DE1445603C3 - 1,2,4-Oxadiazolderivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
1,2,4-Oxadiazolderivate und diese enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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- DE1445603C3 DE1445603C3 DE1445603A DEC0031321A DE1445603C3 DE 1445603 C3 DE1445603 C3 DE 1445603C3 DE 1445603 A DE1445603 A DE 1445603A DE C0031321 A DEC0031321 A DE C0031321A DE 1445603 C3 DE1445603 C3 DE 1445603C3
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Description
in der
R den Diphenyl-methyl-, Bis-(4-chlorphenyl)-methyl- oder Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-me-
thyl-rest,
R1 den Piperidino-, Morpholino-, N-Methyl-
R1 den Piperidino-, Morpholino-, N-Methyl-
piperazino-, Pyrrolidino- oder Diäthyl-amino-
rest und
/i die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
/i die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und deren Salze.
2. 3-(/J,/f-Diphenyl-äthyI)-5-(/tf-piperidino-äthyl)-1,2,4-oxadiazol
und dessen Salze.
3. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung des Anspruchs 1
oder 2 als Wirkstoff enthält.
Versuchsbericht 1
Vergleichsversuche bezüglich der pharmakologischen Wirkung von:
der Verbindung des Beispiels 1 der Verbindung:
der Verbindung des Beispiels 1 der Verbindung:
3 -(fi,ß- Diphenyl -äthyl)- 5 -(fi- piperidino -äthyl)-1,2,4-oxadiazol-Citrat
= Verbindung A und
der aus der DE-PS 10 97 998 vorbekannten Verbindung:
3-Phenyl-5-diäthylaminoäthyl-l,2,4-oxadiazol-Citrat = Verbindung B.
Bei den einzelnen Versuchen wurden folgende Ergebnisse erzielt:
1) Bestimmung der Toxizität
a) Bei der i.V.-Verabreichung an Mäuse wurden
folgende Resultate erhalten (Berechnung nach der Behrens-Methode):
Verbindung A (LD50) = 37 mg/kg. Verbindung B (LD50) = 73 mg/kg.
b) Bei der Verabreichung rief die Dosis der Verbindung
A, die einer Dosis der Verbindung B entsprach, bei der 50% der Mäuse getötet wurden, keinen
Schaden hervor. Bei diesem Versuch ist zu beachten, daß die Verbindung A der Erfindung ein sehr viel
größeres Molekulargewicht als die vorbekannte Ver-
bindung B hat. Daraus restultiert für die Verbindung A eine geringere molare Toxizität als Tür die Verbindung
B.
Es ist bereits bekannt, daß gewisse 3-aryl- und 5-aminoalkyl-substituierte 1,2,4-Oxadiazole spasmolytische
und antitussive Eigenschaften aufweisen (vgl. DE-PS 10 97 998).
Die Erfindung betrifft neue 1,2,4-Oxadiazolderivate der allgemeinen Formel
(CH2)„
(CH2J2-R1
Π)
in der
R den Diphenyl-methyl-, Bis-(4-chlorphenyl)-methyl- oder Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-methylrest,
R1 den Piperidino-, Morpholino-, N-Methyl-piperazino-,
Pyrrolidino- oder Diäthylaminorest und
ij die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und deren Salze.
Es wurde gefunden, daß diese neuen 1,2,4-Oxadiazolderivate
in der lokalanästetischen, der spasmolylischen und der antitussiven Wirkung den aus der
DE-PS 10 97 998 vorbekannten Verbindungen überlegen sind. Es wurde weiterhin gefunden, daß diese
1,2,4-Oxadiazolderivate, die selbst keine Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben, in der antitussiven
Wirkung dem auf das Zentralnervensystem einwirkenden Codein gleich sind, ohne dessen Nachteile,
wie Gewöhnungsgefahr und Obstipation aufzuweisen.
Außerdem zeichnen sich die neuen 1,2,4-Oxadiazole der Erfindung durch eine analgetische, antiphlogistische,
antipyretische Wirkung aus und beeinflussen den Kreislauf günstig.
