Cl2N4 (247,1):. - ; : ; :
Berechnet... C 43,75, H 4,89,' Cl 28,69; ' gefunden .... C43,60, H4,89, Cl28,79.
Die methanolische Mutterlauge liefert, nach Versetzen mit überschüssiger alkoholischer Salzsäure und Äther eine kleine Menge des Dichlorhydrates des 3 - Dimethylamino - 7 - chlor - 1,2,3,4 - tetrahydro-1,2,4-benztriazins. Fp. 203 bis 2070C.
C9H15Cl3N4 (285,6): .
Berechnet ... C 37,85, H 5,3, Cl 37,25, N 19,6; gefunden.... C 38,22, H 5,38, Cl 37,20, N 19,48.
·■'....;' Beispiels - .
3-Äthy Iaminor7-chlor-1,2-dihydro-1,2,4-benztriazin : (Mo 828)
22,4 g 3 - Äthylamino - 7 - chlor -1,2,4 - benztriazin-1-oxid (Formelll: X = 7-Cl, Y = NH-C2H5; Fp. 194 bis 1950C), welches durch Erhitzen von 3,7-Dichlor - 1,2,4 - benztriazin -1 - oxid mit alkoholischem Äthylamin erhalten werden kann, werden in 80 cm3 Eisessig suspendiert und mit katalytisch erregtem Wasserstoff (Raney-Nickel) behandelt. Wenn nach Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff pro 1 Mol Benztriazin-1-oxid kein weiterer Wasserstoff mehr aufgenommen wird, verdampft man den Eisessig im Vakuum und nimmt den Rückstand in 80 cm3 Äthanol auf. Nach Zugabe der äquivalenten Menge alkoholischer Salzsäure und 80 cm3 Äther erhält man das Produkt als Chlorhydrat in Form von hellen Nadeln, Fp. 193 bis 195° C.
C9H12N4Cl2 (247,1):
Berechnet ... C 45,98, H 5,40, N 21,49; gefunden .... C 46,02, H 5,61, N 21,49.
Aus dem erhaltenen Chlorhydrat kann die Base durch Behandlung mit Natriumbicarbonat freigesetzt und in Methylenchlorid aufgenommen werden.
.Auf analoge. Weise wurden folgende, in 3-Stellung mit einem basischen Rest substituierte Derivate des 7-ChIor-l,2-dihydro-l,2,4-benztriazins als salzsaure Salze hergestellt:
.(-, Mo823 das; 3-Piperidind- .-..■■.. '
--V-- ··'·"■ Derivat;...·Ϊ^:λ\... Fp,-203;bis 2070C Mo 829 das 3-Propylamine-, -
Derivat .. ..:■?%!.,.; Fp. 171 bis 1730C das 3-Isobutyl- .
. .amino-Derivat..... Fp. 177 bis 179° C ■' Mo 819 das 3-Diäthylämino- ; ; ■ ■
'■■'■ ; Derivat: UL..; FpJ205 bis 209°C;
Mo 822 das'3-Methylamino-
: ; Derivat u -...... Fp. 190 bis 192°C t5
; y Beispiel 4
l-AcetyW-dimethylamino^-chlor-l^-dihydro-
.."." ', 1,2,4-benztriazin
■·..■.■; ι ·<■;■·;■■ ; '.: . ■ ■
Das wie im Beispiel 2 als Ausgangsstoff verwendete 3 - Dimethylamine - 7 - chlor -1,2,4 - benztriazin -1 - oxid (FormelΊΪ: X=J-Q, Y==N(CH3)2) wird in essigsäurehaltigem Alkohol (25faches Volumen mit 20% Essigsäure-Gehalt) mit durch Raney-Nickel erregtem Wasserstoff behandelt; nach erfolgter Reduktion vom Lösungsmittel irri; Vakuum befreit; dann im lOfachen Volumen Eisessig gelösty mit einer äquimolaren Menge Essigsäureanhydrid und einigen Tropfen.konzentrierter Schwefelsäure versetzt :und eine halbe Stunde unter Rückfluß zum' Sieden erhitzt. Nach Abkühlung wird die Lösung auf ein Gemisch aus einem Überschuß von konzentrierter1''!··Natronlauge'-und. zerstoßenem Eis gegossen, Worauf man das ausgeschiedene Produkt auf der Nutsche'abtrennt/Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält/man die'-Substanz in Form heller Nadeln (Fp. 181 bis 183° C) in einer Ausbeute von 80%.
Q1H13ClN4O (252,7): ;, . .
Berechnet-,.:. ;C 52,29,. H 5,18, N 22,17;
gefunden; v.~ ·.; C 52,64,· Jl 5,15> Ν 22,32.
Die 1-Acetyl-Verbindung liefert bei Behandlung mit Benzoylchlorid und Triäthylamin das 1-Acetyl-2-benzoyl-Deriyat (Fp. 1.7.0 bis 171° C) und analog mit p-Chlorbenzoyichiorid das l-Acetyl:2-p-chlorbenzoyl-Derivat (Fp. 183 bis 184° C).''' '
.η'-; : ,Η.·/"* ■·-■·!'.'·: Beispiel S ' .·
'.. S ,2-Butyjrrial6ny W-dirnethylamiho-1,2-dihydro-
''.",'·,",■■■ '■'■ "'■.;' '.·lr:i»2i4-b^n"ztriaziri (Mo 855)'
