DE1595915B2 - Pyrrolidinderivate - Google Patents

Pyrrolidinderivate

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Description

COOH
OR
(Π)
worin Y' ein Wasserstoffatom oder eine Acylaminogruppe bedeutet, entweder mit Thionylchlorid in das Säurechlorid oder mit Ι,Γ-Sulfinyldiimidazol bzw. Ι,Γ-Carbonyldiimidazol in das entsprechende N-Acylimidazol oder mit dem Isoxazoliumsalz der Formel
(III)
in eine Verbindung der allgemeinen Formel
Zx ^ /COO—C = CH-CO-NH-C2H5 A (IV)
OR
SO3H
überführt, das so erhaltene reaktionsfähige Derivat mit einem Amin der allgemeinen Formel
NH2 — CH,
N/
R1
(V)
umsetzt, eine erhaltene Verbindung, worin Y' eine Acylaminogruppe bedeutet, verseift und gegebenenfalls anschließend das gebildete Pyrrolidinderivat der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus eir&m Pyrrolidinderivat nach Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern.
Die Erfindung betrifft Pyrrolidinderivate der allgemeinen Formel
CO — NH — CH7
in der R eine niedere Alkylgruppe, X ein Wasserstoffoder Halogenatom, Y ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe, Z ein Halogenatom oder eine Nitro- oder Sulfamylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe und R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze mit Säuren, sowie ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen sowie Arzneimittel, die aus einer der genannten Verbindungen als Wirkstoff zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern bestehen,
ι Die Pyrrolidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Pharmaka, insbesondere
mit psychotroper und antiemetischer Wirkung. Zur Erzielung dieser Eigenschaften ist es erforderlich, daß ; die Verbindungen eine niedere Alkoxygruppe in 2-Stellung des aromatischen Rings aufweisen.
Orale Dosierungen betragen 3 bis 150 mg täglich in 4 bis 6 Dosen. Parenteral verwendet man 2 bis 100 mg täglich in 4 bis 6 Dosen. Die Verbindungen können in Form von mit Zucker überzogenen Tabletten von 10 bis 25 mg jeweils, in injizierbaren Ampullen oder in Lösungen für Aerosol oder andere Sprays in Konzentrationen von etwa 50 mg je ecm, in Form von Suppositorien von 50 bis 100 mg oder in Form von Sirupen, Kapseln oder anderen brauchbaren Formen verabreicht werden. Sie können mit jedem üblichen pharmazeutischen Zubereitungsmittel, z. B. Stabilisatoren, Sequestriermitteln oder Puffern gemischt werden. Für medizinische Zwecke können die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen in Form von Salzen von pharmazeutisch verwendbaren Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Salicylsäure oder Citronensäure, verwendet werden.
Zum Nachweis der überlegenen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Vergleichsversuchen die· Toxizitätswerte und die antiemetische Wirksamkeit derselben ermittelt. Als Vergleichsverbindung diente das bekannte und im Handel erhältliche Antiemetikum N - (Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid.
Die antiemetische Wirksamkeit wurde bestimmt, indem man bei Hunden Erbrechen durch subkutane Injektion von 0,1 mg/kg Apomorphin hervorrief. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden 30 Minuten vor der Apomorphininjektion subkutan verabreicht. Der ED50-Wert gibt an, bei welcher Dosis bei 50% der Versuchstiere keine Erbrechungserscheinungen auftreten.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Toxizität (DL50; mg/kg [Base]; Maus) und antiemetische Wirksamkeit (DE50; μg/kg [Base]; Hund)
Verbindung
Vergleichssubstanz .
Beispiel 1...
Beispiel 2...
Beispiel 3, 4
Beispiel 8...
Beispiel 15..
DL50 i. p. S. C. p.o.
i.V. 138 233 629
37,9 — 342 —
29 100 152 300
27 — 252 —
77 210 ■ 372 2500
44 190 220 —
. 80
DE50
26,8
7
1,1
2,4
3,5
3,0
Wie der Tabelle zu entnehmen ist, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei vergleichbarer Toxizität eine der Vergleichssubstanz überlegene antiemetische Wirkung auf.