2) Bestimmung der antitussiven Wirkung
a) Bei Meerschweinchen wurde durch Einatmen von 2 n-Schwefelsäurespray Husten hervorgerufen,
der bei unbehandelten Tieren binnen 1 Minute nach der Spraybehandlung einsetzte. Durch Verabreichung
des Antitussivums wird die Zeit bis zum Einsetzen des Hustens verlängert. Eine antitussive Wirkung
wurde anerkannt, wenn bei den Tieren innerhalb von 3 Minuten nach Einatmen des Schwefelsäuresprays
kein Husten einsetzte. Die Wirkung der jeweiligen Dosis wurde an Gruppen von je 10 Meerschwein-
chen getestet. Das Antitussivum wurde in Form einer Suspension verabreicht.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2 | Verbindung A (%) 1 Stunde 2 Stunden |
40 | Verbindung 1 Stunde |
B (%) 2 Stunden |
Dosis (mg/kg) |
20 | 50 60 |
10 | — |
500 | 30 50 |
20 30 |
20 20 |
|
600 700 |
||||
Die Tabelle zeigt, bei welchem Prozentsatz der Tiere das verabreichte Antitussivum eine Wirkung
erzielt hat, und veranschaulicht, daß Verbindung A der Erfindung eine stärkere und längere Wirkung hat
als Verbindung B.
b) Die antitussive Wirkung wurde auch an mit 60 mg/kg Evipan narkotisierten Katzen nach der
Domenjoz-Methode (Arch. exp. Path. Pharm. 215, 19 [1952]) getestet.
Bei einem weiteren Versuch wurde die Trachea mechanisch gereizt, indem die Schleimhaut der Trachea
der Tiere in jeder zweiten Minute mit einem auf einem Draht montierten, 10 mm langen und 2 mm
breiten Kunststoffzylinder 10 Sekunden gereizt und der aufgetretene Hustenreflex auf einem Russ-Chimographion
registriert wurde. Die Wirkstoffe wurden in Lösung i. v. verabreicht.
Die Ergebnisse dieser Versuche zeigen, daß beide Verbindungen in Dosen von 5 bis 7,5 mg/kg gleiche
und gleich lange Wirkungen haben.
3) Bestimmung der lokalanästetischen Wirkung
a) Der Versuch wurde nach der Methode von Regnier (C. r. Acad. Sei., Paris 177, 558 [1922])
an Gruppen von je 10 Meerschweinchen durchgeführt. Die Ergebnisse der Vergleichsversuche sind in Tabelle 3
zusammengestellt.
Substanz
Konzentration
Wirkungsdauer
(min)
Wirkung
an den
Tieren
an den
Tieren
Verbindung A
Verbindung B
Verbindung B
15
3—6
3—6
80
60
60
Die Tabelle zeigt, daß die Verbindung A auch in schwächerer Konzentration eine längere Wirkung
auf einen höheren Prozentsatz der Tiere ausübt als die vorbekannte Verbindung B.
b) In 0,25%iger Lösung auf menschliche Zunge getropft hatte Verbindung A eine bedeutende lokalanästhetische
Wirkung, während Verbindung B sich bei diesem Versuch als wirkungslos erwies.
4) Bestimmung der spasmolytischen Wirkung
Der Versuch wurde an isoliertem Meerschweinchendarm nach der Magnus-Methode durchgeführt. Zunächst
wurden mit 4 verschiedenen Substanzen Krämpfe erzeugt und dann die Minimalkonzentration
der Verbindungen A und B ermittelt, mit der jeweils eine krampfhemmende Wirkung erzielt wurde. Die
Versuchsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt. Als Einheit wurde die Dosis der Verbindung B, mit
der eine Wirkung erzielt wurde, genommen und damit die Wirkkonzentration der Verbindung A der Erfindung
verglichen.
Krampferzeugende Substanz
Carbamylcholin (7,5 · 10~8)
Histamin (7,5 · 1(T8)
Nicotin (7,5 · 1(T7)
Bariumchlorid (7,5 · 10~5)
Histamin (7,5 · 1(T8)
Nicotin (7,5 · 1(T7)
Bariumchlorid (7,5 · 10~5)
Die Tabelle zeigt, daß Verbindung A die durch Bariumchlorid verursachten Krämpfe in einer 2,5mal
geringeren Dosis und die durch Carbamylcholin verursachten Krämpfe in einer 4mal geringeren Dosis
als Verbindung B hemmt und somit auch in der spasmolytischen Wirkung die vorbekannte Verbindung
übertrifft.
