DE1645971B2 - (Indazol-3-y l)-oxy essigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mittel mit entzündungshemmender Wirkung - Google Patents
(Indazol-3-y l)-oxy essigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mittel mit entzündungshemmender WirkungInfo
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Description
C-OCH2COOH
^C-O-CH2-COOH
Il 2
(D
■5
worin R eine Benzyl- oder m-Chlorbenzylgruppe
bedeutet, sowie deren nichtgiftige Metallsalze und Salze mit organischen Basen.
2. Verfahren zur Herstellung der (Inda2o!-3-yl)-oxycssigsäurederivate
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz
eines 3-Hydroxyindazols der allgemeinen Formel II
C-OH
30
(Π)
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl- oder m-Chlorbenzylgruppe bedeutet, mit einer
Halogenverbindung der allgemeinen Formel III umsetzt
HaI-CH2-COOH
(III)
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, die dabei erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel IV
O—CH2-COOH
(IV)
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit
einem Benzylhalogenid oder einem m-Chlorbcnzylhalogenid
umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Umsetzung mit Metallbasen
oder organischen Basen in die entsprechenden nichtgiftigen Metallsalze oder Salze von organischen
Basen überführt.
3. Mittel mit entzündungshemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mindestens
einem (Indazol-3-yl)-oxyessigsäurederivat nach Anspruch 1 sowie üblichen Verdünnungs- und/oder
Trägerstoffen besteht.
in der R eine Benzyl- oder m-Chlorbenzylgrappe bedeutet,
sowie deren nichtgiftige Metallsalze und Salze mit organischen Basen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen (Indazol-3-yi)-oxyessigsäurederivate
der vorstehend angegebenen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter
Weise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz eines 3-Hydroxyindazols der Formel II
(Π)
in der R ein Wasserstofiatom oder eine Benzyl- oder m-Chlorbenzylgruppe bedeutet, mit einer Halogenverbindung
der allgemeinen Formel II umsetzt
HaI-CH2-COOH (III)
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, die dabei erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel IV
40
0-CH2-COOH
(IV)
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wenn R ein Wasserstofatom bedeutet, mit einem Benzylhalogenid
oder einem m-Chlorbenzylhalogenid umsetzt
und die dabei erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Umsetzung mit Metallbasen oder organischen
Basen in die entsprechenden nichtgiftigen Metallsalze oder Salze von organischen Basen überführt.
Die Erfindung betrifft ferner neue Mittel mit entzündungshemmender
Wirkung, die dadurch gekenn-
SS zeichnet sind, daß sie aus mindestens einem (Indazol-3-yl)-oxyessigsäurederivate
der vorstehend angegebenen Formel I sowie üblichen Verdünnungs- und/oder Trägerstoffen bestehen.
Die neuen (Indazol-3-yl)-oxyessigsäurederivate der oben angegebenen allgemeinen Formel I weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine besonders vorteilhafte entzündungshemmende Wirkung bei einer extrem niedrigen Toxizität, die sie den bisher bekannten Antirhcuma-Mitteln, insbesondere dem bekannten Indomethazin (vgl. J. A. C. S., 85, S. 488 [1963]), überlegen machen, weil diese eine vergleichsweise hohe Toxizität und sehr unangenehme Nebenwirkungen aufweisen. Dies geht
Die neuen (Indazol-3-yl)-oxyessigsäurederivate der oben angegebenen allgemeinen Formel I weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine besonders vorteilhafte entzündungshemmende Wirkung bei einer extrem niedrigen Toxizität, die sie den bisher bekannten Antirhcuma-Mitteln, insbesondere dem bekannten Indomethazin (vgl. J. A. C. S., 85, S. 488 [1963]), überlegen machen, weil diese eine vergleichsweise hohe Toxizität und sehr unangenehme Nebenwirkungen aufweisen. Dies geht
aus dem weiter unten beschriebenen Beispiel I hervor, in dem das bekannte entzündungshemmende indo^
methazin mit den erfindungsgemäßen Verbindungen an Hand von pharmakologischen Vergleichsversuchen
verglichen wurde.
Es wird angenommen, daß die vorteilhafte lokale
entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf deren Fähigkeit zurückzuführen
ist, das Serumalbumin vor Hitzedenaturierung zu schützen. Es ist nämlich bekannt, daß bei einer Reihe
von Entzündungsprozessen eine Denaturierung der Proteine erfolgt, die für viele Erscheinungen verantwortlich
ist, die den Entzündungsprozeß charakterisieren. Darüber hinaus haben die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine therapeutische Wirkung bei rheumanschen Erkrankungen, bei denen ebenfalls anormale
Proteine im Blut auftreten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Von den Verbindungen mit entzündungshemmender Wirkung, die nicht vom steroiden Typ sind, hat das
Indomethazin, J.A.C.S., 85, S. 488 (1963), eine praktische
Bedeutung erlangt Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen gegenüber dem
Indomethazin eine ganz beträchtlich geringere Toxizität und in gewisser Beziehung eine verbesserte Aktivität.