Die Pyrrolidinderivate der allgemeinen Formell und ihre Salze werden dadurch hergestellt, daß man eine substituierte 2-Alkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel
COOH
(Π)
worin Y' ein Wasserstoffatom oder eine Acylaminogruppe bedeutet, entweder mit Thionylchlorid in das Säurechlorid oder mit Ι,Γ-Sulfinyldiimidazol bzw. Ι,Γ-Carbonyldiimidazol in das entsprechende N-Acylimidazol oder mit dem Isoxazoliumsalz der Formel
(III)
@- C2H5
in eine Verbindung der allgemeinen Formel
Z COO-C=CH-CO-NH-C2H5
λ (.ν,
Y' I OR \/\
SO3H
überführt, das so erhaltene reaktionsfähige Derivat mit einem Amin der allgemeinen Formel
Zur überführung der o-Alkoxybenzoesäuren der allgemeinen Formel II in aktive Acylierungsmittel wird vorteilhaft Ι,Γ-Sulfinyldiimidazol (vgl. Angew. Chem. 73, 26, 435 [1961]) und U'-Carbonyldiimidazol (vgl. Journ. Am. Chem. Soc. 82,4596 [I960]) verwendet. Das erstere ist bevorzugt. Wertvolle Acylierungsmittel® der allgemeinen Formel IV werden nach Woodward (vgl. Journ. Am. Chem. Soc. 83,1010 [1961]) durch Behandlung der Säure mit einem Isoxazoliumsalz hergestellt.
In der 2. Verfahrensstufe wird ein aktives Derivat der Säure der allgemeinen Formel II mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel V in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt.
Die Base kann eine organische Verbindung, z. B. ein tertiäres Amin wie Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Picolin, sein. Als Basen können jedoch auch anorganische Verbindungen, z. B. Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat,, eingesetzt werden. Das inerte Lösungsmittel kann irgendein gegenüber Aminen und gegenüber dem Acylierungsreagens inertes Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dioxan, sein. Wird als Acylierungsreagens das Säurechlorid verwendet, so kann die als
Säureakzeptor verwendete organische Base selbst das Lösungsmittel sein, wenn sie in ausreichenden Mengen verwendet wird. Ist das Acylierungsmittel das oben beschriebene Woodward-Reagens, so ist eine stöchio-, metrische Menge eines Säureakzeptors, wie beispielsweise Triäthylamin, zweckmäßig. Alle genannten Reagenzien werden bei Zimmertemperatur oder bei Temperaturen bis zu 500C verwendet.
Viele der als Ausgangsstoffe eingesetzten Benzoesäuren sind aus der Literatur bekannt. Sofern es sich um neue Verbindungen handelt, können diese nach üblichen Verfahren hergestellt werden.
Die 2-Methoxy-5-nitrobenzoesäure kann durch Nitrieren des Methyläthers der Salicylsäure erhalten und in gleicher Weise eingesetzt werden.
Eine andere als Ausgangsstoff verwendbare Benzoesäure ist 2-Methoxy-5-äthylsulfonylbenzoesäure, hergestellt durch Alkylierung von 2-Methoxy-5-mercaptobenzoesäure mit Diäthylsulfat und Permanganatoxydation der Äthylmercaptogruppe.
Als Ausgangsstoffe verwendbare Amine der allgemeinen Formel V sind z. B. l-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin und l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin. Diese Amine sind zum Teil aus der Literatur bekannt. Andere können nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden.
Im folgenden wird die Erfindung an Hand von Ausführungsbeispielen erläutert.
B e i s p iel 1
N-[r-Äthyl-pyrrolidinyl-(2')-methyl]-2-methöxy-3,5-dichlorbenzamid
NH, — CH2
umsetzt, eine erhaltene Verbindung, worin Y' eine Acylaminogruppe bedeutet, verseift und gegebenenfalls anschließend das gebildete Pyrrolidinderivat der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
a) 88 g (0,4 Mol) 2-Methoxy-3,5-dichlorbenzoesäure werden auf dem Wasserbad mit 92 g (0,8 Mol) Thiony_lchk)rid bis zur vollständigen Lösung erhitzt, was etwa 81Z2 Stunden dauert. Das überschüssige Thionylchlorid wird abgetrieben und das 2-Methoxy-3,5-dichlorbenzoylchlorid destilliert; Kp.17_18 : 146 bis 148°C; F. 42°C; Ausbeute 72%. .