Wirkung der | Wirkung der |
Verbindung | Verbindung |
A | B |
0,2 | 1 |
1 | 1 |
1 | 1 |
0,4 | 1 |
Zusammenfassend ist festzustellen, daß Verbindung A der Erfindung eine stärkere lokalanästhetische und
spasmolytische Wirkung besitzt und eine längere Wirkungsdauer hat als die aus der DT-PS 10 97 998
vorbekannte Verbindung B. Es ist noch darauf hinzuweisen, daß beide Verbindungen periphere Wirkungen
zeigen, d. h., daß die Aktivität beider Verbindungen ihre auf einer Wirkung an den Dehnungsrezeptoren der Lunge und an den Bronchien beruht,
was einen direkten Vergleich erleichtert.
Versuchsbericht 2
Vergleichsversuche bezüglich der pharmakologischen Wirkung der in Tabelle 5 angegebenen Verbindungen
Die Bestimmung der einzelnen Wirkungen wurde in der nachfolgend angegebenen Weise durchgeführt.
Die Bestimmung der antitussiven Wirkung an Mäusen wurde nach einer bei der Anmelderin erarbeiteten
Methode durchgeführt. Hierbei wurden die Mäuse paarweise in transparente Plästikkästen gesetzt und
0,5 n-Schwefelsäurespray eingeführt, wonach die Mäuse nach scherem Atmen innerhalb von 1 Minute
zu husten begannen. Einer Verbindung wurde die antitussive Wirkung zuerkannt, wenn die Tiere nicht
innerhalb von 3 Minuten beim Einatmen des Schwefelsäuresprays zu husten begännen.
Die Bestimmung der lokalanästhetischen Wirkung wurde an der Hornhaut des Auges (Cornea) von
Meerschweinchen durchgerührt. Die Cornea der Tiere wurde mit Barthaaren von Kaninchen oder Katzen
gereizt, worauf die unbehandelten Tiere mit Blinzeln reagierten. Von der Lösung der Testsubstanzen in
destilliertem Wasser wurden 0,2 ecm in die Augen der Tiere getropft und die Reizung nach 3, 5 und 10 Minuten
wiederholt. Einer Verbindung wurde lokalanästhetische Wirkung zuerkannt, wenn die Tiere
beim Reizen der Cornea nicht blinzelten.
Die Bestimmung der spasmolytischen Wirkung wurde am isolierten Ileum (Krummdarm) von Meerschweinchen durchgeführt. Die sorgfältig gewaschenen Ileum-Stücke wurden in einem 35-ccm-doppelwandigen Gefäß an einem isotonischen Hebel aufgehängt. Die Kontraktionen wurden auf einer rauchgeschwärzten Trommel von einem Cimographion aufgezeichnet. In dem Gefäß ließ man Lockelösung von 37° C zirkulieren, durch7 die man Sauerstoff hindurchperlen ließ. Die Kontraktionen wurden durch .Carbamylcholin, Histamin, Nikotin und Bariumchlorid ausgelöst. Die Testverbindungen wurden dem Organbad 30 Sekunden vor den Spasmen verursachender Substanzen zugesetzt. Die Konzentration, in der die Testverbindungen die Kontraktionen vollständig hinderten, wurde als spasmolytische Konzentration bezeichnet; sie ist in der Tabelle in g/ml angegeben. Bei der Bestimmung der ED50 bezeichnen Angaben • wie 6/10 die Zahl der Tiere, die den gewünschten Effekt zeigen/Gesamtzahl der im speziellen Fall untersuchten Tiere. ·.·...;.
