DE1445620A1 - Verfahren zur Herstellung von Oxadiazol-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Oxadiazol-DerivatenInfo
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Description
6000 Fronkfuri a. M. AnncsfroJje 19
CHISOIH Gy6gyeatr- *s TtgyleeetiJCera&fcek Öytea Bf.
Budapest IV. Sb ato« 1-5 ΐUngarn)
VEHFAHEEN ZUR HEHSTELLUITG VON QEAOIAZOL-DEHIVATEF
Es sind mehrere Verfahren für die Herstellung
von 1,2,4-Oxadiazol-Derivaten bekannt. Die Verbindungen
können durch Pyrolyse ν von Aüiidoxia-estern in
der Schmelze bei einer Temperatur, die über dem Schmelzpunkt der Ester liegt, hergestellt werden. /Ber,20,226,
C188?), Ber.22, 24-56(188917. Die Ester der Amidoxime
können ferner durch Ringschluss in Gegenwart von Lo-
77/88 alt 809811/107 5
sungsmitteln in die Oxadiazole überführt werden. Als1 . ·
wets3erbindende Mittel werden für die Reaktion Essigsäur eanhydrid verwendet* oder das Was&er -kann auch
durch Destillation z.B. in einem Lösungsmittel -^ntffrnt
werden* wobei als LöaungöllitielL Toluol verwendet Wird.
S(J "wird ge'ntäsö DAS 1<097»998 dieses Verfahren mit dei?
Kombination verwendet t dass zu gleicher Zeit das eingeführte
secundäre Amin mit dem omega-Halogen-aoyl-
-ämidoxira umgesetzt wird. Der Ringsciiluss der Ester
wird durch saure oder alkalische Seagehtien (Schwefelsäure, ITatriumhydrosyd) gefördert. _ -.,,-·,'
Eine weitere Methode besteht in de-r Umsetzung.
von 'Araidoximen mit Säurechloriden odor.. Säureanhydriden
unter Erwärmen. Es ist auch bekannt Acetessigester mit Amidosim in Toluol als Lösungsmittel umzusetzen,
wobei das freigesetzte Alkohol mit Wasser in'
einer, aze ο tr op en Destillation aus dem System erLtfernt
werden. (Bull.Soc.Ghim.Belg. ^6, 539,194-7).
Es wurde nun,? gefunden, dass man mit einer
ausgezeichneten Ausbeute'und sehr hohem Heinheitsgrad
der hergestellten Produkte Verbindungen der
Formel I . - ■ _■ " '
it !ί· ■■"■ ' . .
• ν . ■ -. · ■ '
herstellen kann^ wenn man Amidoxime d^er Formel II
■- ■ . — 2" — ■ ·
- ■'■-x'-i^i'j .· }
- BADORtGtNAL.
A-C -*"ϊΙΗ2 (ΙΙ)
F-OH
mit Estern der allgemeinen Formel III
mit Estern der allgemeinen Formel III
fc ι
RO -C-B-1- (III)
umsetzt (wo in den Formeln die Bedeutung von
A ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, oder heterocycliseher Rest, die Bedeutung
von B ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-: oder heteroeyklischer Rest,
oder eine Hydroxylgruppe, B dieselbe ist, wie von B, jedoch in dem Falle, wo B eine Hydroxylgruppe bedeutet
B für die Gruppe -OR steht, wo R eine Alkylgruppe
bodeutet» ·
. Das Verfahren kann vorteilhaft verwendet·, ■ werden, wenn die Gruppen A bzw* B mit den Gruppen
NHg, OH, Alkoxy-, Acylamino-, Alkylamino--, oder
Dialkylamino substituiert sind* Fenn die Gruppen A bzw» B für Gruppen aromatischen Charakters stehen,
so köaaen als weitere Substituonten vorteilhaft Alkyl- und/öder Halogengruppen zugegen sein. Für
Gruppen aromatischen Charakters kann man sowohl aromatische, als auch heterocyclische Systeme
wählen.
Wenn die Gruppen A bzw» B für Alkylgruppen
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U4S82fl;
stehen, können sie mit Aryl- oder nc-tcrocycli&chen
Gruppen weiter substituiert vorliegen.
Die Reaktion wird vorteilhaft "bei einer Tem-r
peratur von 50 bis 1200C in Gegenwart von Alkoitolem
durchgeführt. Es ist vorteilhaft, die Reaktion in Se genwart von 0,1-2,0 Molen Alkoholat, zwcckmässig 1
Mol Alkali alkohol at oder einer entsprechenden Menge Erdalkalialkoholat, berechnet auf das Amidoxira,,
durchzuführen. Der Ester der Formel III wird zweckmassig
in einem überschuss von 0.1 bis 1.5v Eolsoa,
berechnet auf das Amxdoxim verwendet. Bei einer v\®m~
teilhaften Ausführungsforai des Verfahrens der Erfindung wird die Reaktion durchgeführt, indem man die
Re agents η in Alkohol surft Sieden erwärmt.
