DE1445603B2 - 1,2,4-Oxadiazolderivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Description

in der . ,. .. .

R den Diphenyl-methyl-, . Bis-(4-chIorphenyi)-methyi- oder Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-me- _]5 thyl-rest, · ·

R¹ den Piperidino-, Morpholino-, N-Methylpiperazino-, Pyrrolidino-oder Diäthyl-aminorestund
η die Zahl 0 oder 1. bedeutet, . . ■■■

und deren Salze.

2. 3-0?,ß-Diphenyl-äthyl)-5-(/?-piperidino-äthyl)-1,2,4-oxadiazol und dessen Salze.

3. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung des Anspruchs 1 oder 2 als Wirkstoff enthält.

30

Es ist bereits bekannt, daß gewisse 3-aryI- und S-aminoalkyl-substituiertel^-Oxadiazolespasmolytische und antitussive Eigenschaften aufweisen (vgl. DE-PS 10 97 998).

Die Erfindung betrifft neue 1,2,4-Oxadiazolderivate der allgemeinen Formel

R-(CH₂)

(I)

in der

R den Diphenyl-methyl-, Bis-(4-chlorphenyl)-methyl- oder Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-methylrest,

R¹ den Piperidino-, Morpholino-, N-Methyl-piperazino-, Pyrrolidino- oder Diäthylaminorest und

η die Zahl 0 oder 1 bedeutet,

und deren Salze.

Es wurde gefunden, daß diese neuen 1,2,4-Oxadiazolderivate in der lokalanästetischen, der spasmolytischen und der antitussiven Wirkung den aus der DT-PS 10 97998 vorbekannten Verbindungen überlegen sind. Es wurde weiterhin gefunden, daß diese 1,2,4-Oxadiazolderivate, die selbst keine Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben, in der antitussiven Wirkung dem auf das Zentralnervensystem einwirkenden Codein gleich sind, ohne dessen Nachteile, wie Gewöhnungsgefahr und Ophtipation aufzuweisen.

Außerdem zeichnen sich die neuen 1,2,4-Oxadiazole der Erfindung durch eine analgetische, antiphlogistische, antipyretische Wirkung aus und beeinflussen den Kreislauf günstig.

Versuchsberichl 1

Vergleichsversuche bezüglich der pharmakologischen Wirkung von:
der Verbindung des Beispiels 1 der Verbindung:

3 -(ff,ft- Diphenyl -äthyl)- 5 -(ß- piperidino -äthyl)-1,2,4-oxadiazol-Citrat .= ..■ Verbindung A und

der aus der DT-PS 10 97 998 vorbekannten Verbindung:

3 - Phenyl - 5 -diäthylaminoäthyl -1,2,4 - oxadiazol-Citrat. = Verbindung B.

Bei den einzelnen Versuchen wurden folgende Ergebnisse erzielt:

1) Bestimmung der Toxizität

a) Bei der I. v.-Verabreichung an Mäuse wurden folgende Resultate erhalten (Berechnung nach der Behrens-Methode):

Verbindung A (LD₅₀) = 37 mg/kg.
Verbindung B (LD₅₀) = 73 mg/kg.

b) Bei der Verabreichung rief die Dosis der Verbindung A, die einer Dosis der Verbindung B entsprach, bei der 50% der Mäuse getötet wurden, keinen Schaden hervor. Bei diesem Versuch ist zu beachten, daß die Verbindung A der Erfindung ein sehr viel größeres Molekulargewicht als die vorbekannte Verbindung B hat. Daraus restultiert für die Verbindung A eine geringere molare Toxizität als für die Verbindung B.