Dies ergabt sich aus den nachfolgenden Vergleichsversuchen:
1. Akute Toxizität
Die akute Toxizität, ausgedrückt durch den Wert LD50, wurde nach dem Verfahren von L i t c h f i e 1 d
und W i 1 c ο χ ο η in »J. Pharmacol. Exp. Ther.«, 96,
S. 99 (1949), bei Ratten geprüft
Sie betrug bei Indomethazin 45,5 (40,3 bis 51,4) mg/kg p.o. gegenüber einem Wert von mehr als
1000 mg/kg p.o. bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
der aktiven Konzentration für Indomethazin entspricht
Durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung(l-m-Chlorbenzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure
an Menschen (Freiwillige) oral in einer Dosis von 300 mg konnte gezeigt werden, daß es damit möglich
ist, hämatische Niveaus, die den aktiven Niveaus in vitro entsprechen, in der Größenordnung von 30 mg/ml
zu erzeugen. Dagegen erregte das bekannte Produkt
ίο Indomethazin im Menschen hämatische Niveaus von
6mg/ml (vgl· H.B. Hucker, A.G. Zacchei,
S.V.Cox.D.A.BrodieundlN.H.R.Cantwell
in »J. PhannacoL Exp. Ther.«, 153, S. 237 [1966]).
Daraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Klasse von entzündungshemmenden Mitteln eine vorteilhafte
Wirkung als Antirb.eumaticum besitzt, d. h. Proteine
in Dosen stabilisiert, die weit unterhalb der toxischen und geschwürerregenden Dosen hegen. Ferner konnte
nachgewiesen werden, daß die aktive Konzentration in vitro damit tatsächlich auch im menschlichen Blut
erreicht werden kann.
25
2. Geschwürbildende Wirkung
Die geschwürbildende Wirkung, ausgedrückt durch den Wert DU50, wurde bei Ratten nach dem Verfahren
von Cioli, Silvestrini und Dordoni in
»Exp. Mol. Path.«, 6, S. 68 bis 83 (1967), bestimmt.
Sie betrug 11,8 (8 bis 17,3) mg/kg p.o. bei Indomethazin
gegenüber einem Wert von 200 mg/kg bei oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Bis zu dem zuletzt genannten Wert konnte keine Entstehung von Magengeschwüren festgestellt werden.
3. Entzündungshemmende Aktivität
Die entzündungshemmende Aktivität wurde nach dem Verfahren von M i ζ u s h i m a »Inflammation«,
Auflage B, Silvestrini — S. Tura, International Congress Series Nr. 163, Amsterdam, S. 37 (1968),
leicht modifiziert durch Silvestrini,Catanesc und L i s c i a η i in »Inflammation Biochemistry and
Drug Interaction«, Auflage A, B e r t e 11 i und J. C. Houck, International Congress Series Nr. 188,
Amsterdam, S. 283 (1969), bestimmt unter Berücksichtigung der Stabilisierung der BSA.
Dabei zeigte sich, daß alle erfindungsgemäßen Verbindungen eine wesentlich bessere stabilisierende
Wirkung aufwiesen, die sich schon bei Konzentiationen in der Größenordnung von 30 mg/ml zeigte, was
(l-Benzyl-indazol-3-yl>-oxyessigsäure
a) 246 g des Natriumsalzes von l-Benzyl-3-hydroxyindazol
und 131g Chloracetamid werden in 11 Dioxan
suspendiert und 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
entfernt, und der Rückstand wird aus Alkohol kristallisiert. Das so erhaltene (l-Benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäureamid
hat den Schmelzpunkt 135 bis 137° C.
b) 155 g des Amides werden 2 Stunden lang mit einer
Mischung von 300 ml Dioxan uud 300 ml konzentrierter Salzsäure am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen werden
31 Wasser zugefügt. Es fällt ein öl aus, das sich bald verfestigt. Es wird aus Aceton kristallisiert, dann
wann von einer geringen Menge ungelöstem l-Benzyl-3-oxy-indazol
abfiltriert. Die (l-Benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure
schmilzt bei 160° C.
