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Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von neuen, 4-substituierten l, 2-Diaryl-3, 5-dioxopyrazolidinen.
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5-dioxo-pyrazolidineworin Arl und Ar2 Phenylreste bedeuten, welche in gleicher oder verschiedener Weise durch niedere Alkyloder Alkoxygruppen, eine niedere Alkanoyloxygruppe, eine Benzyloxygruppe oder Hydroxylgruppe substituiert sein können, Arg einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen und bzw. oder eine niedere Alkanoyl- oder Alkanoyloxygruppe oder die Benzyloxygruppe oder die Hydroxylgruppe substituierten Phenylrest und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, herstellen kann, indem man 1, 2- Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidine der allgemeinen Formel II :
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mit Arylisocyanaten oder-isothiocyanaten der allgemeinen Formel III :
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wobei Ar/, Ar2'und Ar3'Reste entsprechend den für Ara, Ar2 und Ar3 gegebenen Definitionen mit Ausnahme von hydroxylsubstituierten Phenylresten bedeuten, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin in der Wärme umsetzt. Gewünschtenfalls werden anschliessend Verbindungen, worin mindestens einer der Reste Ar,', Ar2'und Ar3'durch eine Benzyloxygruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe substituiert ist und X im ersteren Fall vorzugsweise Sauerstoff bedeutet, durch Hydrogenolyse bzw. Hydrolyse in Verbindungen mit mindestens einem durch eine Hydroxylgruppe substituierten Phenylrest Ar" Ara oder Arg übergeführt.
Wie weiter gefunden wurde, besitzen die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische, antipyretische, analgetisch und urikosurische Wirksamkeit, wobei ihre Verabreichung sowohl parenteral als auch per os erfolgen kann.
Eine Anzahl von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist bereits bekannt ; die Herstellung solcher Verbindungen kann z. B. generell durch Kondensation von geeigneten N, N'-Diarylhydrazinen mit Malon- ; äurediäthylester in Gegenwart von einem Mol eines Natriumalkoholats in einem niederen Alkanol oder dnem Benzolkohlenwasserstoff bei Siedetemperatur des Lösungsmittels erfolgen.
Als Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel II seien 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin, L- (o-Methyl-phenyl)-, l- (p-Methyl-phenyl)-, l- (p-Methoxy-phenyl)-, l- (p-Äthoxy-phenyl)-, l- (p-Acet-
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Die hydrogenolytische Freisetzung einer oder mehrerer Hydroxylgruppen kann z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platinkatalysatoren bereits bei Raumtemperatur und Normaldruck erfolgen. Die Hydrolyse von Verbindungen mit einer oder mehreren niederen Alkanoyloxygruppen, vorzugsweise Acetoxygruppen als Substituenten von Phenylresten erfolgt z. B. mittels alkoholischer Natronlauge oder Kalilauge.
Mit anorganischen und organischen Basen bilden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, welche teilweise wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher erläutern, jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen desselben darstellen. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 11, 9 Teile Phenylisocyanat werden in 20 Vo1. -Teilen Benzol gelöst und unter Rühren zu einer Mischung von 25, 2 Teilen 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin mit 35 Vol.-Teilen Pyridin und 200 Vol.-Teilen Benzol zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend zirka 14 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mehrmals mit 2-n. Salzsäure ausgerührt und gründlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol schmilzt das 1, 2-Diphenyl-4-phenylcarbamyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin bei 170-172 .
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 28 Teilen 1, 2-Bis- (p-methyl-phenyl) - 3, 5-dioxo-pyrazolidin das 1, 2- Bis- (p-methyl-phenyl) -4-phenylcarbamyl- 3, 5-dioxo-pyrazolidin.
Beispiel 2 : 133 Teile Phenylisocyanat, gelöst in 150 Vol.-Teilen Benzol, werden unter Rühren innerhalb 15 Minuten zu einer Suspension von 400 Teilen l- (p-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-3, 5-dioxo-pyrazoli- din in 179 Vol.-Teilen Pyridin und 1100 Vol.-Teilen Benzol zufliessen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und das Reaktionsprodukt nach dem Erkalten abgesaugt. Es wird analog Beispiel 1 mit Salzsäure und Wasser behandelt und anschliessend noch zweimal bei 40-50'mit je 2000 Vol.-Teilen Alkohol ausgerührt. Das so erhaltene l- (p-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-4-phenylcarb- amyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin schmilzt bei 123-125 o.
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15 Stunden am Rückfluss gekocht.