;■ 3^.Dimethylamino- 1,2,4-benztriazin-1 -oxid (Formel II: X—H, Y= N(CH3)2) wird imlSfachen VoIumeni Alkohol-Essigsäure. (9:1) mit Raney-Nickel in Wasserstoffatmosphäre;ί geschüttelt.-'> Das Gemisch nimmt dabei 2 Mol· -Wasserstoff pro Mol Ausgangsstoff auf Nach:beehdeter Reduktion filtriert man über einer Schicht vaus 1 Filterhilfsmittel. und dampft das Lösungsmittel im Vakuum unter Stickstoff vollständig ab:t>er Rückstand ■ wird in der 20fachen Menge wasserfreiem Dioxan aufgenommen und in der Wärme (6O0C) mit der berechneten Menge Butylmalonyldichlorid (1 Mol/Mol) und Triäthylamin (2 Mol/Mol) behandelt. Darin filtriert man das ausgeschiedene Triäthylaminchlorhydrat auf der Nutsche ab, dampft die Dioxanlösung im Vakuum zur Trockene ein und löst den' Rückstand unter. Erwärmen im 7fachen Volumen Essigester. Beim Abkühlen kristallisiert das ,Produkt = in leicht gelblicher Farbe, aus. Diese :verschwindet/wenn man die Substanz in der berechneten Menge O,25n-Natronlauge auflöst, mit wenig Kohle behandelt und die in saurem Milieu schwerlösliche freie Verbindung durch Zugabe von Salzsäure wieder ausfällt. Schmelzpunkt des reinen Produktes: 1870C. Ausbeute etwa 60% der Theorie. ,
C16H20N4O2 (300,4): :
Berechnet ... C 63,97, ,H 6,71, N 18,67;
gefunden .... C 64,08, H 6,87, N 18,79.
'Auf analoge Weise wurden folgende Abkömmlinge des l,2-Butylmalonyl-3-dimethylamino- 1,2-dihydro-1,2,4-benztriazins hergestellt: :
Mo 838 das 7-ChIor-Derivat Fp. 202 bis 203° C . Mo 874 das 6-Chlor-Derivat Fp. 203 bis 2050C Mi 57 das 7-Methyl-
. Derivat Fp. 212 bis 2130C
Mi 43 das 7-Methoxy-
Derivat Fp:207°C
Mi 63 das 6,7-Dimethyl- :
Derivat Fp. 2160C
Mi 42 das 6-Methoxy-
7-chlor-Derivat .... Fp. 206° C
Mi 73 A das 6-Dimethyl-
amino-7-chlor-
: . /Derivat . ............ Fp. 117 bis 118°C
In analoger Weise wurden die folgenden 1,2-Alkylmalonyl - 3 - dimethylamine -1,2 - dihydro -1,2,4- benztriazin-Derivate hergestellt: ■
Mo 884 das l,2-(PropylmalonyI)-
Derivat Fp. 207°C
Mo 886 das l,2-(Pentylmalonyl)-
Derivat Fp. 188°C
Mo 887 das l,2-(Pentylmalo-
nyl)-6-chlör-Derivat ... Fp. 200°C
Mo 888 das l,2-(Propylmalonyl)-
6-chlor-Derivat . Fp. 1950C
Mo890das.l,2-(Cyclopentyl-
malonyl)-6-chlor-
Derivat......,:...... Fp.l91°C: :
Mi 85 das l,2-(Propylmalonyl)-
7-methyl-Derivat..;... Fp. 228° C
Mi 88 das l,2-(Pentylmalonyl)-
7-methyl-Derivat...... Fp. 215° C -
Beispiel6
3-Dimethylamino-7-methyl-1,2-(n-propylmalönyl)-l,2-dihydro-l,2,4-benztriazin-dihydrat (Mi 85)
50 g 3-Dimethylamino-7-methyl-l,2,4-benztriäzin-1-oxid (Fp. 125 bis 126° C) werden in 75 ml Alkohol suspendiert und in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Nach der raschen Aufnahme von 2 Moläquivalenten H2 wird der Katalysator abgesaugt. Dann destilliert man das Lösungsmittel unter Stickstoff rasch ab. Gegen Ende der Destillation werden etwa 200 ml absolutes Xylol zugegeben, ferner eine Lösung von 11,5g Natrium in 200 ml absolutem Alkohol und 60 ml n-Propylmalonsäure-diäthylester. Nach 3- bis 4stündigem Erhitzen in einem Bad von 130 bis 140° C wird die dunkelbraune zähe Masse in • Wasser gelöst, von der organischen Phase getrennt und eventuell mit Benzol ausgeschüttelt. Aus der wäßrigen Lösung fällt nach dem Ansäuern mit 2 n-Salz-
säure ein hell gefärbtes Rohprodukt aus, das nach dem Trocknen bei 110° C mit etwas Aceton behandelt und darauf in 80%iger Essigsäure in der Wärme gelöst und bis zur eben beginnenden Kristallisation mit heißem Wasser versetzt wird. Man erhält fast farblose, schwach gelbstichige Kristalle; F. 247 bis 248°C (Zers.); Ausbeute: 59% der Theorie.
C16H20N4O2, 2H2O (MG. 336,4):
Berechnet ... C 57,12, H 7,19, N 16,66;
gefunden .... C 57,35, H 7,42, N 16,63.
Die Umkristallisation aus Dimethylformamid ergibt die kristallwasserfreie Form.
Die so erhaltene Verbindung kann in das wasserlösliche Natriumsalz übergeführt werden, wenn man sie in der äquivalenten Menge 1 η-Natronlauge löst, mit etwas Alkohol verdünnt und darauf im Vakuum vollständig eindampft. Die zurückbleibende zähe Masse wird mit Methylacetat und ganz wenig Methanol zum Kristallisieren gebracht. Nach mehrtägigem Stehen erhält man das kristalline Salz mit nicht definierbarem Schmelzpunkt.
C16H19N4O2Na (MG. 322,4):
Berechnet ...C 59,59, H 5,94, N 17,38;
gefunden .... C 59,44, H 6,19, N 17,78.
409 525/430