2) Bestimmung der antitussiven Wirkung

a) Bei Meerschweinchen wurde durch Einatmen von 2 n-Schwefelsäurespray Husten hervorgerufen, der bei unbehandelten Tieren binnen 1 Minute nach der Spraybehandlung einsetzte. Durch Verabreichung des Antitussivums wird die Zeit bis zum Einsetzen des Hustens verlängert. Eine antitussive Wirkung wurde anerkannt, wenn bei den Tieren innerhalb von 3 Minuten nach Einatmen des Schwefelsäuresprays kein Husten einsetzte. Die Wirkung der jeweiligen Dosis wurde an Gruppen von je 10 Meerschwein-

chen getestet. Das Antitussivum wurde in Form einer Suspension verabreicht.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

65

Dosis	Verbindung A (%)	40	Verbindung B (%)	: 2 Stunden
(mg/kg)	1 Stunde 2 Stunden	50	1 Stunde	—
500	20	60	10	20
600	30	20	20
700	50	30

Die Tabelle zeigt, bei welchem Prozentsatz der Tiere das verabreichte Antitussivum eine Wirkung erzielt hat, und veranschaulicht, daß Verbindung A der Erfindung eine stärkere und längere Wirkung hat als Verbindung B.

b) Die antitussive Wirkung wurde auch an mit 60 mg/kg Evipan narkotisierten Katzen, nach der Domenjoz-Methode (Arch. exp. Path. Pharm. 215, 19 [1952]) getestet.

Bei einem weiteren Versuch wurde die Trachea mechanisch gereizt, indem die Schleimhaut der Trachea der Tiere in jeder zweiten Minute mit einem auf einem Draht montierten, 10 mm langen und 2 mm breiten Kunststoffzylinder 10 Sekunden gereizt und der aufgetretene Hustenreflex auf einem Russ-Chimographion registriert wurde. Die Wirkstoffe wurden in Lösung i. v. verabreicht.

Die Ergebnisse dieser Versuche zeigen, daß beide Verbindungen in Dosen von 5 bis 7,5 mg/kg gleiche und gleich lange Wirkungen haben.

3) Bestimmung der lokalanästetischen Wirkung

a) Der Versuch wurde nach der Methode von Regnier (C. r. Acad. Sei., Paris 177, 558 [1922]) an Gruppen von je 10 Meerschweinchen durchgeführt. Die Ergebnisse der Vergleichsversuche sind in Tabelle 3 zusammengestellt.

Tabelle 3

Substanz

Konzen- Wirkungsdauer
tration

(%) (min)

Wirkung
an den
Tieren

Verbindung A
Verbindung B

15
3—6

80
60

Die Tabelle zeigt, daß die Verbindung A auch in schwächerer Konzentration eine längere Wirkung auf einen höheren Prozentsatz der Tiere ausübt als die vorbekannte Verbindung B.

b) In 0,25%iger Lösung auf menschliche Zunge getropft hatte Verbindung A eine bedeutende lokalanästhetische Wirkung, während Verbindung B sich bei diesem Versuch als wirkungslos erwies.

4) Bestimmung der spasmolytischen Wirkung

Der Versuch wurde an isoliertem Meerschweinchendarm nach der Magnus-Methode durchgeführt. Zunächst wurden mit 4 verschiedenen Substanzen Krämpfe erzeugt und dann die Minimalkonzentration der Verbindungen A und B ermittelt, mit der jeweils eine krampfhemmende Wirkung erzielt wurde. Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt. Als Einheit wurde die Dosis der Verbindung B, mit der eine Wirkung erzielt wurde, genommen und damit die Wirkkonzentration der Verbindung A der Erfindung verglichen.

Tabelle 4

Krampferzeugende Substanz

Wirkung der Wirkung der Verbindung Verbindung A B

0,2	1
1	1
1	1
0,4	1

Carbamylcholin (7,5 · 10~⁸)
Histamin (7,5 · ΙΟ"⁸)
Nicotin (7,5 · ΙΟ"⁷)
Bariumchlorid (7,5 · 10"⁵)

Die Tabelle zeigt, daß Verbindung A die durch Bariumchlorid verursachten Krämpfe in einer 2,5mal geringeren Dosis und die durch Carbamylcholin verursachten Krämpfe in einer 4mal geringeren Dosis als Verbindung B hemmt und somit auch in der spasmolytischen Wirkung die vorbekannte Verbindung übertrifft.

