DE1470260B - 3,5-Dioxopyrazolidinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 3,5-Dioxopyrazolidinderivate der allgemeinen Formel ■

R-H₇C- HC

CO —N — C₆H₅

— N — C₆H₅

worin R eine gegebenenfalls in o-Stellung durch eine Hydroxygruppe oder in p-Stellung durch ein Chloratom substituierte 2-Phenyl-2-oxoäthylgruppe oder eine 2-Oxo-cyclohexylgruppe bedeutet.

Diese Verbindungen besitzen entzündungshemmende und analgetische Wirkung und zeichnen sich im Vergleich zu bekannten 4-Alkyl-l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidine.n durch wesentlich niedrigere Tpxizität und bessere Verträglichkeit aus.

Die erfindungsgemäßen Substanzen wurden hinsichtlich ihrer entzündungshemmenden Wirksamkeit mit den bekannten Substanzen l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin (A) und 1 ;2-Diphenyl-3₎5-d.ioxo-4-(3'-oxobutyl)-pyrazolidin (B) verglichen. Ih der folgenden Tabelle sind die akute Toxizität bei peroraler Verabreichung an Ratten (LD₅₀), die prozentuale Inhibition des Exsudats bei der experimentellen Brustfellentzündung (Pleuritis) bei peroraler Verabreichung einer Dosis von 200 mg/kg Ratte, die daraus berechnete ED₅₀ in mg/kg und die therapeutische Breite LO₅₀ZEO₅₀ angegeben.

Aus der Tabelle ergibt sich, daß die therapeutische Breite aller erfindungsgemäßen Substanzen besser ist als die der bekannten Substanzen; die beste therapeutische Breite weist die nach Beispiel 1 erhältliche Verbindung auf.

	Akute Toxizität	Inhibition des	Effektive Dosis	Therapeutische Breite
Georüfte Substanz	mg/kg Ratte	Exsudats bei der	ED50 mg/kg	LD50ZED50
	450	exp. Pleuritis Ratte 200 mg/kg	333	1,35
A . ■■'■■■ ; - ' ' ■ · . '	720	30%	• 357	2,02
B ■ '■' :· ■■■.	10000	28%	370	27,0
Substanz nach Beispiel 1	2 500	27%	385	-6,5
Substanz nach Beispiel 2	2 800	26%	323 :■■	8,68
Substanz nach Beispiel 3	800	31%	300	2,64.
Substanz nach Beispiel 4	33%

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin der Formel

CO — N — C₆H₅

H, C

^CO-N-C₆H₅ . mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R-CH₂-N-R₂

III

worin R₁ und R₂ Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Welche mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls noch weitere Heteroatome tragenden heterocyclischen Ring bilden können, R₃ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest und X^e ein Anion einer anorganischen Säure bedeutet, in Gegenwart einer Lösung eines Alkalimetallalkoholate in einem absoluten Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt.

Zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III stellt man aus einem entsprechenden Keton die Mannichbase der allgemeinen Formel

,R₁

R — CH₂ — N

IV

her, die man z. B. mit Hilfe von einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, insbesondere Methyljodid oder Dimethylsulfat, zur Verbindung der allgemeinen Formel III quaternisiert.

Zur" Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens vermischt man bei Zimmertemperatur eine Lösung eines Alkalisalzes des l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-.

pyrazolidins der Formel II mit dem frisch hergestellten quaternären Salz der allgemeinen Formel III und beendigt die Reaktion durch mehrstündiges Kochen der Reaktionsmischung unter Rückfluß. Das Reaktionsprodukt wird dann in üblicher Weise, z. B. durch Eindampfen der Reaktionsmischung zur Trockne, Extraktion des Rückstandes mit einer wäßrigen Alkalimetallhydroxylösung und Ansäuern dieses Extraktes isoliert. , ;

Man kann auch den Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III erst in der Reaktionsmischung herstellen. Hierbei stellt man zunächst in einer alkoholischen Alkalimetallalkoholatlösung aus einem geeigneten Salz die freie Mannichbase der allgemeinen Formel

,R₁

R-CH₅-N

\i

her, setzt eine alkoholische Lösung eines Alkalisalzes des l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidins der Formel II zu, erwärmt die Reaktionsmischung zum Sieden, worauf man die siedende Mischung mit einer alkoholischen Lösung des quaternisierenden Mittels, z. B.

Dimethylsulfat, versetzt. Die Reaktion wird durch mehrstündiges Kochen unter Rückfluß beendigt. Das Reaktionsprodukt wird dann wie oben angegeben isoliert.

Claims (2)