Die Bestimmung der spasmolytischen Wirkung wurde am isolierten Ileum (Krummdarm) von Meerschweinchen durchgeführt. Die sorgfältig gewaschenen Ileum-Stücke wurden in einem 35-ccm-doppelwandigen Gefäß an einem isotonischen Hebel aufgehängt. Die Kontraktionen wurden auf einer rauchgeschwärzten Trommel von einem Cimographion aufgezeichnet. In dem Gefäß ließ man Lockelösung von 37° C zirkulieren, durch7 die man Sauerstoff hindurchperlen ließ. Die Kontraktionen wurden durch .Carbamylcholin, Histamin, Nikotin und Bariumchlorid ausgelöst. Die Testverbindungen wurden dem Organbad 30 Sekunden vor den Spasmen verursachender Substanzen zugesetzt. Die Konzentration, in der die Testverbindungen die Kontraktionen vollständig hinderten, wurde als spasmolytische Konzentration bezeichnet; sie ist in der Tabelle in g/ml angegeben. Bei der Bestimmung der ED50 bezeichnen Angaben • wie 6/10 die Zahl der Tiere, die den gewünschten Effekt zeigen/Gesamtzahl der im speziellen Fall untersuchten Tiere. ·.·...;.
Zusätzlich zu den in Tabelle 5 angegebenen Versuchen sind Codein und die Verbindung des Beispiels 1:
3-(/?,/?-Diphenyläthyl)-5-(/?-piperidijioäthyl)-l,2,4-oxadiazol-Hydrochlorid
bei dem in vivo durchgeführten Test nach der Konzett-Rössler-Methode auf ihre spasmolytische Wirkung auf die Bronchien untersucht
worden. Nach diesem Test wies die Verbindung des Beispiels 1 eine 100%ige Wirkung auf, während
Codein völlig wirkungslos war.
Bei- Fp. DL» Hustenstillend Lokal- Spasmo-
spiel ED50 p. o. anäste- lytisch
Nr. tisch ED50
Konz.
bei
50% d.
Tiere
(0C) (mg/kg) (mg/kg) (%) (g/ml)
.CH-CH2-I1-N
1 192—193 37 i. v.
11 (27,4-^7)
12 920 p. o.
270 0,25 7,5 · 10"6
(193—378)
CH-CH2-Ii-N
5 126 70 i. v.
280
1,5 8 · ΙΟ
CH-τρ-Ν 4 197
50 i. v. 700 p. o.
183
4 · ΙΟ
CH3O
CH3O
HCl
6 94 82,4 i.v.
860 p. o.
— 171 430 i.V.
240
150
2,0 · 10"
4/10
1,8
2/5
5 · ΙΟ"5
CH-CH2-TT-N
/ Il Ii
8 203—204 62,5 i. v.
^N-CH3
2HCl
2HCl
100 | 1 | 7,5· | ΙΟ"6 |
5/100 | |||
200 | 1/5 | 6,3· | ΙΟ"5 |
9/20 |
CH3O.
CH—π—Ν
CH3O-4TJ/ N
CH3O
\ J 10 201—202 88,75 i.V.
2HCl
..— 6,31ο-5
CH-τρ-Ν 9 196—197 700
N-CH3
2HCl
2HCl
100 4/10
3/5
8 · ΙΟ"
CH-Ti-N 87,5
J O 100 (100:1/10)
— 1,25-HT
Fortsetzung
Bei- Fp. DL50
spiel
Nr.
(Χ) (mg/kg)
Hustenstillend Lokal- Spasmo-
ED50 p. o.
(mg/kg)
anäste- lytisch
tisch ED50
Konz.
bei
50% d.
Tiere
CH-CH2-H-N
Jl
Jl
.C2H5
3 181 57,5 i.V.
140 p. o. 1 7,25 · 10"6
(105—198) 4/5 1,25 ■ 10~5
C2H5
2HCl
2HCl
DT-PS 166—168 73i.v. 1097998 1000 p.o.
2,0 2 · 10"5
QH5
HCl
HCl
Codein
CH3O
Von den neuen 1,2,4-Oxadiazolderivaten hat sich
als besonders wirksam das 3-0?,ß-Diphenyl-äthyl)-5-(|S-piperidino-äthyl)-l,2,4-oxadiazol
und dessen Salze erwiesen.
Die neuen 1,2,4-Oxadiazolderivate der allgemeinen Formel I lassen sich in der Weise herstellen, daß man
Amidoxime der allgemeinen Formel II
R—(CH2)-C—NH2
NOH
NOH
(Π)
in der R und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
O
O
Il (in)
in der R3-°-C-(CH2)2-R>
R2 gleich R1 oder eine in R1 überfuhrbare Gruppe
ist und
R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, den
R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, den
R2—(CH2)2—Co- oder einen Alkylrest bedeutet,
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels entweder a) zunächst in die O-Acylderivate der Amidoxime
der allgemeinen Formel IV
60
R-(CH2),- C-NH2 O
C (CH2)2 R
(IV)
(IV)
65
in der R, R2 und η die oben angegebene Bedeutung
haben,
54 i. v.