Claims (3)

Patentansprüche:
1. l,2-Dihydro-l,2,4-benzotriazine der allgemeinen Formel I
N-Z7
in der X1 ein Wp.cserstoff-'oder Chloratom· oder eine Methyl-, Methoxy- oder Dimethylaminogrv.ppe; X2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe, Y eine Monoalkylaminogruppe mit 1 bic 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder eine Dimethylamine-, Diäthylamino- oder Piperidino^uppe, Z1 ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe.und Z2 ein Wascsrstoffatom oder .einfi F.ei^oyl- oder p-Chlorbcnzoylgruppe "darstellen oder Z1 und Z2 zusammen eine n-Propyl-, η-Butyl-, n-Fentyl- oder Cyclopentyimalonylgruppe bedeuten, und deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bzw. Basen.
2. 3 - Dimethylamine - 7 - methyl -1,? ■■ (η - propylmalonyl)-1,2-dihydro-1,2,4-benzotriazin.
3. Verfahren zur Hersteilung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 1,2,4-Benzotriazin-1-oxid der allgemeinen Formel II
gruppe und Z2 ein Wasserstoffatom oder eine Benzoyl- oder p-Chlorbenzoylgruppe darstellen oder Z1 und Z2 zusammen eine n-Propyl-, η-Butyl-, n-Pentyl- oder Cyclopentylmalonylgruppe bedeuten, und deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bzw. Basen, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man dadurch, daß man in an sich bekannter Weise ein 1,2,4-Benztriazin-l-oxid der allgemeinen Formel II
DE1470296A 1963-10-22 1964-10-14 1,2-Dihydro-1,2,4-benzotriazine und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1470296C3 (de)

