DE2221281A1

DE2221281A1 - Pyrazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2221281A1
Application number: DE19722221281
Authority: DE
Inventors: Isaac Karadavidoff; Michele Moreau
Original assignee: Fuveau SA
Current assignee: Fuveau SA
Priority date: 1971-04-30
Filing date: 1972-04-29
Publication date: 1972-11-16
Also published as: DE2221281B2; BE782220A; NL7205584A; DE2221281C3; US3833605A; CA978971A; ES402179A1; CH545292A; GB1369888A

Description

PATENTANWALT DR. KaNS-GUNTHAR EGGERT, DIPLOMCHEMiKER

SXHKKMMHBilMHMXP^BIOÖBCICDGXEC-SIXKSXKS:

5 Köln 51, Oberländer Ufer 9o 2221281

. . Köln, den 27.4.1972

Eg /Ax

FUVEAU S.A., 117, rue N.D. des Champs, Paris 6e, Frankreich

Pyrazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellunp;

Die Erfindung betrifft neue Pyrazolderivate mit burjuiuU r guter entzündungshemmender und anaigetischer Wirkung. Diese neuen Derivate haben die allgemeine Formel

R'-NH-p,-

MH ""

in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylre:; b und R¹ ein V/asserstoffatoin, ein Alkylrest oder ein Aralkylrest ist.

Die Erfindung umfaßt ferner die Additionsualao di Derivate mit therapeutisch geeigneten anorganischen odor organischen Säuren, z.B. Salzsäure, Citronensäure, Apfu·'.-3äure und Oxalsäure«

Die neuen Pyrazolderivate gemäß der Erfindung v/erdon hergestellt, indem ein SnIz von gegebenen.fiU.ls mit dom Rent R¹ substituiertem Aminoguanidin mit 1,1,3,3-T«J braäthoxypropan, das gegebenenfalls durch den Roat Ii. aubatituLiJuL ist, kondensiert wird« Die Auagangsmaterialiün wöL'clon nach klassischem Verfahren hergestellt, die in dur Li.bora tür beschrieben sind. Die Kondensation v;i.rd etv/n 3 bis 4 ütunden bei 4O⁰O in Gegenwart von Chlorwaiiüorutoff-

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säure oder Jodwasserstoffsäure durchgeführt«

Die neuen Verbindungen werden in freier Form durch Einführung von Ammoniak: in die Chloroformlösung des bei der Kondensationsreaktion erhaltenen Salzes erhalten.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1 Herstellung des Hydrochlorids von Pyrazol-carboxamidin-1

Zu einer Lösung von 245 g Aminoguanidincarbonat in 450 ml Wasser werden tropfenweise 306 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird anschließend auf dem Wasserbad auf 40⁰C gebracht und in 3 Stunden mit 396 g 1,1,3,3-Tetraäthoxypropan versetzt. Mach erfolgtem Zusatz wird Aktivkohle zugegeben, worauf 10 Minuten bei 40 C gerührt IS wird. Das Gemisch wird eine Nacht in der Kälte stehen gelassen. Hierbei kristallisiert das Produkt in Klumpen. Das Produkt wird gemahlen, abgenutscht und mit Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen werden 180 g des gewünschten Produkts erhalten, das mehrmals aus einer minimalen Wassermenge umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 170 bis 171⁰C.

Bestimmung des Aminostickstoffs: berechnet 9,56$, gefunden 9,59$.

Beispiel 2

Herstellung des Hydrochlorids von N-Methyl-pyrazol-carboxamidin-1

Zu einer Lösung von 10,8 g des Jodhydrats von 3-Metbyl-1-aminoguanidin in 15 ml Wasser werden 6,7 ml 57#ige Jodwasserstoffsäure in 3,3 ml Wasser gegeben. Das Geirisch wird auf 40⁰C gebracht und innerhalb von 3 Stunden mit 11 I 1,1,3»3-Tetraäthoxypropan verletzt. Die Löeung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der in Wasser ge löste Rückstand wird durch Zusatz von 10bigem Nätriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.

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Nach der Trocknung wird mit ätherischer Salzsäure "behandelt, wobei das gewünschte Hydrochloric!, das bei etwa O⁰C kristallisiert, erhalten wird. Ausbeute 65'^. Schmelzpunkt 161⁰C.

Beispiel 3

Herstellung des Jodhydrats von N-Benzyl-pyrazol-carboxamidin-1 ] ,

Zu einer Lösung von 18,4 g des Jodhydrats von 1-Amino-3-benzylguanidin in 30 ml Wasser werden 8,4 ml 51'Miie Jodwasserstoffsäure in 10 ml Äthanol gegeben. Dann werden in 2 bis 3 Stunden 14 g 1,1,3,3rTetraäthoxypropan bei 4O⁰C zugesetzt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft.. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die gebildeten Kristalle werden in Aceton gelöst und mit Äther erneut ausgefällt. Hierbei werden 11,35 g Produkt (Ausbeute bi·,'·) mit einem Schmelzpunkt von 170⁰C erhalten.

Beispiel 4

Herstellung des Hydrochloride von ^-Butyl-pyrazol-carbox=· amidin-1 . .

Eine Lösung von 6,8 g Aminoguanidincarbonat in 14 ml V/a3ser wird mit 8,5 ml reiner Salzsäure behandelt. Das Gemisch wird auf 50⁰C erhitzt und in 2 Stunden mit 13_a8 l 2-Butyl-1,1,3,3-Tetraäthoxypropan versetzt» Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen. "Durch Zusatz von wasserfreiem Äther werden 8 g Kristalle deu gewünschten Produkts erhalten. Ausbeute 80>ό. Schmelzpunkt 139⁰C (nach Umkristallisation aus Isopropanol).