Nach dem Erkalten wird das ausgeschiedene Rohprodukt abfiltriert, eine halbe Stunde mit 500 Teilen l-n. Natronlauge gerührt und abgenutscht. Das Nutschengut wird mit 2-n. Salzsäure verrührt, erneut abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zweimal aus abs.
Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene 1, 2-Diphenyl-4- (p-methoxyphenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazo- lidin schmilzt bei 147-150 .
Beispiel 4 : Ein Gemisch von 25 Teilen 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazoJidin, 15 Teilen o-Methoxyphenylisocyanat und 50 Vol.-Teilen abs. Pyridin wird während 7 Stunden bei 1000 gerührt, hierauf abgekühlt und in 500 Teile Wasser gegossen. Das Rohprodukt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen,
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hierauf mit einem Gemisch von 2-n. Salzsäure und Methanol verrührt, wiederum abgenutscht und gründlich mit Wasser gewaschen.
Dann wird es zunächst aus 2000 Vol.-Teilen eines Gemisches von Äthanol-Butanon 2 : 1, und anschliessend aus Butanon umkristallisiert, wobei man das 1, 2-Diphenyl-4- (o-methoxy-phenyl
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werden hier wie auch bei den nachstehenden Verbindungen zur völligen Zersetzung des im Rohprodukt vorliegenden Pyridinsalzes 10 Vol.-Teile konzentrierter Salzsäure zugefügt.
Ebenfalls analog erhält man das 1, 2-Diphenyl-4- (p-äthoxy-phenylcarbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin,
Smp. 140-1430 (aus Äthanol) unter Verwendung von 16, 3 Teilen p-Äthoxy-pbenyl-isocyanat und ein- stündiger Reaktionsdauer ; sowie das 1, 2- Diphenyl-4- (2', 5'-dimethoxy-phenylcarbamvl) - 3, 5-dioxo-pyr- azolidin vom Smp. 171-175 (aus Äthanol/Äthylacetat) unter Verwendung von 18 Teilen 2, 5-Dimeth- oxy-phenylisocyanat und einstündiger Reaktionsdauer.
Beispiel 5 : Ein Gemisch von 50 Teilen 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin, 27 Teilen Phenylisothiocyanat und 100 Vol.-Teilen abs. Pyridin wird 12 Stunden bei 1000 gerührt. Nach dem Erkalten wird es in eine Mischung von 1000 Teilen Wasser und 200 Vol.-Teilen Äthanol gegossen und die ungelöste
Substanz abgenutscht. Das Nutschengut wird zur Entfernung öliger Teile mit Äther und hierauf mehrmals mit Wasser gewaschen, und anschliessend aus einem Gemisch von 500 Vol.-Teilen Äthanol, 400 Vol.Teilen Aceton und 10 Vol.-Teilen konz. Salzsäure kristallisiert. Das so erhaltene 1, 2-Diphenyl-4-phenyl- thiocarbamyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin wird aus Cyclohexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 137-139 o.
Beispiel 6 : Eine Mischung von 25, 2 Teilen 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin, 17, 7 Teilen pAcetoxy-phenylisocyanat und 100 Vol.-Teilen Pyridin wird unter Rühren 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in 1000 Teile Wasser eingerührt und das Ganze unter Zusatz von Eis mit konz. Salzsäure kongosauer gestellt. Hierauf wird das Reaktionsprodukt abgenutscht und mit Wasser neutral gewaschen.
Das so erhaltene rohe und noch feuchte 1, 2-Diphenyl-4- (p-acetoxy-phenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazoli- din wird mit 100 Vol.-Teilen 2-n. Natronlauge in 400 Vol.-Teilen Äthanol 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann mit 1000 Teilen Wasser versetzt, und über Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird auf zirka 500 erwärmt, mit 300 Vol.-Teilen Äthanol versetzt und mit konz. Salzsäure kongosauer gestellt. Nach Abkühlen und mehrstündigem Stehenlassen wird das ausgeschiedene 1, 2- Diphenyl-4- (p-hydroxy-phenyl- carbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin abgenutscht, neutral gewaschen und getrocknet. Nach zweimaliger Umkristallisation aus 600 bzw. 500 Vol.-Teilen Äthanol schmilzt die reine Substanz bei 190-193 .
Zu derselben Verbindung gelangt man aucn, indem man analog der ersten Verfahrensstufe 25, 2 Teile 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin mit 21 Teilen p-Benzyloxy-phenylisocyanat umsetzt und das erhaltene 1, 2-Diphenyl-4- (p-benzyloxy-phenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidin analog Beispiel 2 oder 11 hydrogenolysiert.