b) 9,58 g (0,04 Mol) 2-Methoxy-3,5-dichlorbenzoylchlorid, 5,13 g (0,04 Mol) l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin und 50 ml trockenes Triäthylamin werden in einem Kolben gemischt, der mit einem Magnet-
rührer und einem Calciumchloridrohr ausgestattet und in ein kaltes Wasserbad eingetaucht ist. Wenn die anfängliche einsetzende Erwärmung abgeklungen ist, wird das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach etwa 24stündigem Rühren wird das Gemisch unter Rühren bei 50 bis 6O0C auf einem Wasserbad 2 Stunden erwärmt. Eine farblose feste Substanz wird abfiltriert und verworfen. Das Triäthylamin wird aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Danach gibt man zweimal Alkohol zu und destilliert unter vermindertem Druck. Dann wird zweimal Benzol zu dem Rückstand gegeben und ebenfalls unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Äther gelöst, überschüssige alkoholische Chlorwasserstoffsäure wird zugesetzt, und anschließend wird weiter Äther zugegeben. Das ausgefallene öl wird durch Dekantieren abgetrennt und mit frischem Äther gewaschen, bis es sich verfestigt. Man erhält 9,62 g einer festen Substanz; F. 117 bis 12O0C. Die hellgelbe Substanz wird in einer minimalen Menge heißem Isopropylalkohol gelöst und zu zwei kristallinen Festsubstanzen durch langsame Zugabe von Äther fraktioniert.
Die erste Fraktion, das N-[I '-Äthyl-pyrrolidinyl-(2')-methyl]-2-methoxy-3,5-dichlorbenzamid, schmilzt bei 159 bis 1600C und wird aus Äthylalkohol-Äther bis zu einem konstanten Schmelzpunkt von 178 bis 179°C (Zersetzung) umkristallisiert; Ausbeute: 65%.
Analyse: Q5H21O2N2Cl3.
Berechnet: C 48,99, H 5,76, N 7,62, Cl 28,93%; 1 gefunden nach 4stündigem Trocknen im Vakuum über P2O5 bei 140°C: C 48,91, H 6,13, N 7,79, Cl 28,62%.
Beispiel 2
N-Cl'-Äthyl-pyrrolidinyl-^O-methyl^-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid
a) In einem 1-1-Kolben erwärmt man 24 g 2-Methoxy - 4 - acetamino - 5 - chlorbenzoesäure mit 100 ml Thionylchlorid. Nach 15 Minuten ist eine vollständige Lösung eingetreten und das gebildete Benzoylchlorid beginnt auszukristallisieren. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand in 800 ml siedendem Benzol gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Säurechlorid aus, das abfiltriert und mit Benzol gewaschen wird. Man erhält 21 g 2-Methoxy-4-acetamino-5-chlorbenzoylchlorid; F. 148 bis 150°C.
b) Entsprechend der im Beispiel 1, Stufe a, angegebenen Weise erhält man aus 24,8 g (0,1 Mol) ^-Methoxy^-acetylamino-S-chlorbenzoylchlorid und 12,8 g (0,1 Mol) l-Äthyl-2-aminomethyJpyrrolidin Jn 120 ml trockenem Triäthylamin Ν-ΓΤ'-Äthylpyrrolidinyl-(2')-methyl]-2-methoxy-4-acetylamino-5-chlorbenzamid, das ohne weitere Reinigung direkt in der folgenden Stufe umgesetzt wird.
c) 34,76 g (etwa 0,08 Mol) rohes N-[l'-Äthyl-pyrrolidinyl - (2') - methyl] - 2 - methoxy -A- acetylamino-5-chlorbenzamid, 150 ml Äthylalkohol und 105 ml 10%ige Natriumhydroxydlösung werden gemischt und 35 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Alkohols wird unter vermindertem Druck entfernt, und die erhaltene etwas pastenartige Festsubstanz (26,44 g) wird abfiltriert. Die feste Substanz wird in heißem Benzol gelöst, die einen unlöslichen Rückstand enthaltende Lösung mit Aktivkohle be-
handelt und filtriert. Aus dem Filt¥at kristallisieren 11,98 g N-[l'-Äthyl-pyrrolidinyl-(2')-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid in farblosen Kristallen. F. 135 bis 136°C. Die Kristalle werden bis zu einem konstanten Schmelzpunkt von 141,5 bis 142,5 aus heißem Isopropylalkohol umkristallisiert.