Zusammenfassend ist festzustellen, daß Verbindung A der Erfindung eine stärkere lokalanästhetische und spasmolytische Wirkung besitzt und eine längere Wirkungsdauer hat als die aus der DT-PS 10 97 998 vorbekannte Verbindung B. Es ist noch darauf hinzuweisen, daß beide Verbindungen periphere Wirkungen zeigen, d. h., daß die Aktivität beider Verbindungen ihre auf einer Wirkung an den Dehnungsrezeptoren der Lunge und an den Bronchien beruht,

ίο was einen direkten Vergleich erleichtert.

Versuchsbericht 2

Vergleichsversuche bezüglich der pharmakologischen Wirkung der in Tabelle 5 angegebenen Verbindungen

Die Bestimmung der einzelnen Wirkungen wurde in der nachfolgend angegebenen Weise durchgeführt. Die Bestimmung der antitussiven Wirkung an Mäusen wurde nach einer bei der Anmelderin erarbeiteten Methode durchgeführt. Hierbei wurden die Mäuse paarweise in transparente Plästikkästen gesetzt und 0,5 n-Schwefelsäurespray eingeführt, wonach die Mäuse nach scherem Atmen innerhalb von 1 Minute zu husten begannen. Einer Verbindung wurde die antitussive Wirkung zuerkannt, wenn die Tiere nicht innerhalb von 3 Minuten beim Einatmen des Schwefelsäuresprays zu husten begännen.

Die Bestimmung der lokalanästhetischen Wirkung wurde an der Hornhaut des Auges (Cornea) von Meerschweinchen durchgeführt. Die Cornea der Tiere wurde mit Barthaaren von Kaninchen oder Katzen gereizt, worauf die unbehandelten Tiere mit Blinzeln reagierten. Von der Lösung der Testsubstanzen in destilliertem Wasser wurden 0,2 ecm in die Augen der Tiere getropft und die Reizung nach 3, 5 und 10 Minuten wiederholt. Einer Verbindung wurde lokalanästhetische Wirkung zuerkannt, wenn die Tiere beim Reizen der Cornea nicht blinzelten.
Die Bestimmung der spasmolytischen Wirkung wurde am isolierten Ileum (Krummdarm) von Meerschweinchen durchgeführt. Die sorgfältig gewaschenen Ileum-Stücke wurden in einem 35-ccm-doppelwandigen Gefäß an einem isotonischen Hebel aufgehängt. Die Kontraktionen wurden auf einer rauchgeschwärzten Trommel von einem Cimographion aufgezeichnet. In dem Gefäß ließ man Lockelösung von 37° C zirkulieren, durch die man Sauerstoff hindurchperlen ließ. Die Kontraktionen wurden durch .Carbamylcholin, Histamin, Nikotin und Bariumchlorid ausgelöst. Die Testverbindungen wurden dem Organbad 30 Sekunden vor den Spasmen verursachender Substanzen zugesetzt. Die Konzentration, in der die Testverbindungen die Kontraktionen vollständig hinderten, wurde als spasmolytische Konzentration bezeichnet; sie ist in der Tabelle in g/ml angegeben. Bei der Bestimmung der ED₅₀ bezeichnen Angaben ■ wie 6/10 die Zahl der Tiere, die den gewünschten Effekt zeigen/Gesamtzahl der im speziellen Fall untersuchten Tiere. .....;.

Zusätzlich zu den in Tabelle 5 angegebenen Versuchen sind Codein und die Verbindung des Beispiels 1: 3-(/3,/3-Diphenyläthyl)-5-09-piperidinoäthyl)-l,2,4-oxadiazol-Hydrochlorid bei dem in vivo durchgeführten Test nach der Konzett-Rössler-Methode auf ihre spasmolytische Wirkung auf die Bronchien untersucht worden. Nach diesem Test wies die Verbindung des Beispiels 1 eine 100%ige Wirkung auf, während Codein völlig wirkungslos war.