Beispiel 7 : 25, 2 Teile 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin, 17, 7 Teile o-Acetoxy-phenylisocyanat und 50 Vol.-Teile abs. Pyridin werden unter Rühren 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das beim Erkalten festgewordene Reaktionsgemisch wird in 500 Teile Wasser eingerührt und das Rohprodukt abgenutscht und mehrmals mit Wasser gewaschen. Dann wird es in eisgekühlte l-n. Salzsäure eingerührt, wiederum abgenutscht, mit Wasser neutral gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus 1500 Vol.-Teilen Methanol, welches 10 Vol.-Teile konz. Salzsäure enthält, umkristallisiert. Das so erhaltene 1, 2-Diphenyl- 4- (o-acetoxy-phenylcarbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin schmilzt bei 148 unter Zersetzung.
10, 7 Teile des obigen Produktes werden mit 25 Vol.-Teilen 2-n. Natronlauge und 100 Vol.-Teilen Äthanol 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Reaktionslösung in 500 Teile Wasser gegossen, die milchige Trübung mit Aktivkohle entfernt und das Filtrat mit 30 Vol.-Teilen 2-n. Salzsäure angesäuert. Das 1, 2-Diphenyl-4- (0-hydroxy-phenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidin fällt sofort aus, doch wird zur Erleichterung der Filtration das Ganze zunächst 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsprodukt abfiltriert und aus 150 Vol.-Teilen Dioxan umkristallisiert. Smp. 220-221 unter Zersetzung.
Anstatt die Acetoxyverbindung in kristallisierter Form zu gewinnen, kann man auch das in Wasser eingerührte Reaktionsgemisch mit 1000 Vol.-Teilen Chloroform extrahieren, den Extrakt mit Wasser waschen, mit Natriumsulfat trocknen und in einem Rotationsverdampfer eindampfen. Der ölige Rückstand kann wie oben angegeben zur Hydroxyverbindung hydrolysiert werden.
Beispiel 8 : 25, 2 Teile 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin, 19, 3 Teile p-Acetoxy-phenylsenföl und 50 Vol.-Teile Pyridin werden 3 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten löst man das Reaktionsgemisch in einer Mischung von Äthylacetat und Benzol und wäscht die Lösung zweimal mit Wasser, zweimal mit 2-n. Salzsäure und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft sie ein. Der schmierige Rückstand wird mit 500 Vol.-Teilen Äthanol gekocht und die pulverige, ungelöste Substanz nach dem Abkühlen abfiltriert und aus Butanon, unter Entfärbung mit Kohle, umkristallisiert. Das so erhaltene 1, 2-Diphenyl-4- (p-acetoxy-phenylthio- carbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin schmilzt bei 174-176 o.
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11, 1 Teile des obigen Produktes werden mit 40 Vol.-Teilen 2-n. Natronlauge und 40 Vol.-Teilen Äthanol 5 Minuten unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt, wobei sie klar bleibt. Durch Ansäuern mit 2-n. Salzsäure wird das 1, 2-Diphenyl-4- (p-hydroxy-phenyl- thiocarbamyl-) -3, 5-dioxo-pyrazolidin ausgefällt, dann abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt es bei 206-209 o.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 28 Teilen 1, 2-Bis- (p-methyl-phenyl) -3, 5-dioxo-
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2-Bis- (p-metbyl-phenyl)-4- (p'-acetoxy-phenylthiocarbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidinBeispiel 9 : Zu einer Mischung von 25 Teilen 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin und 50 Vol.-Teilen abs. Pyridin fügt man 16 Teile m-Acetyl-phenylisocyanat, wobei starke Erwärmung bis auf zirka 1000 eintritt. Das zu einem Kristallkuchen erstarrende Reaktionsgemisch wird noch 10 Minuten stehengelassen, dann in 500 Teile Wasser eingerührt und die ungelöste Substanz abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und schliesslich aus einer Mischung von 500 Vol.-Teilen Äthanol und 25 Vol.-Teilen konz. Salzsäure umkristallisiert.
Das erhaltene 1, 2-Diphenyl-4- (m-acetyl-phenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidin wird aus Äthanol und gewünschtenfalls anschliessend aus Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei 144 unter Zersetzung.
Bei Ansätzen von mehr als zirka /n, Mol ist der stark exothermen Reaktion durch relative Vergrösserung der Pyridinmenge und bzw. oder allmähliche Zugabe des m-Acetyl-phenylisocyanats Rechnung zu tragen.