Analyse: Q5H22O2N3Cl.
Berechnet: C 57,78, H 7,11, N 13,48, Cl 11,38%; gefunden nach 3stündigem Trocknen im Vakuum über P2O5 bei 1100C: C 57,74, H 6,89, N 13,38, Cl 11,47%.
Die Struktur wird durch das N. M. R.-Spektrum
\ bestätigt.
Das Monohydrochlorid wird durch Auflösung von 2,8 g der Base in einer minimalen Menge heißem Isopropylalkohol und Zugabe von 1,75 ml alkoholischer 4,802 molarer Chlorwasserstoffsäure und anschließender langsamer Zugabe von Äther hergestellt; Ausbeute 2,6 g; F. 175 bis 176°C.
Analyse: C15H23O2N3Cl2.
Berechnet: C 51,73, H 6,66, N 12,07, Cl 20,36%; gefunden nach 4stündigem Trocknen im Vakuum über P2O5 bei 1100C: C 51,54, H 6,80, N 11,86, Cl 20,08%.
Beispiel 3
N-[l/-Äthyl-pyrrolidinyl-(2')-methyl]-2-methoxy-5-nitrobenzamid
Zu Ι,Γ-Carbonylimidazol, das aus 25,6 g Imidazol und 10 g Phosgen wie unten angegeben hergestellt worden ist, gibt man 150 ml trockenes Tetrahydrofuran • und anschließend 9,7 g (0,047 Mol) 5-Nitro-2-methoxybenzoesäure hinzu und rührt bei Zimmertemperatur
unter einem Calciumchloridrohr V2 Stunde. Während dieser Zeit wird Kohlendioxid entwickelt. 13,04 g (0,1017 Mol) 1 -Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin werden auf einmal unter Rühren und Kühlen in einem kalten Wasserbad zugegeben. Nach ^stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck in einem warmen Wasserbad (35°C) entfernt. Man gibt 250 ml Wasser zu dem Rückstand. Nach 2stündigem Rühren wird die gelbe unlösliche feste Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Ausbeute 12,67 g; F. 100 bis 101,5°C; Ausbeute 87,7%. Nach wiederholten Umkristallisationen durch Auflösen in Benzol bei Zimmertemperatur und langsame Zugabe von Cyclohexan schmilzt das Produkt bei 108,5 bis 109,50C. Ein Mischschmelzpunkt mit aus 5-Nitro-2-methoxybenzoylchlorid und 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin in Triäthylamin hergestelltem Material zeigt, daß die Proben identisch sind. Die Struktur der Verbindung wird durch das N. M. R.-Spektrum bestätigt.
2,0 g des Produktes werden in 500 ml Äther gelöst. Man läßt unlösliche Anteile absitzen, filtriert und behandelt das Filtrat tropfenweise mit alkoholischer Salzsäure unter Rühren, bis kein weiterer Niederschlag erhalten wird. Das farblose Hydrochlorid wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und 2 Stunden bei 1100C im Vakuum über P2O5 zur Analyse getrocknet.
Analyse: Q5H22O4N3Cl.
Berechnet ... C 52,40, H 6,45, N 12,22, Cl 10,31%; gefunden .... C 52,00, H 6,60, N 12,14, Cl 10,44%.
Das als Ausgangsstoff benötigte Ι,Γ-Carbonylimidazol wird folgendermaßen hergestellt:
25,6 g (0,376 Mol) Imidazol werden in 250 ml trockenem Benzol durch Erhitzen in einem mit einem Magnetrührer und einem Calciumchloridrohr ausgestatteten Kolben gelöst. Zu der heißen Lösung werden 10,0 g (0,101 Mol) Phosgen in 100 ml Benzol unter Rühren zugegeben. Das Rühren wird fortgesetzt, bis sich das Gemisch abkühlt. Nach Stehen über Nacht wird der Kolben in einem Wasserbad bei 50 bis 6O0C 1 Stunde unter Rühren erwärmt. Das unlösliche Imidazol-hydrochlorid wird in einer trockenen Stickstoffatmosphäre filtriert, während die Lösung noch heiß ist. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck fast zur Trockne eingedampft.