Beispiel 5

Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise wird durch Zusatz von 2-Äthyl-1,1,3,3-tetraäthoxypropan an Stelle von 2-Butyl-1,1 ,3,3-tetraätbroxypropan das Hydrochlorid von 4-Ä.thyl-pyrazol-earboxamidin-i vom Schmelzpunkt '119-1.⁰O⁰'; erhalten«

2 0 9 G 4 7 / 1 2 3 S BAD ORIÖIMAL

Die pharmakologische Untersuchung der Verbindungen gemäß der Erfindung ergab interessante entzündungshemmende und analgetische Eigenschaften.

1) Entzündungshemmende Wirkung

Ό a) Test mit Hilfe des mit Garrageenin erzeugten Ödems an der Rattenpfote (Methode von CA. Winter, Proc.Soc.Exp. Biol. Med. 1962, 111, 544).

Die gemäß den Beispielen 1 bis 5 hergestellten Produkte wurden 1 Stunde vor der Injektion des Garrageenins oral verabreicht. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle I genannt. Zum Vergleich sind in dieser Tabelle die Ergebnisse genannt, die mit Phenylbutazon als Vergleichsprodukt erhalten wurüen.

Tabelle I

	Dosis mg/kg oral	Wirksamkeit in y<> (Verminderung das Volumens der Pfote gegenüber den Vergleichstieren) 2 Std. 3 Std. 4 Std. 5 Std.	,5 38	35	22
	90	41	68	54	46
	90	72	40	23	20
	90	56	50	35	25
	90	55	64	34	27
	90	76	55	35	25
	90	62
Produkt
Phenylbutazon
Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 4
Beispiel 5

.'3 Die Produkte gemäß der Erfindung haben im Vergleich zu Phenylbutazon eine weit überlegene entzündungshemmende Wirkung sowohl in Bezug auf Intensität als auch Dauer.

b) Granulomtest: Dieser Test wird nach der Methode von RtMeier und Mitarbeitern (Experienta, 1950, 6, 469) durchgeführt, Die Behandlung erfolgt ein erstes ftal 6 Stunden vor dem Versuch und anschließend alle 24 Stunden während einer Zeit von 4 lagen» Der Unterschied zwischen dem ^i-j.fr-hpfrwi^hT ries ,"; ■:■-< nuioms und dem Trockengewicht ergibt

lati on 3£ewebes , ijaa Trockenge-

wicht stellt die anabolisierende Wirkung dar. Die prozeatuale Wirkung ist auf das Frischgewicht bezogen.

Mit Hilfe dieses Tests wird die Wirkung des gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkts mit der Wirkung von Phenylbutazon und Hydrocortisonacetat als Vergleichsprodukte verglichen* Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle II genannt. Das gemäß Beispiel 1 hergestellte Produkt begrenzt in sehr starkem Maße die Entwicklung des Granuloms, während Phenylbutazon eine vernachlässigbare Wirkung haii₀

	Dosis mg/kg	Tabelle II	Trocken gewicht	Feuchtig keit,^	Wir kung,
Produkt	0	Frischge wicht	90,3	79,3
Phenylbutazon	90	439,4	82,9	79,2	sehr gering
	0 15	400,1	93,7 63,3	78,8 73,2	46,8
Hydrocortison acetat	446,6 237,5

Hydrochlorid von Pyraz ο1-c arb oxyamidin-1 90

340,7

81,4 75,9

23,7

Analgetische Wirkung

Die analgetische Wirkung wird mit Hilfe des mit Essigsäure an der Maus durchgeführten Analgesietestes ermittelt (Test von R.Koster und Mitarbeitern, Ped Proc.1959, 18, 412). Die Produkte werden oral in Dosen von 60 und 120 mg/ kg verabreicht und zeigen eine Wirksamkeit von 35 bis 80$ (gerechnet als Verminderung der Zahl der Schmerzkrümmungen im Vergleich zu den Kontrolltieren).

Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden als entzündungshemmende Mittel und Analgetika bei Menschen bei spielsweise zur Behandlung von Arthritis und verschiedenen aheumatiechen Affektionen verwendet. Die empfohlene Ge- samtdosis beträgt 100 bis 1000 mg in 24 Stunden in Ab-

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häufigkeit von der gewählten Verabreichungsform und der Empfindlichkeit des Kranken,

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung werden in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht, in denen sie mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger kombiniert sind, und die sich für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung eignen. Die Einheitadosis an Wirkstoff beträgt 50 bis 500 mg.

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Claims

Patentansprüche t ΐΛ Verbindungen der Formel

-R

NH

in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest und R' ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder Aralkylrest ist, und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen und organischen Säuren.
2. N-Methyl-pyrazol-carboxamidin-l und seine Säureadditionssalze.
J>. N-Benzyl-pyrazol-carboxamidin-1 und seine Säureadditionssalze.
4. 4-Butyl-pyrazol-carboxamidin-l und seine Säureaddltionssalze.
5· 4-Äthyl-pyrazol-carboxamidin-l und seine Säureadditionssalze .
6. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 5 als Wirkstoff.

7· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aminoguanidinsalz der Formel

R¹-NH-C-NH-NHo

P ²

NH

in der R^f die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit 1,1,3,3-Tetraäthoxypropan der Formel

,£09847/123

HC-CH- CH

ill

C₂H₅O R OC₂H₅

in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure bei etwa 40°C umsetzt und das Produkt durch Einführung von Ammoniak in die Chloroformlösung in die freie Base umwandelt.

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