(38,5—75,6)
(38,5—75,6)
310 p. o.
(287—334,8)
52
(30—88)
(30—88)
überführt, die man dann — gegebenenfalls vor, nach
oder unter Überführung der Gruppe R2 in die Gruppe
R1 — durch wasserentziehende Behandlung oder durch Pyrolyse in der Schmelze cyclisiert, oder
b) sofort unter Ringschluß zu den entsprechenden 1,2,4-Oxadiazolderivaten umsetzt, wobei man die
1,2,4-Oxadiazolderivate der allgemeinen Formel
R-(CH2)„
(CH2)2-R2
(V)
in der R, R2 und η die oben angegebene Bedeutung
haben, ,
erhält, wenn man der Verbindung der allgemeinen Formel III R2 von R1 verschieden ist, und die 1,2,4-Oxadiazolderivate
der allgemeinen Formel I erhält, wenn in der Verbindung der allgemeinen Formel III R2
entweder R1 ist oder vor oder bei dem Ringschluß in R1 übergeführt wird.
Bei Verfahrensvariante a) werden zur Acylierung der Amidoxime der allgemeinen Formel II zu den
O-Acylamidoximen der allgemeinen Formel IV zweckmäßig
die Säuren, die Säureanhydride oder die Säure-, halogenide der allgemeinen Formel III verwendet und
die Umsetzung bei niedriger Temperatur durchgeführt.
Bei Verwendung von Säurehalogeniden werden zur Bildung des freigesetzten Halogenwasserstoffs
säurebindende Mittel, z. B. Alkalihydrogencarbonat oder Amidoxim im Überschuß eingesetzt. Die Reaktion
wird in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äther, Kohlenwasserstoffderivaten oder in halogenierten
organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform oder
809 524/2
Aceton, durchgeführt. Bei Verwendung von Alkalihydrogencarbonat
als säurebindendes Mittel wird zweckmäßig wäßriges Aceton als Lösungsmittel verwendet.
; ·
Das Acylierungsmittel setzt man zweckmäßig in äquivalenter Menge oder in geringem Überschuß ein,
wobei die Reaktion bei einer niedrigen Temperatur, zweckmäßig unter Kühlung des Reaktionsgemisches,
durchgemischt wird. Die Reaktionstemperatur beträgt bei aliphatischen Säuren bzw. deren Derivaten hochstens
8O0C. Wird das Säurehalogenid ohne säurebindende Mittel benutzt, kann zusammen mit dem
O-Acylamidoxim der allgemeinen Formel IV auch das Salz des Amidoxims aus do'iri Reaktionsgemisch ausfallen.
In dem Fäll wird das Ö-Acylamidoxim der
Formel IV durch Waschen mit Wasser von dem Salz des Amidoxims befreit, das gewöhnlich gut wasserlöslich
ist. Es ist auch möglich, das O-Acylamidoxim nach Einengen des Lösungsmittels zu isolieren.
Zum-Ringschluß werden die erhaltenen O-Acylamidoxime
der allgemeinen Formel IV entweder in der Schmelze, vorzugsweise im Vakuum, der Pyrolyse
oder einer wasserentziehenden Behandlung, z. B. mittels eines waaserentziehenden Mittel, z. B. Essigsäureanhydrid,
oder eines geeigneten Lösungsmittels, wie Toluol, unter Anwendung der azeotropen Destillation
unterworfen.
Die überführung der Gruppe R2 in Gruppe R1 vor,
bei oder nach dem Ringschluß der O-Acylamidoxime
der Formel IV kann z. B. in der weiter unten bei der Behandlung der Umwandlung von Verbindungen der
allgemeinen Formel V angegbenen Weise erfolgen.
Bei Verfahrensvariante b) werden die Amidoxime der allgemeinen Formel II mit den Säureestern
zweckmäßig bei einer Temperatur über 100° C, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels
umgesetzt. Die Reaktion kann man auch unterhalb
von 10Ö°C, zwischen; 80 und 1000C, durchführen.