B eis piel 4
N-[l'-Äthyl-pyrrolidinyl-(2')-methyl]-2-methoxy-5-nitrobenzamid
a) Gemäß der im Beispiel 1, Stufe a, angegebenen Methode erhält man 2-Methoxy-5-nitrobenzoylchlorid mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 87° C aus 92 g (0,8 Mol) Thionylchlorid und 78,8 g (0,4 Mol) 2-Methoxy-5-nitrobenzoesäure.
b) 9,65 g (0,0448 Mol) 2-Methoxy-5-nitrobenzoylchlorid werden in kleinen Anteilen zu einer Lösung von 6,5 g (0,05 Mol) l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin in 50 ml Triethylamin unter Rühren und unter Schutz durch ein Calciumchlorid-Rohr zugegeben. Das Rühren wird ,bei Zimmertemperatur über Nacht (18 Stunden) fortgesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 2 Stunden in einem Wasserbad bei 500C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die gelbe feste Substanz abfiltriert und in einem Gemisch von 300 ecm Äther und Wasser gelöst. Die Ätherschicht wird abgetrennt und siebenmal mit je 150 ecm Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und der Äther wird verdampft. Die gelbe feste Substanz wird durch wiederholte Umkristallisationen aus Benzol-Petroläther gereinigt; F. 107,5 bis 1080C, Ausbeute: 37,5%.
Analyse: C15H21O4N3.
Berechnet: C 58,62, H 6,89, N 13,67%;
gefunden nach 3stündigem Trocknen bei 800C im Vakuum über P2O5: C 58,93, H 6,91, N 13,57%.
Beispiel5
N-[r-Äthyl-pyrrolidinyl-(2')-methyl]-2-methoxy-5-brombenzamid
a) Gemäß der im Beispiel 1, Stufe a, angegebenen Arbeitsweise erhält man 2-Methoxy-5-brombenzoylchlorid mit einem Schmelzpunkt von 59°C, indem man 2 Mol Thionylchlorid mit 1 Mol 2-Methoxy-5-brombenzoesäure umsetzt.
b) 8,9 g (0,0396 Mol) 2-Methoxy-5-brombenzoylchlorid werden zu 90 ml Triäthylamin in einem mit einem Magnetrührer und einem Calciumchloridrohr ausgestatteten 250-ml-Kolben zugegeben. Zu dem Gemisch werden 5,2 g (0,0406 Mol) l-Äthyi-2-aminomethylpyrrolidin unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch erhitzt sich und wird in einem Wasserbad abgekühlt sowie über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 50 bis 55°C erwärmt Und abgekühlt. Ein farbloser Niederschlag von Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei ein gelbes öl zurückbleibt. Das gelbe öl wird in heißem Methylalkohol gelöst, und 7,2 g (0,08 Mol) Oxalsäure, gelöst in Methylalkohol, werden zugegeben.
Beim Abkühlen bilden sich Kristalle, die abfiltriert werden.
Das Filtrat wird langsam mit Äther verdünnt und
,o liefert Kristalle, die bei 128 bis 129° C schmelzen. Sie werden bis zu einem konstanten Schmelzpunkt von 144 bis 145°C (Zersetzung) umkristallisiert; Ausbeute: 41%.
Analyse: Q7H33O6N2Br.
Berechnet: C 47,34, H 5,37, N 6,50, Br 18,53%; gefunden nach 272stündigem Trocknen im Vakuum über P2O5 bei HO0C: C 47,10, H 5,34, N 6,42, Br 18,43%.
Das N. M. R.-Spektrum zeigt, daß dieses Material das gewünschte Pyrrolidinderivat ist.
Beispiel 6
N-[r-Methyl-pyrrolidinyl-(2')-methyl]-2-methoxy-5-nitrobenzamid
Zu einer Lösung von Ι,Γ-Sulfinyldiimidazol, die durch Lösen von 1,7 g (0,025 Mol) Imidazol in 25 ecm trockenem Tetrahydrofuran, das sich in einem 50-ccm-Dreihalskolben mit Magnetrührer und Calciumchloridtrockenrohr befindet, tropfenweise Zugabe von 0,74 g (0,00628 Mol) Thionylchlorid und 72stündiges Rühren des Gemisches bei Zimmertemperatur erhalten worden ist, werden 0,99 g (0,005 Mol) 2-Methoxy-5-nitrobenzoesäure zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 25°C und 1J2 Stunde bei 500C gerührt. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und 1,01 g (0,01 Mol) trockenes Triäthylamin werden zugegeben. Das Gemisch wird 1J2 Stunde bei 500C gerührt und auf Zimmertemperatur abgekühlt. 1,14 g (0,01 Mol) 2-Aminomethyl-l-methylpyrrolidin werden zugegeben, und das Gemisch wird V2 Stunde bei Zimmertemperatur und anschließend V2 Stunde bei 50°C gerührt.
Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Wasser gelöst, und die Lösung wird mit überschüssiger 5%iger Natriumhydroxydlösung behandelt. Beim Abkühlen scheidet sich ein gelbes öl ab, das durch übliches Anreiben mit einem Glasstab zur Kristallisation gebracht wird; Ausbeute: 1,35 g; F. 118,5 bis 1200C. Man löst die feste Substanz in siedendem Benzol, filtriert und kühlt ab. Dann wird Petroläther zu dem warmen Benzol langsam zugegeben, und es scheiden sich gelbe Kristalle ab. Durch wiederholte; Umkristallisationen aus Benzol-Petroläther erhält man eine Substanz vom Schmelzpunkt 121 bis 122°C; Ausbeute: 92%. ■. ·
Analyse: C14H19O4N3. ",..., . . .
Berechnet ... C 57,32, H 6,53, N. 14,33%; gefunden .... C 57,39, H 6,61, N 14,38%.
409 528/436
Beispiel 7
N-[l'-Äthyl-pyrrolidinyl-(2')-methyl]-2-methoxy-3-chlor-5-fluorbenzamid
a) In einen 250-ml-Kolben werden 0,58 g (0,244 Mol) Thionylchlorid und 50 g (0,244 Mol) 2-Methoxy-3-chlor-5-fiuorbenzoesäure gegeben. Der Kolben wird auf dem Wasserbad erwärmt, bis sich die Mischung vollständig gelöst hat (5 Stunden). Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Thionylchlorids erhält man 48,0 g 2-Methoxy-3-chlor-5-fluor-benzoylchlorid.
b) In einen 500-ml-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter werden 28 g (0,45 Mol) l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin, gelöst in 55 ml Methyläthylketon, gegeben. Dann fügt man tropfenweise unter Rühren das in 25 ml Methyläthylketon gelöste Säurechlorid zu, wobei die Innentemperatur des Kolbens immer zwischen 0 und 5° C gehalten wird. Dann fügt man 300 ml Wasser und 30 ml 20%iges Ammoniak hinzu. Man extrahiert die Base (55 g) mit Methylenchlorid, trocknet über Kaliumcarbonat und destilliert das Lösungsmittel im Wasserbad. Dann löst man die 55 g der Base in 110 ml absolutem Alkohol und fügt 17,5 g 85%iger Phosphorsäure, gelöst in 35 ml absolutem Alkohol, hinzu. Das N - [1' -Äthyl -pyrrolidinyl - (2') - methyl] - 2 - methoxy-3-chlor-5-fluorbenzamid-phosphat kristallisiert; es wird abgesaugt und auf dem Filter mit 80 ml absolutem Alkohol gewaschen. Das Produkt ist ein farbloser, fester Stoff mit einem Schmelzpunkt von 176° C; Ausbeute: 84%.
Beispiele
N-[l'-Äthyl-pyrrofidinyl-(2')-methyl]-2-methoxy-5-sulfamylbenzamid
Diese Verbindung wird in der im Beispiel 5 angegebenen Weise hergestellt. Ihr Chlorhydrat schmilzt bei 235 bis 236°C; Ausbeute: 86%.
B e i s ρ i e 1 9
N-[l'-Äthyl-pyrrolidinyl-(2')-methyl]-2-methoxy-5-äthylsulfonyl-benzamid
a) In einen 250-ml-Kolben mit Rückflußkühler gibt man 46 g (0,38 Mol) Thionylchlorid und 46 g (0,19 Mol) 2-Methoxy-5-äthylsulfonyl-benzoesäure. Man erwärmt auf dem Wasserbad auf 40 bis 50° C, bis eine vollständige Lösung erreicht ist. Überschüssiges Thionylchlorid wird im Wasserbad unter Vakuum entfernt. Man erhält 50 g (100%) 2-Methoxy-5-äthylsulfonylbenzoylchlorid mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 1030C.