(1 -Benzyl-indazol-3-yl)-oxyeisigsäure
a) 11 g des Natriumsalzes von l-Benzyl-3-hydroxyindazol
werden durch Erhitzen unter Sieden und Rühren in 70 ml absolutem Alkohol gelöst. Innerhalb
von 2 bis 3 Minuten wird dann eine Lösung von 3,5 g Chloracetonitril in 5 ml absolutem Äthanol
zugegeben und nach 10 Minuten eine weitere Portion von 1,7 g Chloracetonitril ebenfalls zugegeben. Die
Umsetzung wird durch 45 Minuten langes zusätzliches Sieden beendet. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur
abkühlen gelassen und dann filtriert. Die alkoholische Lösung wird unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird wieder mit Äther aufgenommen und die ätherische Lösung
nacheinander mit verdünnter HCl, mit Wasser, mit NaOH und mit Wasser gewaschen. Sie wird dann
über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel
wird entfernt. Der Rückstand besteht aus (1-BenzylindazoI-3-yl)-oxyacetonitril,
das aus Methanol kristallisiert wird und den Schmelzpunkt 93° C besitzt.
Analyse für C16H13N3O:
Gefunden ... C73,21, H5,25, N 16,03;
berechnet ... C72,98, H4,98, N 15,96.
Gefunden ... C73,21, H5,25, N 16,03;
berechnet ... C72,98, H4,98, N 15,96.
D) 1 g des so hergestellten und gut pulverisierten (1-Benzyl-indazol-3-yl)-oxyacetonitriis wird unter
Rühren zu 5 ml konzentrierter HCl gegeben. Es wird auf dem siedenden Wasserbad 2 bis 3 Minuten lang
erhitzt, wobei das Produkt zunächst schmilzt und dann bald danach sich verfestigt. Nach Abkühlen
wird der Niederschlag abfiltnert und dann gründlich in einem Mörser mit Wasser gewaschen. Er wird in
10%iger Na2CO3 gelöst und wiederum mit verdünnter
HCl gefällt. (l-Benzyl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure hat
den Schmelzpunkt 1600C (aus Äthanol).
Beispiel IV (l-m-CMorben2yl-indazol-3-yl)-oxyessigsäure
a) 25,8 g l-m-Chlorbenzyl-S-hydroxy-indazol wurden
in einer aus 2,3 g Natrium Lcrgestellten Natriummethylat-Lösung
gelöst. Durch Entfernen des Lösungsmittels wird das Natriumsalz des 1-m-Chlorbenzyl-3-oxy-indazols
erhalten, welches mit 16,7 g Äthylbromacetat vermischt und in 280 ml 1,2-Dimethoxyäthan
suspendiert wird. Es wird gerührt und 3 Stunden lang unter Rühren auf 100° C erhitzt. Nach
Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird wiederum in Äther aufgenommen und gründlich zunächst mit einer sehr
verdünnten wäßrigen NaOH-Lösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Na2SO4
getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Destilla-Sn
unfer vermindertem Druck ergibt <=^f ™f
aus einer größeren Menge von (l-m-Cblorbenzylu^zol-3-yl)-oxyessigsäureäthylester
und von n^ChlorbenZyl-indazol-3-on-2-yl)-eSsigsaure-
äthylester, siedend bei 218°C/1,5 Torr.
Analyse fur C18H17CIN2O3:
Gefunden... C 62,80, H 5 19, N 8,39;
berechnet ... C62,70, H4,97, N8,13.
b) Die Hydrolyse des so hergestellten Esters wird
dadurch erzielt, daß er mit zwei Äquivalenten NaOH,
das in dem 20fachen Volumen, bezogen auf das G*>
wicht des Esters, gelöst ist, behandelt wird, indem bei
5o° C bis zur vollständigen Lösung gerührt wird. Die
Reaktion ist nach etwa einer Stunde vollständig. Es
wkd dann abgekühlt und mit verdünnter HCl angesiuert
Der Niederschlag wird gefeit und gereS
indem er in 10%iger Na2O3 gelost wird. Em
Ser inlöslicher Rückstand wird abfiltnert. Durch
Ansäuern wird eine Mischung erhalten, wonn jedoch
dkTl^Chlorbenzyl-indazol-3-yD-oxy^sigsaure vorherrscht
Zur Reinigung wird die Tatsache ausgenutzt, S U m-Chlorben^yi-indazol-3-.yl)^s.gsaure in Al-
Shol wenig löslich ist. Deshalb ^^**"**1
der Mischung mit Alkohol nur die (l-m-ChlorbenzylrndaroW-ylAxyessigsäure
extrahiert. Sie wird re.n aus Hexan kristallisiert. Fp. 109 C.
Claims (1)
1. (Indazol-3-yl)-oxyessigsäurederivate, gekennzeichnet
durch die allgemeine Formel
Die Erfindung betrifft neue (Indazol-3-yl)-oxyessigsäurederivate
der allgemeinen Formel
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