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. B e i s ρ i e 1 1 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-phenyl-3'-oxo-propyl)-pyrazolidin Man löst 23,5 g Dimethylaminopropipphenon-hydrochlorid in 200 ml absolutem Methanol, und unter Rühren setzt man durch Zugabe einer Lösung von 2,5 g Natrium in 70 ml absolutem Methanol die Base in Freiheit. Inzwischen löst man 25,2 g 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin in einer Lösung von 2,5 g Natrium in 170 ml Methanol. Die entstandene heiße klare Lösung des l^-DiphenyWjS-dioxopyrazolidinnatriums gießt man zur freien Mannichbase und erwärmt die Reaktionslösung zum Sieden. Zur siedenden Reaktionsmischung tropft man innerhalb von 0,5 Stunden unter gutem Rühren eine Lösung von 13,8 g Dimethylsulfat in 70 ml absolutem Methanol. Die Reaktionsmischung kocht man unter Rühren noch 6 bis 8 Stunden. Man kühlt sie ab, filtriert und dampft sie zur Trockne ein. Den Rückstand extrahiert man mit 500 ml einer etwa 2%igen Natronlauge bei 60 bis 7O0C. Nach Abkühlen filtriert man mit Entfärbungskohle, und das klare Filtrat säuert man mit 10%iger Salzsäure an, wodurch sich das gewünschte Produkt ausscheidet. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 22,7 g. Nach Umkristallisieren aus Äthanol oder aus Chloroform—Cyclohexan schmilzt die Verbindung bei 172 bis 173°C. .Beispiel 2 lassen bei Zimmertemperatur — versetzt man mit einer Lösung von. 25,2 g l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin in 170 ml absolutem Methanol, worin eine' äquivalente Menge Natrium gelöst wurde. Man rührt die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur, nachher kocht man sie 6 bis 8 Stunden unter Rückfluß. Nach Stehen über Nacht saugt man den ausgeschiedenen festen Stoff ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Den Rückstand zieht man mit 400 ml einer etwa 5%igen Natronlauge aus, filtriert den Auszug unter Zugabe von Entfärbungskohle und fällt das Produkt durch Ansäuern des Filtrats mit 10%iger Salzsäure aus. Nach Umkristallisieren aus Äthanol oder Chloroform—Cyclohexan erhält man das Produkt in einer Ausbeute von 17,8 g; F. 152 bis 153° C. ■ ■ ■/ Bei s pie I 4 20 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-[3'-(p-chlorphenyl> 3'-oxo-propyl]-pyrazolidin pyrazolidin Man löst 40,4 g· l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin in 200 ml absolutem Methanol, worin eine äquivalente Menge Natrium gelöst wurde. In eine Losung von 2 - Dimethylaminomethyl - cyclohexanon - methosulfat, hergestellt durch Lösen von 36,0 g 2-Dimethylaminomethyl-cyclohexanon in 120 ml absolutem Methanol und Quaternisieren bei -50C durch Zutropfen von 29,2 g Dimethylsulfat in 50 ml Methanol, gießt man auf einmal die Lösung des Pyrazolidinnatriums, erwärmt die Reaktionsmischung unter Rühren zum Sieden und kocht 6 bis 8 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen und Filtrieren dampft. man das Filtrat zur Trockne ein und extrahiert den Rückstand bei 400C mit einer etwa 3%igen Natronlauge. Man arbeitet den Auszug wie im Beispiel 1 auf. Die Ausbeute des Rohproduktes beträgt 46,0 g. Nach Umkristallisieren aus Chloroform — Cyclohexan oder Äthanol schmilzt das Produkt bei 142 bis 143° C. B e i s ρ i e I 3 J,2-biphenyl-3,5-dioxo-4-[3'-(o-hydroxyphenyl)-3 -oxo-propyl]-pyrazolidin Eine Lösung von o-Hydroxy-dimethylaminopropiophenonmethosulfat — hergestellt durch Lösen von .25,3 g o-Hydroxydimethylaminopropiophenon-hydrochlorid unter mäßigem Erwärmen in 170 ml absolutem Methanol, Zugabe einer Lösung von 2,5 g Natrium in 50 ml Methanol, Kühlen der Mischung auf 00C, Versetzen mit einer Lösung von 13,8. g Dimethylsulfat 6S in 50 ml absolutem Methanol unter Einhalten einer Temperatur von höchstens 2" C, anschließendes halbstündiges Rühren bei 2° C und einstündiges Stehen-Man löst 27,3 g p-Chlor-dimethylamino-propiophenon-hydrochlorid in 250 ml absolutem Methanol und setzt durch Zugabe einer Natriummethylatlösung, hergestellt durch Lösen von 2,5 g Natrium in 70 ml absolutem Methanol, die Mannichbase in Freiheit. Man rührt 15 Minuten. Inzwischen löst man 25,2 g l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin in einer Lösung von 2,5 g Natrium in 170 ml absolutem Methanol, und diese Lösung gießt man auf einmal zu der Mannichbaselösung. Man erwärmt die Reaktionsmischung zum Sieden, und innerhalb von etwa 30 Minuten tropft man eine Lösung von 13,8 g Dimethylsulfat in 70 ml Methanol zu. Man rührt und kocht die Reaktionsmischung 7 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen und Filtrieren dampft man das Filtrat zur Trockne ein. Den Rückstand zieht.man mit etwa 3- bis 5%iger Natronlauge aus. Den alkalischen Auszug klärt man mit Entfärbungskohle, und nach Filtration säuert man das Filtrat mit verdünnter Salzsäure (1:1) an, wodurch sich das Produkt ausscheidet; Ausbeute 24,0 g. Nach Umkristallisieren aus Chloroform, Chloroform—Cyclohexan oder Cyclohexan schmilzt es bei 136 bis 1370C. • Patentansprüche·:

1. 3,5-Dioxopyrazolidinderivate der allgemeinen Formel ;

R —H,C —HC

CO-N-C₆H₅

-N-QH₅

worin R eine gegebenenfalls in o-Stellung durch eine Hydroxygruppe oder in ρ-Stellung durch ein Chloratom substituierte 2-Phenyl-2-oxoäthylgruppe oder eine i-Oxo-cyclohexylgruppe bedeutet. ,

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin der Formel

H₂C

CO-N-QH₅

— N — C₆H₅

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R-CH₂-N-R₂

X©

worin R₁ und R₂ Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls noch weitere Heteroatome tragenden heterocyclischen Ring bilden können, R₃ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest und X© ein Anion einer anorganischen Säure bedeutet, in Gegenwart einer Lösung eines Alkalimetallalkoholate in einem absoluten Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt. _: ■;■.:'