b) In einen 500-ml-Kolben mit Rührer und Thermometer gibt man 24 g (0,19 Mol) l-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin, gelöst in 100 ml Methyläthylketon. Dazu fügt man das pulverisierte Säurechlorid, wobei man die Innentemperatur im Kolben zwischen 0 und 5° C hält. Die am Ende der Reaktion erhaltene klare Lösung trübt sich, und das gebildete Chlorhydrat des N- [1' -Äthyl - pyrrolidinyl - (2')-methyl] - 2 - methoxy-5-äthylsulfonyl-benzamids kristallisiert. Man saugt ab, wäscht es auf dem Filter mit 100 ml Methyläthylketon und trocknet. Das Chlorhydrat schmilzt bei 181 bis 182°C; Ausbeute: 76%.
Die als Ausgangsstoff benötigte 2-Methoxy-5-äthylsulfonylbenzoesäure wird folgendermaßen hergestellt:
Ht
a) 2-Methoxy-5-äthylthiobenzoesäure
0,47 g (0,0030 Mol) Diäthylsulfat werden zu einer Lösung von 0,50 g (0,00272 Mol) 2-Methoxy-5-mercaptobenzoesäure und 0,24 g (0,0060 Mol) Natriumhydroxid in 150 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Nach 3stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reakt^nsgemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das gelbe öl wird mit Äthyläther extrahiert, der dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Beim Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 0,50 g Rohprodukt; F.53 bis 60°C. Durch Umkristallisieren aus einem Benzol-Hexan-Gemisch erhält man 2-Methoxy-5-äthylthiobenzoesäure; F. 58,0 bis 60,0° C.
Analyse: C10H12O3S.
Berechnet ... C 56,58, H 5,70%;
gefunden .... C 56,30, H 5,64%.
b) 2-Methoxy-5-äthylsulfonylbenzoesäure
8,70 g (0,055 Mol) Kaliumpermanganat werden innerhalb von 30 Minuten zu einem Gemisch vpn 8,80 g (0,0414 Mol) 2-Methoxy-5-äthylthiobenzoesäure und 120 ml Wasser, dem eine Spatelspitze Kaliumcarbonat zugesetzt ist, unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren auf einem Dampfbad V2 Stunde erhitzt. Mehrere weitere kleine Anteile von Kaliumpermanganat werden zugegeben, bis die Permanganatfarbe nach V2Stündigem Erhitzen auf einem Dampfbad nicht mehr verschwindet. Das überschüssige Kaliumpermanganat wird durch Zugabe von Äthanol zerstört.
Das Reaktionsgemisch wird über eine Filterhilfe filtriert, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und abgekühlt. Das Sulfon wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 2-Methoxy-5-äthylsulfonylbenzoesäure in Form einer farblosen festen Substanz; F. 124,5 bis 125,5°C. Umkristallisieren aus einem Benzol-Hexan-Gemisch ändert den Schmelzpunkt nicht. Wird das wäßrige Filtrat des Reaktionsgemisches auf einem Dampfbad im Vakuum eingeengt, bis eine weiße feste Substanz ausfällt, wird durch Extraktion mit Chloroform zusätzliche Säure vom Schmelzpunkt 121,5°C (Erweichung), 124,0 bis 125,5° C erhalten.
Beispiel 10
N-[l'-Äthyl-pyrrolidinyl-(2')-methyl]-2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamid
a) In einen 1-1-Kolben mit Rückflußkühler gibt man 152 g (1,28 Mol) Thionylchlorid und etwa 77 g (0,32 Mol) 2-Methoxy-4-acetamino-5-nitro-benzoesäure. Man wärmt milde bis auf 60° C, um eine Lösung zu erhalten. Danach gibt, man die zweite Hälfte der Säure (77 g) hinzu und erwärmt 2 Stunden wiederum auf 6O0C. Überschüssiges Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt. Man erhält 2-Methoxy-4-amino-5-nitro-benzoylchlorid, das in dieser Form zur nachfolgenden Reaktion verwendet wird.
b) In einem 1-1-Zweihalskolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter löst man 82 g (0,64 Mol) l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin in 250 ml Methyläthylketon und kühlt den Kolben auf 0° C. Das in 300 ml Methyläthylketon gelöste Säurechlorid wird tropfenweise in den Kolben gegeben, wobei man die Innentemperatur zwischen 0 und 5° C hält. Man läßt
den Kolben 1 Stunde stehen und gibt dann den Kolbeninhalt in 1500 ml Wasser, das man mit Ammoniak alkalisch macht.