Als Lösungsmittel kann man Toluol, Xylol oder zweckmäßig einen. Überschuß des Äcylierungsmittels verwenden.
Das Endprodukt läßt sich durch Abkühlen der Lösung oder Verdampfen des Lösungsmittels
isolieren. ·■'■ : i ■'; ■■■'■.
Bei einer besonders zweckmäßigen Durchführungsform der Verfahrensväriante b) werden die Amid-
oxime der allgemeinen Formel II mit den Säureestern der allgemeinen Formel.III in Gegenwart von Alkalioder Erdalkalialkohblateh bei erhöhter Temperatur
im Bereich von 50 bis 120°C. umgesetzt. Für diese
Reaktion, kann man als'Lösungsmittel, vorteilhaft
Alkohole verwenden..'..... . . ■! -
Ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel III —7 mit denen zunächst" die 0-Äcylierung der Amidoxime
der allgemeinen Formel II durchgeführt wird— oder in den 0-Acylamidoximen der allgemeinen
Formel IV der Substituent R2 nicht gleich R1, kann man R2 entweder m Q-Acylamidoxim der Formel IV
oder in den 1,2,4-Öxadiazolderivateh der Formel V
durch chemische Umsetzung nachträglich in R1
überführen. Die hierzu gewählte Methode hängt von der chemischen Natur der Substituenten R2 und R1 ab.
Für die Einführung eines N-enthaltenden Heterocyclus
ist z. B. die Substitution der entsprechenden
Halogen- oder Sulfonsäureestergruppe zu empfehlen. Bei der Herstellung von Produkten, die alkylierte
Aminogruppen enthalten, kann man auch eine unmittelbar eingeführte oder nachträglich ausgebildete
prim. Aminogruppe mit Hilfe von z. B. Alkylhalogenidcn, Alkylsiilfatcn usw. N-alkylieren.
Die Produkte der allgemeinen Formel I können aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation, Kristallisation
oder Salzbildung mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert und — wenn notwendig —
weiter gereinigt werden. Für die Salzbildung kann man vorteilhaft Halogenwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure
bzw. Maleinsäure, Bernsteinsäure usw. verwenden. Für die Herstellung von biologisch verträglichen
Endprodukten kann auch ein Salz in ein anderes übergeführt werden.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Amidoxime sind neue Verbindungen, die man z.B. aus den entsprechenden
Nitrilen oder Thioämideh durch Umsetzung mit Hydröxylarninen herstellen kann. Es ist
zweckmäßig, hierbei das Hydroxylamin in größerer als äquivalenter. Menge zu verwenden und die Reaktion
in Gegenwart von wasserlöslichen organischen Lösungsmitteln, zweckmäßig in Alkohol, durchzuführen.
;·,■,
v Das Verfahren gemäß Erfindung soll durch folgende Beispiele erläutert werden.
24,00g ^,//-Diphenylpropionyl-amidoxim und 37,00g
ß-Piperidinopropionsäureäthylester werden in 100 ecm
wasserfreiem Äthylalkohol gelöst, die Lösung warm zu einer Lösung von 2,30 g Natrium in 75 ecm
wasserfreiem Äthylalkohol gegeben und der Rest der Lösung mit 25 ecm wasserfreiem ÄthanoJ ausgespült
und zu der Natriumalkoholatlösung gegeben, worauf das Reaktionsgemisch 8 Stunden unter Rückfluß
erhitzt wird. Danach dampft man das Lösungsmittel ab, versetzt den Rückstand zunächst mit 200 ecm
Wasser, dann mit 4,0 g Natriumhydroxyd, extrahiert den nach einigem Umschütteln ölig gewordenen
Rückstand mit Benzol und engt die Benzollösung ein. Der Rückstand beträgt 35,63 g. Nach Zusatz von
100 ecm salzsaurem, wasserfreiem Äthanol fallen 29,22 g 3-(/?,/?-Diphenyläthyl)-5-(ß-piperidinoäthyl)-1,2,4-oxadiazol-Hydrochiorid
aus. Fp.< 192—193°C. Das Produkt kann mit einem minimalen Verlust aus
wasserfreiem Äthanol umkristallisiert werden.