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SE (1) SE316779B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4305942A (en) 1979-11-10 1981-12-15 Siegfried Aktiengesellschaft Xanthine oxidase inhibitor and therapeutic treatment using same

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH487171A (de) * 1963-10-22 1970-03-15 Siegfried Ag Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer 1,2-Dihydro-1,2,4-benztriazine
DE1809390A1 (de) * 1968-11-16 1970-06-11 Bayer Ag Phosphor-,Phosphon- bzw.Thionophosphor-(-phosphon)-saeureester und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3549632A (en) * 1969-01-13 1970-12-22 American Cyanamid Co 3-aminopyrido(4,3-e)-as-triazine and 3 - aminopyrido(4,3-e)-as-triazine-1-oxide
US3980779A (en) * 1972-02-01 1976-09-14 Bayer Aktiengesellschaft 3-Amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-di-N-oxide compositions and method of using same
US4001410A (en) * 1972-02-01 1977-01-04 Bayer Aktiengesellschaft 3-amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-di-n-oxide compositions and method of using same
DE2241259C3 (de) * 1972-08-22 1980-07-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2,4-Benzotriazinuin-Farbstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verfahren zum Färben und Bedrucken
US3991189A (en) * 1972-11-15 1976-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Microbiocidal methods and compositions using substituted 1,2,4-triazine-1,4-di-N-oxide derivatives
DE2538179C2 (de) * 1975-08-27 1986-05-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Alkoxy-benzo-1,2,4-triazine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide
US4260751A (en) * 1980-04-28 1981-04-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrazolo [1,2-a][1,2,4] benzotriazines
HU190072B (en) * 1983-03-11 1986-08-28 Biogal Gyogyszergyar,Hu Process for production of medical preparatives with sinergetic influence
US4668676A (en) * 1985-12-06 1987-05-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Azapropazone prevention of post-ischemic tissue damage
GB8602038D0 (en) * 1986-01-28 1986-03-05 Robins A H Co Ltd 3-dimethylamino-7-methyl-1,2,4-benzotriazine-1-oxide
EP0259371B1 (de) * 1986-01-28 1992-05-13 JOHN WYETH &amp; BROTHER LIMITED Verfahren zur herstellung von 3-dimethylamino 7-methyl-1,2,4-benzotriazin und azapropazon
US5175287A (en) * 1986-09-25 1992-12-29 S R I International Process for preparing 1,2,4-benzotriazine oxides
US5624925A (en) * 1986-09-25 1997-04-29 Sri International 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents
GB2203151B (en) * 1986-09-25 1991-05-29 Stanford Res Inst Int 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitisers and selective cytotoxic agents
FR2621583B1 (fr) * 1987-10-07 1990-02-23 Pf Medicament Nouveaux derives de benzotriazine-1,2,4 one-3, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
IE62911B1 (en) * 1988-03-18 1995-03-08 Stanford Res Inst Int 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents
GR1000941B (el) * 1989-03-17 1993-03-16 Stanford Res Inst Int Μεθοδος παρασκευης οξειδιων 1,2,4,βενζοτριαζινης.
FR2649612A1 (fr) * 1989-07-17 1991-01-18 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base de derives de 1h-benzoxadiazine-4,1,2 nouveaux derives et leurs procedes de preparation

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2489353A (en) * 1947-01-10 1949-11-29 Merck & Co Inc Benzotriazines
CH487171A (de) * 1963-10-22 1970-03-15 Siegfried Ag Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer 1,2-Dihydro-1,2,4-benztriazine

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4305942A (en) 1979-11-10 1981-12-15 Siegfried Aktiengesellschaft Xanthine oxidase inhibitor and therapeutic treatment using same

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