Tabelle 5

Bei- Fp. DL₅₀

spiel

Nr.

Hustenstillend Lokal- Spasmo-ED₅₀ p. o. anäste- lytisch

tisch ED₅₀

Konz.

bei

50% d.

Tiere

(⁰C) (mg/kg) (mg/kg)

(g/ml)

CH-CH₂-Ti-N 1 192—193 37 i. v.

11 (27,4-47)

12 920 p. o.

270 0,25 7,5 · 10~⁶

(193—378)

Cl-

Cl-

CH-CH₂-^-N

5 126 70 i. v.

280

1,5 8 · 10"

CH-Ti-N

CH₃O

CH₃O
CH₃O

// V

CH

CH₃O 4 197

50 i. v. 700 p. o.

6 94 82,4 i. v.

860 p. o.

183

240

1 4 ■ ΙΟ

2,0 · 10"

4/10

CH- CH₂-jj—N

N O

CH₃O.

CH₃O

HCl

2HCl

CH-η—N

^No

CH₃O

— 171 430 i.V.

8 203—204 62,5 Lv.

2HCl

150

10 201—202 88,75 i.V.

1,8

2/5

5-10"

100	1	7,5·	10""6
5/100
200	1/5	6,3·	ΙΟ"5
9/20

..— 6,3 10"⁵

CH-Ti—N

9 196—197 700

2HCl

100 4/10

3/5

8· 10~⁵

CH 87,5

100 (100:1/10)

— 1,25 · 10"

Fortsetzung

Bei- Fp. spiel

Nr.

DL₅,

Hustenstillend	Lokal-	Spasmo
ED50 p. o.	anäste-	lytisch
	tisch	ED50
	Konz.
	bei
	50% d.
	Tiere

(mg/kg) (mg/kg)

.CH-CH₁-B-N

N 1
O

.C₂H₅

181 57,5 i. v.

140 p. o.
(10 3—198)

4/5

7,25 ■ 10"⁶
1,25 · 10"⁵

C₂H₅
2HCl

Or-V

DT-PS 166—168 73 i. ν. 1097998 1000 ρ. ο.

2,0

2 10"

N
\

HCl

Von den neuen 1,2,4-Oxadiazolderivaten hat sich als besonders wirksam das 3-(&ß-Diphenyl-äthyl)-5-(/S-piperidino-äthyl)-l,2,4-oxadiazol und dessen Salze erwiesen.

Die neuen 1,2,4-Oxadiazolderivate der allgemeinen Formel I lassen sich in der Weise herstellen, daß man Amidoxime der allgemeinen Formel II

R-(CH₂)„-C-NH₂
NOH

(Π)

in der R und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
O

■ Il (in)

. R³—O—C—(CH₂)₂—R²

in der ⁱⁿ

R² gleich R¹ oder eine in R¹ überfuhrbare Gruppe

ist und
R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, den

R²—(CH₂)₂—Co- oder einen Alkylrest bedeutet,

in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels entweder a) zunächst in die O-Acylderivate der Amidoxime der allgemeinen Formel IV

60

R—(CH₂)„—C-NH₂ O

C-(CH₂)₂-R²

(IV)

in der R, R² und η die oben angegebene Bedeutung haben,

54 i. v.
(38,5—75,6)

310 p. o.
(287—334,8)

52
(30—88)

überführt, die man dann — gegebenenfalls vor, nach

oder unter Überführung der Gruppe R² in die Gruppe

R¹ — durch wasserentziehende Behandlung oder durch Pyrolyse in der Schmelze cyclisiert, oder

b) sofort unter Ringschluß zu den entsprechenden 1,2,4-Oxadiazolderivaten umsetzt, wobei man die 1,2,4-Oxadiazolderivate der allgemeinen Formel

R-(CH₂J_n

(CH₂)₂-R²

(V)

in der R, R² und η die oben angegebene Bedeutung haben, ,

erhält, wenn man der Verbindung der allgemeinen Formel III R² von R¹ verschieden ist, und die 1,2,4-Oxadiazolderivate der allgemeinen Formel I erhält, wenn in der Verbindung der allgemeinen Formel III R² entweder R¹ ist oder vor oder bei dem Ringschluß in R¹ übergeführt wird.