Das ausgeschiedene N-[r-Äthyl-pyrrolidinyl-(2')-methyl] - 2 - methoxy - 4 - acetamino - 5 - nitro - benzamid wird zweimal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet die organische Lösung über Kaliumcarbonat und destilliert im Wasserbad.
c) Das erhaltene Produkt wird 2 Stunden mit 150 g konzentrierter Salzsäure und 300 ml Wasser in einem 1-1-Kolben mit Rückflußkühler gekocht und anschließend gekühlt. N-[r-Äthyl-pyrrolidinyl-(2')-methyl] - 2 - methoxy - 4 - amino - 5 - nitro - benzamid wird durch Zugabe von 150 ml Natronlauge ausgefällt. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Kaliumcarbonat und destilliert das Methylenchlorid ab. Die Base wird anschließend in 100 ml absolutem Alkohol gelöst, und man fügt 18 ml konzentrierte Salzsäure hinzu. Das N-[l'-Äthyl-pyrrolidinyl-(2')-methyl] - 2 - methoxy - 4 - amino - 5 - nitro - benzamidhydrochlorid kristallisiert nach 4stündigem Aufbewahren. Es wird abgesaugt und mit 80 ml Alkohol (95%) gewaschen. Es schmilzt bei 229°C; Ausbeute: 33%.
Beispiel 11
N-[l'-Äthyl-pyrrolidinyl-(2')-methyl]-2-methoxy-4-amino-3,5-dichlor-benzamid
a) In einen 2-1-Kolben mit Rückflußkühler gibt man 80 g (0,34 Mol) in 460 ml wasserfreiem Benzol suspendierte 2-Methoxy-4-amino-3,5-dichlor-benzoesäure. Dazu gibt man 202 g (1,70 Mol) Thionylchlorid und 4 ml Pyridin. ^Man erhitzt langsam zum Sieden unter Rückfluß, bis eine vollständige Auflösung eingetreten ist. Nach 9stündigem Erhitzen entfernt man das Benzol im Vakuum. Es werden 105 g 2-Methoxy-4-amino-3,5-dichlor-benzoylchlorid erhalten.
b) In einen 1-1-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gibt man 105 g (0,82 Mol) l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin, gelöst in 210 ml Methyläthylketon. Man kühlt den Kolben auf 00C und fügt das in 50 ml Methyläthylketon gelöste Säurechlorid hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5° C hält. Man fügt zur Reaktionsmischung 400sml Wasser und fällt die Base mit 100 ml 20%igem Ammoniak aus. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet das Lösungsmittel über Kaliumcarbonat und destilliert. Zu den erhaltenen 81g Base, gelöst in 190 ml Methylalkohol, fügt man 28 g 85%ige Phosphorsäure, gelöst in 60 ml Methylalkohol, hinzu. Das N-[r-Äthyl-pyrrolidinyl-(2')-methyl]-2-methoxy-4-amino-3,5-dichlorbenzamid-phos- phat kristallisiert, wird abgesaugt und bei 4O0C getrocknet, nachdem man es mit 80 ml Methylalkohol gewaschen hat. Das Produkt ist ein farbloser fester Stoff und schmilzt bei 193 bis 194°C; Ausbeute: 78%.
Beispiel 12
N-[l'-i-Propyl-pyrrolidinyl-(2')-methyl]-2-methoxy-5-sulfamyl-benzamid
Dieses Produkt kann nach der im Beispiel 1 angegebenen Weise erhalten werden. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 240°C; Ausbeute: 62%.
Beispiel 13
N-[l'-Äthyl-pyrrolidinyl-(2')-methyl]-2-methoxy-5-methylsulfonyl-benzamid
Dieses nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise erhältliche Produkt schmilzt bei 1890C; Ausbeute:: 29%.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Pyrrolidinderivate der allgemeinen Formel Z CO — NH — CH2 —ζΡ
R1 W Y I OR
in der R eine niedere Alkylgruppe, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, Y ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe, Z ein Halogenatom oder eine Nitro- oder Sulfamylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe und R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Pyrrolidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine substituierte 2-Alkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel
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