Beispiel 10 : 36 Teile l- (p-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin werden in 100 Vol.Teilen abs. Pyridin gelöst und 16 Teile m-Acetyl-phenylisocyanat zugegeben, wobei Erwärmung eintritt. Das Reaktionsgemisch wird zirka 14 Stunden ohne Wärmezufuhr stehengelassen und dann in 1000 Teile Wasser gegossen. Das sich ölig abscheidende Rohprodukt wird abgetrennt und mit Salzsäure und Wasser l : l gerührt, bis man ein festes Produkt erhält. Dieses wird mit durch Ansäuern der wässerigen Phase gewonnener weiterer fester Substanz vereinigt und in der Mischung von 500 Vol.-Teilen warmem Eisessig und 25 Vol.-Teilen konz. Salzsäure gelöst. Nach Filtration lässt man die Lösung unter Rühren langsam in 1000 Teile eiskaltes Wasser eintropfen, filtriert die ausgeschiedene Substanz ab und wäscht sie neutral.
Nach Trocknen im Vakuum schmilzt das erhaltene l- (p-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-4- (m'-acetyl-phenyl- carbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin bei 91-95 .
26 Teile des obigen Reaktionsproduktes werden in 150 Vol.-Teilen Dioxan in Gegenwart von 2 Teilen Palladium-Kohle-Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff hydriert. Hierauf wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in einer Mischung von 50 Vol.-Teilen 2-n. Natronlauge und 50 Vol.-Teilen Äthanol unter Erwärmen gelöst, die Lösung mit Wasser auf 600 Vol.-Teile verdünnt und die ausgeschiedene Substanz unter Verwendung einer unter der Bezeichnung Hyflo bekannten Schicht abfiltriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet.
Das so erhaltene 1- (p-Hydroxy-phenyl) -2-phenyl-4- (m'-acetyl-phenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidin wird in 30 Vol.-Teilen warmen Äthanols gelöst, die Lösung filtriert und mehrere Tage unter Eiskühlung aufbewahrt. Die auskristallisierte Substanz schmilzt bei 170-173 und nach weiterer Umkristallisation aus Äthanol bei 174-175 o.
Beispiel 11 : 36 Teile l- (p-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-3, 5-dioxopyrazolidin und 15 Teile p-Methoxy- phenylisocyanat in 50 Vol. Teilen abs. Pyridin werden 4 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in 500 Vol.-Teilen Äthylacetat gelöst und die Lösung zunächst mit gesättigter Natriumchloridlösung und dann je zweimal mit 2-n. Natronlauge, 2-n. Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, auf ungefähr das halbe Volumen eingeengt und noch heiss mit heissem Cyclohexan versetzt. Nach dem Erkalten wird das 1- (p-Benzyloxy- phenyl) -2-phenyl-4- (p'-methoxy-phenylcarbamyl) - 3, 5-dioxo-pyrazolidin abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Smp. 147-150 .
22 Teile des obigen Produktes werden in Gegenwart von 5 Teilen Palladium-Kohle in 500 Teilen Dioxan bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff hydriert.
Dann wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in 1000 Teilen 0, 2-n. Natronlauge gelöst und die zuvor mit Aktivkohle und einer unter der Bezeichnung Hyflo bekannten Schicht geklärte Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, getrocknet und mehrmals aus abs. Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene l- (p- Hydroxyphenyl)-2-phenyl-4- (p'-methoxy-phenylcarbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin schmilzt bei 188-190 .
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dioxo-pyrazolidin.
Beispiel 12 : 36 Teile l- (p-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin, 18 Teile 2, 5-Dimethoxy-phenylisocyanat und 50 Vol.-Teile abs. Pyridin werden 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und dann noch heiss auf eine Mischung von 100 Vol.-Teilen konz. Salzsäure und zirka 400 Teilen Eis gegossen. Das Rohprodukt wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen, dann zirka 30 Minuten mit 50 Vol.-Teilen konz. Ammoniaklösung in 1000 Teilen Wasser gerührt, wiederum abfiltriert und mit Wasser und schliesslich mit 1-n. Salzsäure gewaschen. Hierauf wird es in 1000 Teilen mit 10 Vol.-Teilen konz. Salzsäure versetztem Eisessig in der Wärme gelöst und die Lösung nach dem Erkalten in 1000 Teile kaltes Wasser getropft.
Das ausgefallene l- (p-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-4- (2', 5'-dimethoxy-phenyl- carbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Smp. 82-85 .
27 Teile l- (p-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-4- (2', 5'-dimethoxy-phenylcarbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin in 170 Vol.-Teilen Dioxan werden in Gegenwart von 6 Teilen Palladium-Kohle-Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das grösstenteils ausgeschiedene Hydrierungsprodukt wird zusammen mit dem Katalysator abfiltriert und das Filtergut mit verdünnter Natronlauge extrahiert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand ebenfalls mit verdünnter Natronlauge extrahiert ; die vereinigten alkalischen Extrakte werden durch eine unter der Bezeichnung Hyflo bekannte Schicht filtriert, und mit Salzsäure angesäuert.