Bei Verfahrensvariante a) werden zur Acylierung der Amidoxime der allgemeinen Formel II zu den O-Acylamidoximen der allgemeinen Formel IV zweckmäßig die Säuren, die Säureanhydride oder die Säurehalogenide der allgemeinen Formel III verwendet und die Umsetzung bei niedriger Temperatur durchgeführt.

Bei Verwendung von Säurehalogeniden werden zur Bildung des freigesetzten Halogenwasserstoffs säurebindende Mittel, z. B. Alkalihydrogencarbonat oder Amidoxim im Überschuß eingesetzt. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äther, Kohlenwasserstoffderivaten oder in halogenierten organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform oder

809 524/2

Aceton, durchgeführt. Bei Verwendung von Alkalihydrogencarbonat als säurebindendes Mittel wird zweckmäßig wäßriges Aceton als Lösungsmittel verwendet. ^: ν ■ '

Das Acylierungsmittel setzt man zweckmäßig in äquivalenter Menge oder in geringem Überschuß ein, wobei die Reaktion bei einer niedrigen Temperatur, zweckmäßig unter Kühlung des Reaktionsgemisches, durchgemischt wird. Die Reaktionstemperatur beträgt bei aliphatischen Säuren bzw. deren Derivaten hochstens 80° C. Wird das Säurehalogenid ohne säurebindende Mittel benutzt, kann zusammen mit dem O-Acylamidoxim der allgemeinen Formel IV auch das Salz des Amidoxirns aus dem Reaktionsgemisch ausfallen. In dem Fäll wird das Ö-Acylamidoxim der Formel IV durch Waschen mit Wasser von dem Salz des Amidoxims befreit, das gewöhnlich gut wasserlöslich ist. Es ist auch möglich, das O-Acylamidoxim nach Einengen des Lösungsmittels zu isolieren.

Zum-Rmgschluß werden die erhaltenen O-Acylamidoxime der allgemeinen Formel IV entweder in der Schmelze, vorzugsweise im Vakuum, der Pyrolyse oder einer wasserentziehenden Behandlung, z. B. mittels eines waaserentziehenden Mittel, z. B. Essigsäureanhydrid, oder eines geeigneten Lösungsmittels, wie Toluol, unter Anwendung der azeotropen Destillation unterworfen.

Die überführung der Gruppe R² in Gruppe R¹ vor, bei oder nach dem Ringschlüß der O-Acylamidoxime der Formel IV kann z. B. in der weiter unten bei der Behandlung der Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel V angegbenen Weise erfolgen.

Bei Verfahrensvariante b) werden die Amidoxime der allgemeinen Formel II mit den Säureestern zweckmäßig bei einer Temperatur über 100⁰C, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt. Die Reaktion kann man auch unterhalb von 100°C,. zwischen. 80 und 100°C, durchführen. Als Lösungsmittel kann man Toluol, Xylol oder zweckmäßig einen. Überschuß des Acylierungsmittels verwenden. Das Endprodukt läßt sich durch Abkühlen der Lösung oder Verdampfen des Lösungsmittels isolieren. -'■ : ;^: : ■:

Bei einer besonders zweckmäßigen Durchführungsform der Verfahrensvariahte b) werden die Amid- oxime der allgemeinen Formel II mit den Säureestern der allgemeinen Formel III in Gegenwart von Alkalioder Erdalkaliaikohölateh bei erhöhter Temperatur im Bereich von 50 bis 120°C umgesetzt. Für diese Reaktion kann man .'.alsLösungsmittel, vorteilhaft Alkohole verwenden.,' . ' .;-." '..·, ■·.-'■.