Analyse:
Berechnet
gefunden
Berechnet
gefunden
C 69,42, H 7,09, N 10,56%;
C 69,58, H 7,25, N 10,46%.
C 69,58, H 7,25, N 10,46%.
DieToxizität der erhaltenen Verbindung an Mäusen
beträgt DL50 = 37 mg/kg i. v. und 1025 mg/kg p. o.
Bei Meerschweinchen wurde beobachtet, daß ein durch Einatmen von 0,5 n-H2SO4-Spray hervorgerufener
Hustenreiz bei subcutaner Applikation in einer ED50 = 20 mg/kg, bei oraler Applikation in einer
ED50-mg/kg-Dosen gemildert wird und daß die
Wirkung mehr als 3 Stunden anhält. Bei Anwendung der Methode von Domenjos wird eine 5—6 Minuten
anhaltende Wirkung bei 2—5 mg/kg intravenös applizierten
Dosen beobachtet (elektrische Irritation des Nervus laryngeus superior bei mit 60 mg/kg Intranarcon
narkotisierten Katzen). 100-mg/kg-Dosen beeinflussen
die Atemfrequenz und das Atemvolumen von Kaninchen nicht. 2—3-mg/kg-i. v.-Dosen verursachen
eine Blutdrucksenkung, die etwa 1 Minute anhält (Katzen). Spasmolytischer Effekt in 7,6 · 10~7-Konzentrationen
nach der Methode von Magnus. Bei mit Chloralose-Urethan narkotisierten Katzen wird
durch 1-mg/kg-i. v.-Dosen die Peristalik 2—3 Minuten
eingestellt.
In der in Beispiel 1 angegebenen ,. Weise wurden 24,00 g ^'-Diphenylpropionylamidoxim mit 34,20 g
/i-Pyrrolidinopropionsäureäthylester umgesetzt. Das
Produkt wurde mit 14,1 g Maleinsäure, in einem
Gemisqh von 50 ecm. wasserfreiem Äthanol. und
150 ecm' Äther Mn.' 29,97 g ."3.-(//,//-Piphenyläthy.1)-
5.-Qi -'pyrroiidinöäthyj) -1,2,4 -oxadiazol - Hydrogenmaleät
überfuhrt. Fp. 129—131°C :'\.·' '
Analyse:
12
C 67,37, H 6,31%; -v, C67;28, H6;29%:.--;/-.
IO : Berechnet
•gefunden :
•gefunden :
.Hindert die ,Wirkung von;Carbamylcholin.in,Konzentrationen
,-vcm (ΙΟ"5)—(5,1Ö~?.)ä (isolierter :Meerschweinchendarrn).:Biut(lrucksenlcung.in
J—r2-mg/kgi.y.-Dosen um.2ij)i—30.Hg ram (Katzen)., /'.. ..,....
Nach den Methoden von Beispiel 1 bzw. 2 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel Verbindungen der Formeln (g)
II III
Fp. (0C)
12,00 /J,/S-Diphenyl-
propionyl-
amidoxim
22,60 Diphenylacet-
22,60 Diphenylacet-
amidoxim
6,18 /i,/i-bis-(4-Chlorphenyl)-propionylamidoxim
17,32 Di-(3,4-dimethoxyphenyl)-acet-
amidoxim
amidoxim
6,93 Di-(3,4-dimethoxyphenyl)-acet-
amidoxim
amidoxim
6,01 ft£-Dip
propionylamidoxim
propionylamidoxim
6,79 Diphenylacetamidoxim
8,66 Di-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamidoxim
17,20 ^-Diäthylaminopropionsäureäthylester
18,50 /3-Piperidinopropionsäureäthylester
7,40 /?-Piperidinopropionsäureäthylester
18,50 ^-Piperidinopropionsäureäthylester
7,48 /S-Morpholinopropionsäureäthylester
10,01 N-Methylpiperazinopropionsäureäthylester
12,01 N-Methylpiperazinopropionsäureäthylester
10,01 N-Methylpiperazinopropionsäureäthylester
8,47 3-(/9,/3-Diphenyläthyl- 181
5-(/?-diäthylaminoäthyl)-
1,2,4-oxadiazol · HCl
9,30 3-(Diphenylmethyl)- 197