Mit diesem Verfahren können OxadiazoId^iKhRate,
die Sübstituenten basischen Charakters beiÄal—
ten, besonders vorteilhaft hergestellt werden.
Die Aufarbeitung des Reaktioiissemisches kamm
in Abhängigkeit von den physikalischen Eigenseüaaften
der. Produkte mit verschiedenen Verfahren dsaipch-.
geführt werden. Wenn sich das Produkt schlecht in Wasser löst, kaun das Produkt durch Verdünnung
des Roaktionsgemisches mit Wasser gefällt werdsaa«
Einer weiteren Methode gemäss kann das Lösungsmittel
abgetrieben und der Rückstand in Wasser aufgenommen
- 4 - ■
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werden.. Die l,2>4-Oxadiazol-on..{i)-DerIvato lösen sii3n
in alkalischem Wasser -und können durch Ansäuren, der '
wässerigen Lösung isoliert werden.
Bei gewissen Derivaten scheidet das Produkt* in Form eines Öls aus·, wenn man das Beaktionsgemisien
mit Wasser verdünnt. In diesem Fall kann das Produkt
durch. Extraktion mit einem Lösungsmittel und an~
schliessendem. Abtreiben des Lösungsmittels gewonnen
werden« Bei Derivaten, welche iiubstiijuezLten Taasisehen
Charakters tragen, kann die Aufarbeitung, vorteilhaft
durch die mit liinejcal— oder orgsms
Säuren gebildeten Salze · erfolgen.
Bio mit dem Yeietahrmi der Erfinimng Il
stellten Produkte können in «lea? ätiarmazie als spe
zifische Spasmolytika Ibgw, als hastens till end.® J
verwendet werden,. »
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sinä. in
den Beispielen zu finden.
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Beispiel 1. - * ... .
ή-$80 g beta,beta-Mphenyl~pröpiönyl-ämidoxim warden
. mit aus 0,92 g Natrium hergestelltem Natriumalkohoiat
.und 3,82 g beta-Morpholino-propiensäureester in 50 ml
wasserfreiem !.ethanol 8 Stunden lang gekocht.'Fach
Abtreiben des Alkohols bleibt ein Rückstand von
S9Sl g ^1QrUeJk1 aus welchem durch Kristallisation aus
«einem (Gemisch iron Benzol und Benzin 1,58 g des unveaiänderibeiJi^j^idGxims
'zurückgewonnen werden können. t
Durch ifbasagen der Mutterlauge werden 4,Jl g eines
Öls erhalten* Durch Zusetzen von salz-.Ükoliol
wird <äas salzsaure Salz des '
in kristalliaer l?orm erhalten und
wasserfreiem Alkolaöl «akristallisiert
fs J-71®©,. Mmä&iue M - XOa#S Cber.s 10,51).
Beispiel 2» ' -
6,8 g Bemy.fiiiidoxiii umd IB9 3?. g feeta-iloirpliolino
pionsäureöster werden lag. Gegenwart VOn; ass 1,15 g
Natriura hergsstellirem Matriumätlaylat in 100 ml :. wasserfreiem
Methanol B Stunden lang gekoQJa^. Hach
Abtreiben des Aethanols werölen 20 g WaOH ip 100 ml
Wasser zugesetzt, worauf eine, !Extraktion mti? Benzol
und Äbtreiben des B&nztolm. er^oigt^ ^:5^r.^g$m^Sii^kstand von
.. ■■».■§.--- '. ■ '■ ■ ■■;"..--■
1/1075
ι i .:·■■■
■->-' 144562p
10,51 s erhalten* aue Welehem dui*cü Zusetzen von , '
salzö&ürem AdtJllftnoi 10,32 g 3-Phenyl-5^(beta-mdrphölinoäfeiyl)-!»^^
oxadiazol-hydj?ogtilorid abgeschi©- -
den werden ketonen.
F- 202°C. (Für die gleiche Verbindung wurde in der
DB Patentschrift 1 0^7 ^8 der Wert iyO-iy2°C angegeben.)
Analyse C% t» 56,9?i H% a 6,11; 01% = 11,99 (ber..
C?S =s 56,85?NN% s 6,13; Gl^ Ä 12,00),
Betspiel 3»
Betspiel 3»
6fB g Benzamidöxim. werden mit 17,1 S beta-Pyrroli-,
dinöpropionsäure-ester und mit aus 1,15 S Watrium
erhaltenem ITatriumäthylat in Gegenwart von 100 ml
.wasserfreiem Aethanol 9 Stundenlang gekocht. Der ' . .