_: Ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel III --f mit denen zunächst" die O-Äcylierung der Amidoxime der allgemeinen Formel IΓ durchgeführtwird —- oder in den O-Acylamidoximen der allgemeinen Formel IV der Substitueht R² nicht gleich R¹, kann man R² entweder m O-Acylamidoxim der Formel IV oder in den 1,2,4-Öxadiazolderivateh der Formel V durch chemische Umsetzung nachträglich in R¹ überführen. Die hierzu gewählte Methode hängt von der chemischen Natur der Substituenteh R² und R¹ ab.

Für die Einführung eines N-enthaltenden Heterocyclus ist z. B. die Substitution der entsprechenden Halogen- oder Sulfonsäureestergruppe zu empfehlen. Bei der Herstellung von Produkten, die alkylierte Aminogruppen enthalten, kann man auch eine unmittelbar eingeführte oder nachträglich ausgebildete prim. Aminogruppe mit Hilfe von z.B. Alkylhalogcniden, Alkylsulfaten usw. N-alkylieren.

Die Produkte der allgemeinen Formel I können aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation, Kristallisation oder Salzbildung mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert und — wenn notwendig — weiter gereinigt werden. Für die Salzbildung kann man vorteilhaft Halogenwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure bzw. Maleinsäure, Bernsteinsäure usw. verwenden. Für die Herstellung von biologisch verträglichen Endprodukten kann auch ein Salz in ein anderes übergeführt werden.

Die als Ausgangsstoff verwendeten Amidoxime sind neue Verbindungen, die man z. B. aus den entsprechenden Nitrilen oder Thioämiden durch Umsetzung mit Hydroxylaminen herstellen kann. Es ist zweckmäßig, hierbei das Hydroxylamin in größerer als äquivalenter Menge zu verwenden und die Reaktion in Gegenwart von wasserlöslichen organischen Lösungsmitteln, zweckmäßig in Alkohol, durchzuführen. _:.v,

■-.' Das Verfahren gemäß Erfindung soll durch folgende Beispiele erläutert werden.

Beispiel 1

24,00g β,/i-Diphenylpropionyl-amidoxim und 37,00g /i-Piperidinopropionsäureäthylester werden in 100 ecm wasserfreiem Äthylalkohol gelöst, die Lösung warm zu einer Lösung von 2,30 g Natrium in 75 ecm wasserfreiem Äthylalkohol gegeben und der Rest der Lösung mit 25 ecm wasserfreiem Äthano] ausgespült und zu der Natriumalkoholatlösung gegeben, worauf das Reaktionsgemisch 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Danach dampft man das Lösungsmittel ab, versetzt den Rückstand zunächst mit 200 ecm Wasser, dann mit 4,0 g Natriumhydroxyd, extrahiert den nach einigem Umschütteln ölig gewordenen Rückstand mit Benzol und engt die Benzollösung ein. Der Rückstand beträgt 35,63 g. Nach Zusatz von 100 ecm salzsaurem, wasserfreiem Äthanol fallen 29,22 g 3-(/S,/?-Diphenyläthyl)-5-(/3-piperidinoäthyl)-1,2,4-oxadiazol-Hydrochiorid aus. Fp. 192—193⁰C. Das Produkt kann mit einem minimalen Verlust aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert werden.

Analyse: Berechnet gefunden C 69,42, H 7,09, N 10,56%;
C 69,58, H 7,25, N 10,46%.

Die Toxizität der erhaltenen Verbindung an Mäusen beträgt DL₅₀ = 37 mg/kg i. v; und 1025 mg/kg p. o.