9,30 3-(Diphenylmethyl)- 197
5-(/S-piperidinoäthyl)-
1,2,4-oxadiazol · HCl
5,05 3-[/S,/S-bis-(4-Chlorphenyl)- 126
5,05 3-[/S,/S-bis-(4-Chlorphenyl)- 126
äthyl]-5-(/?-piperidinoäthyl)-
1,2,4-oxadiazol · Hydrogen-
maleat
16,72 3-[bis-(3,4-Dimethoxy- 94
16,72 3-[bis-(3,4-Dimethoxy- 94
phenylj-methyl]-
5-(/3-piperidinoäthyl)-
1,2,4-öxadiazol
6,12 3-[bis-(3,4-Dimethoxy- 112—113
6,12 3-[bis-(3,4-Dimethoxy- 112—113
phenylj-methyl]-
5-(,S-morpholinoäthyl)-
1,2,4-oxadiazol
9,80 3-(/S,/3-Diphenyläthyl- 203—204
9,80 3-(/S,/3-Diphenyläthyl- 203—204
5-[/S-N-methylpiperazino-
äthyl]-l,2,4-oxadiazol-
dihydrochlorid
8,28 3-Diphenylmethyl- 196-^197
8,28 3-Diphenylmethyl- 196-^197
5-[/3.-(N-methylpiperazino-
äthyl)]-l,2,4-oxadiazol · Di-
chlorhydrat ■
8,43 3-[bis-(3,4-Dimethoxy- 201—202
phenyl)-methyl]-
5-[2-(N-methylpiperazino)-
äthyl]-1,2,4-oxadiazol-
dihydrochlorid
2,4 g Aß-Diphenylpropionylamidoxim werden in
20 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst und mit 1,97 g /S-Piperidinopropionsäure-Hydrochlorid unter Eiskühlung
versetzt, wobei die Temperatur 200C nicht
überschreiten darf. Die Lösung wird 2 Stunden auf Wasserbad unter Rückfluß erhitzt, im Vakuum eingedampft
und der Rückstand in 10 ecm 2 n-Natronlauge gelöst. Die Lösung wird mit Äther extrahiert,
getrocknet und eingedampft. Den öligen Rückstand löst man in 3 ecm wasserfreiem Äthanol, säuert mit
salzsaurem absolutem Alkohol an und läßt das Gemisch im Kühlschrank stehen, wonach man 2,4 g
kristallines 3-(/S,/S-Diphenyläthyl)-5-(/?-piperidinoäthyl)
- 1,2,4 - oxadiazol - Hydrochlorid erhält. Fp. 192—1930C.
27,6 g /3,/3-Diphenylpropionylamidoxim und 9,86 g
Natriumhydrogencarbonat suspendiert man in 140 ecm
wasserfreiem Aceton und tropft bei einer Temperatur von 0 bis 5° C unter ständigm Rühren eine Acetonlösung
von 14,53 g /J-Chlorpropionylchlorid zu, rührt
das Reaktionsgemisch 7 Stunden, gießt es dann in 1100 ecm Wasser, filtriert den kristallinen Niederschlag
ab und wäscht ihn. Das Produkt ist 27,8 g 0-(/S-Chlorpropionyl)-/3,ß-diphenylpropionyl-amidoxim.
Es kann aus Benzol oder wasserfreiem Äthynol
umkristallisiert werden. Fp. 116—117°C.
4,55 g O-(/?-Chlorpropionyl)-ß,ß-diphenylpropionylamidoxim
löst man unter Erwärmen in 25 ecm absolutem Toluol, tropft 3 ecm Piperidin zu, erhitzt
das Reaktionsgemisch 7 Stunden unter Rückfluß, löst das als Niederschlag gewonnene Piperidinhydrochlorid
in 20 ecm Wasser und destilliert das Toluol ab. Den Rückstand versetzt man mit salzsaurem absolutem
Äthanol, wobei 2,15 g 3-(ft/?-Diphenyläthylj-5-(ß-piperidinoäthyl)-1,2,4-oxadiazol-Hydrochlorid
ausfallen. Das Produkt kann aus absolutem Alkohol umkristallisiert werden. Fp. 192° C.
Claims (1)
1. 1,2,4-Oxadiazolderivate der allgemeinen
Formel
(CH2J2-R1
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