Das ausgeschiedene rohe l- (p-Hydroxy-phenyl)- 2-phenyl-4- (2', 5'-dimethoxy-phenylcarbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin wird abgenutscht, mit Wasser neutral gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und aus zirka 220 Vol.-Teilen Äthanol, unter Entfärbung mit Kohle, umkristallisiert. Nach wiederholter Kristallisation aus Äthanol schmilzt die Reinsubstanz bei 195-198 o.
Beispiel 13 : 36 Teile l- (p-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin, 17, 7 Teile o-Acetoxyphenylisocyanat und 50 Vol.-Teile Pyridin werden 2 Stunden auf dem Dampfbad auf 1000 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in Äthylacetat gelöst, die Lösung je zweimal mit Wasser, 2-n. Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das als zähflüssiges öl zurückbleibende rohe 1- (p-Benzyloxy-phenyl) -2-phenyl-4- (0'-acetoxy-phenyl- carbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin wird mit 100 Vol.-Teilen 2-n. Natronlauge und 100 Vol.-Teilen Alkohol eine Stunde unter Rückfluss gekocht, wobei sich aus der anfänglich klaren Lösung allmählich das Natriumsalz des Hydrolysenproduktes als gelbes Pulver abscheidet. Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden unter Eiskühlung stehengelassen, das ausgeschiedene Natriumsalz abfiltriert und mit Äthanol und Wasser gewaschen. Hierauf wird es in 250 Vol.-Teilen Dioxan mit 10 Vol.-Teilen konz. Salzsäure 15 Minuten gekocht, die Dioxanlösung nach Filtration mit Wasser auf 1000 Vol.-Teile verdünnt und die zunächst ölig ausscheidende Substanz nach dem Erstarren abgenutscht und mit Wasser gewaschen.
Nach Un'1kristalli- sation aus Butanon schmilzt das erhaltene l- (p-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-4- (o'-hydroxy-phenyl- carbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin bei 209-2100 unter Zersetzung..
9, 9 Teile des obigen Hydrolysenproduktes werden in 500 Teilen Wasser, in welchem 3, 3 Teile Natriumhydroxyd gelöst wurden, in Gegenwart von 22 Teilen Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff hydriert, wobei der Ausgangsstoff erst im Verlauf der Hydrierung in Lösung geht. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert, das grüne Filtrat in der Hitze mit Salzsäure angesäuert, das ausgeschiedene Hydrierungsprodukt nach dem Erkalten abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus zirka 700 Vol.-Teilen Äthanol unter Zusatz des gleichen Volumens Wasser umkristallisiert. Das erhaltene l- (p-Hydroxy-phenyl)-2-phenyl-4- (o'-hydroxy-phenyl-carbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin schmilzt bei 220 unter Zersetzung und wird gewünschtenfalls, z.
B. durch Lösen in Natronlauge und Ausfällen mit Salzsäure, weitergereinigt.
Beispiel 14 : 3, 72 Teile 1- (p-Benzyloxy-phenyl) -2- (m-methyl-phenyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidin und 1, 19 Teile Phenylisocyanat werden in 10 Vol.-Teilen abs. Pyridin eine Stunde auf 1000 erhitzt. Nach 5 Minuten sind die Reaktionskomponenten unter Grünfärbung in Lösung gegangen. Nach dem Erkalten giesst man das Reaktionsgemisch in 100 Teile Wasser, nutscht das ausgeschiedene Pyridinsalz des Kondensationsproduktes ab, wäscht es mit Wasser, schlämmt es in 100 Vol.-Teilen 4-n. Salzsäure auf, nutscht es erneut ab, wäscht es neutral und trocknet es im Vakuum bei 80 . Dann wird es in 300 Vol.-Teilen Isopropanol unter Zusatz von 2 Vol.-Teilen konz.
Salzsäure gelöst und durch mehrtägiges Stehenlassen unter Eiskühlung das l- (p-Benzyloxy-phenyl)-2- (m-methyl-phenyl)-4-phenylcarbamyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin zur Kristallisation gebracht.
4, 1 Teile des obigen Kristallisates, das immer noch etwas Pyridinsalz enthält, werden in 130 Vol.-Teilen Dioxan-Dimethylformamid-Gemisch (l : l) in Gegenwart von 2 g Palladium-Kohle-Katalysator bei Raumtemperatur und 4 Atmosphären Druck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Natronlauge gelöst, mit Salz-
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