Bei Meerschweinchen wurde beobachtet, daß ein durch Einatmen von 0,5 n-H₂SO₄-Spray hervorgerufener Hustenreiz bei subcutaner Applikation in einer ED₅₀ = 20 mg/kg, bei oraler Applikation in einer ED₅₀-mg/kg-Dosen gemildert wird und' daß die Wirkung mehr als 3 Stunden anhält. Bei Anwendung der Methode von Domenjos wird eine 5—6 Minuten anhaltende Wirkung bei 2—5 mg/kg intravenös applizierten Dosen beobachtet (elektrische Irritation des Nervus laryngeus superior bei mit 60 mg/kg Intranarcon narkotisierten Katzen). 100-mg/kg-Dosen beeinflussen die Atemfrequenz und das Atemvolumen von Kaninchen nicht. 2—3-mg/kg-i. v.-Dosen verursachen eine Blutdrucksenkung, die etwa 1 Minute anhält (Katzen). Spasmolytischer Effekt in 7,6 · 10"⁷-Konzentrationen nach der Methode von Magnus. Bei mit Chloralose-Urethan narkotisierten Katzen wird durch 1-mg/kg-i. v.-Dosen die Peristalik 2—3 Minuten eingestellt.

Beispiel 2

12

In der in Beispiel 1 angegebenen , Weise wurden 24,00 g /^/»'-Diphenylpropionylamidoxim mit 34,20 g /i-Pyrrqlidinopropionsäureäthylester umgesetzt. Das Produkt' wurde mit_; 14,1 g .Maleinsäure, in einem Qerriisch von 50 ecm. wasserfreiem Äthanol und ecnv Äther ; in . 29,9.7 g 3-(/i,/y-Diphenyiäthyl)-5-(fi-pyrrolidinoathyl)-1,2,4^: oxadiazol - Hydrogenmaleatüberführt Fp. 129—131°C. _;

Analyse:

: . Berechnet •gefunden ■ G67,37, H 6,31%;
C 67;28, Η;6·29.%ν

.:Hindert, die ,V/irkung von; Carbamyleholin in ,Konzentrationen ■ vpri (.107^)—(5,l.P^f.)j (isolierter ;,Kie.er-.schweinc;hendarm)..;Biut;drucksenkun'g\in.l—7^2-./l
^p'^p'^Qilh^Kti)'' '

10

' ·;·■■.-■■ ■·- Beispiel e 3—10 " "

Nach den Methoden von Beispiel 1 bzw. 2 wurden folgende Verbindungen hergestellt: Tabelle 1

Beispiel Verbindungen der Formeln (g)

II III

Fp. (⁰C)

12,00 β,ο-Diphenyl-

propionyl-

amidoxim
22,60 Diphenylacet-

amidoxim

6,18 ft/9-bis-(4-Chlorphenyl)-propionylamidoxim

17,32 Di-(3,4-dimethoxyphenyl)-acet-
amidoxim

6,93 Di-(3,4-dimethoxy-

phenyl)-acet-'· amidoxim

6,01 /3,/S-Diphenylpropionylamidoxim

6,79 Diphenylacetamidoxim

8,66 Di-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamidoxim

17,20 ^-Diäthylamino-

propionsäure-

äthylester 18,50 /?-Piperidino-

propionsäure-

äthylester

7,40 /9-Piperidinopropionsäureäthylester

18,50 /?-Piperidinopropionsäureäthylester

7,48 /?-Morpholinopropionsäureäthylester

10,01 N-Methylpiperazinopropionsäureäthylester

12,01 N-Methylpiperazinopropionsäureäthylester

10,01 N-Methylpiperazinopropionsäureäthylester

8,47 3-(/S,/J-Diphenyläthyl- 181

5-(/?-diäthylaminoäthyl)-1,2,4-oxadiazol · HCl

9,30 3-(Diphenylmethyl)- 197

5-(/S-piperidinoäthyl)-1,2,4-oxadiazol · HCl

5,05 3-[/S,/3-bis-(4-Chlorphenyl)- 126

äthyl]-5-(ß-piperidinoäthyl)-

1,2,4-oxadiazol · Hydrogen-

maleat
16,72 3-[bis-(3,4-Dimethoxy- 94

phenylj-methyl]-

5-(/S-piperidinoäthyl)-

1,2,4-öxadiazol
6,12 3-[bis-(3,4-Dimethoxy- 112—113

phenylj-methyl]-

5-(/S-morpholinoäthyl)-

1,2,4-oxadiazol
9,80 3-(/3,/3-Diphenyläthyl- 203—204

5-[/S-N-methylpiperazino-

ä thy I]-1,2,4-oxadiazöl-

dihydrochlorid
8,28 3-Diphenylmethyl- 196-^197

5-[/9.-(N-methylpiperazino-

äthyl)]-l,2,4-oxadiazol · Di-

chlorhydrat

8,43 3-[bis-(3,4-Dimethoxy- 201—202

phenyl)-methyl]-5-[2-(N-methylpiperazino)-
äthyl]-l,2,4-oxadiazoldihydrochlorid

Beispiel

2,4 g ft/i-Diphenylpropionylamidoxim werden in ecm wasserfreiem Pyridin gelöst und mit 1,97 g ß- Piperidinopropionsäure- Hydrochlorid unter Eiskuhlung versetzt, wobei die Temperatur 20⁰C nicht überschreiten darf. Die Lösung wird 2 Stunden auf Wasserbad unter Rückfluß erhitzt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 10 ecm 2 n-Natronlauge gelöst. Die Lösung wird mit Äther extrahiert, getrocknet und eingedampft. Den öligen Rückstand löst man in 3 ecm wasserfreiem Äthanol, säuert mit salzsaurem absolutem Alkohol an und läßt das Gemisch im Kühlschrank stehen, wonach man 2,4 g kristallines 3-(ß,ß-Diphenyläthyl)-5-(ß-piperidinoäthyl) - 1,2,4 - oxadiazol - Hydrochlorid erhält. Fp. 192—193°C.

Beispiel 12

27,6 g β,/3-Diphenylpropionylamidoxim und 9,86 g Natriumhydrogencarbonat suspendiert man in 140 ecm wasserfreiem Aceton und tropft bei einer Temperatur von 0 bis 5° C unter ständigm Rühren eine Acetonlösung von 14,53 g ß-Chlorpropionylchlorid zu, rührt das Reaktionsgemisch 7 Stunden, gießt es dann in 1100 ecm Wasser, filtriert den kristallinen Niederschlag ab und wäscht ihn. Das Produkt ist 27,8 g O-(/S-ChIorpropionyl)-/S,ß-diphenylpropionyl-amidoxim. Es kann aus Benzol oder wasserfreiem Äthynol

umkristallisiert werden. Fp. 116—117°C.

4,55 g O-(ß-Chlorpropionyl)-ß,ß-diphenylpropionylamidoxim löst man unter Erwärmen in 25 ecm absolutem Toluol, tropft 3 ecm Piperidin zu, erhitzt das Reaktionsgemisch 7 Stunden unter Rückfluß, löst das als Niederschlag gewonnene Piperidinhydrochlorid in 20 ecm Wasser und destilliert das Toluol ab. Den Rückstand versetzt man mit salzsaurem absolutem Äthanol, wobei 2,15 g 3-(ft/f-Diphenyläthyl)-

to 5 -(ß-piperidinoäthyl)-1,2,4-oxadiazol - Hydrochlorid ausfallen. Das Produkt kann aus absolutem Alkohol umkristallisiert werden. Fp. 192°C.

Claims (1)

Palentansprüche:

1. 1,2,4-Oxadiazolderivate
Formel

der allgemeinen

R-(CH₂).

(CH₂J₂-R¹

(I)