Räcfcstand nach Abtreiben der Benzollösung beträgt
1O,82 g. .ifach Zusetzen von wasserfreiem Alkohol wia?d
das 3-*Shenyl*5<*(l>eta-pyrrolidino^äthyl)-'lf2t4-o2:adiaÄol-i
hydrochlorid abgeschieden. P 1850G. (Mr die gleiche
t - .■-■·■-■ · . -
Yerbinduag wurde in der DB Patentschrift der Vei*t i©n '
166-"168°C angegeben, j Analyse 01% β 12tfj
(ber.i 12,67).
Beispiel 4. *-.
6,8 g. Benzamidoxim werden mit 17,3 g beta*-Diäthyl- aB&no-i>ropionsäure~äthyiester
und mit aue 1,15 B '"'■'.
Natrium hergestelltem Uatriumäthylat in 100 ml wassei- ■*
freiem, Aethanol gekocht« -!fach der Aufarbeitung wird
ein Rückstand von 11,65. g erhalten aus welchem
3-Pher>yl-5- (beaa-Diäthylaniinoäthyl· )·-1,2,4-öxaaiaz olhydrochlorid
erhalten·, •wird. .''.....
JV 162 0C. Analyse C% - 5?,65I H% = 7,22 Cber.ö
0% =59,67, ψ = 7,15). ' ·
Beispiel 5« ■
0,23 g Natrium und 10 ml wasserfreies Aethanol werden
zu Natriumalkoholat umgesetzt^ worauf eine Lösung
von 2,40 g betajbeta-Diphenylpropionyl-amidoxim und '
2,72. g Blethylbenzoat in 15 ml wasserfreiem Aethanol
zugesetzt-werden* Nach 6 stündigem Kochen auf dem
Wasserbad werden 50 ml Wasser' zugesetzt, worartf das
Reaktionsgemisöh filtriert wird* 23s werden 2*40 S
3- (be ta,beta-DiphenylätIiyl) -5-phenyl-l ^ 2,4-opcadi.azol
erhalten. .ITmkristallisatipn aus 95 ^-igein Aethanol.
E:-. 1130C »Analyse; C% = 81,20; W/o =■ 5,"62 (
0% = 80,96, n% = 5»56).i '.'.-■ '.'·.' . / ■ ;
Beispiel 6. : · - - .". 1 , . ' .
■ 2,30 g Natrium werden in. 50 ml was serfrei ein Aethanol
gelbst, worauf eine Lösung von 21,0 g 5,4-Dimethoxy-phenjrl-acetaniidoxiä
und 23,60 g Diäthylcarbonat in
einer Lösung veto 150.ml wasserfreiem Aetharidl züge-1
. - setzt wurden.· Da» Reaktionsgemiseh^^ wird,.8 Stunden '
lang gekocht, worauf der Alkohol aftS'Strieben,f und .
sit®
der Rückstand in 450 ml Wasser gelöst wird..Nach Ansäuern
der- Lösung scheiden 16t92 g 3-l3,4^i)iÄethoxy-·
benzyl)-l,2,4-*oxadiaS5olön-(5) aus.-BV IH0C. Umkristäl'lisation
aus Methanol. Analyses 0% s= 55,97;
= 4,95-/A = 11,91 (ber.i C% = 55,92,. E%" = 5,125
= 11,86). ■
Beispiel 7« , . '
15,02· g Phenylacetamidoxim und 37,4 g/beta-Morpholino-propionsäure-äthyl.ester
werden mit aus 2,3 S Natrium hergestelltem Natriumäthy.lat in 200 ml' wasser*,
freiem Aethanol 8 Stunden lang, gekocht. Nach Abtreiben des Alkohols wird der Rückstand mit "200 ml
Wasser versetzt, worauf 4,0 g-ITatriumhydroxyd zugegeben
werden. "iTäch Schütteln des Heairbxonsgemisches
scheidet ein Öl aus, welches mit Benzol ausgeschüttelt
wird, lach Abtreiben der Benzollösung bleibt ein
Rückstand von 23,85 g zurück, aus welchem dur&h Zusetzen
von 100 ml wasserfreiem, salzsaurem Aethanol 23,27 g 3-Benzyl-5-(beta-morpholinoäthyl)-l,2,4-.
oxadiazol-h^drochlorid erhalten werden. '
Ί% 172°0. Analyse». Wo = 13,20 (ber.s 13,56).
Beispiel 8'.
15,02 g Phenylacetamidoxim und 34,25 g beta-Pyrrolidino-propionsa-ureäthylester
werden mit aus 2,3 g Natrium hergestelltem Natriumäthylat 8 Stunden lang
-r j -
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in 200 ml wasserfreiem Aethanol gekocht·<
Das" Reaktionsgemisch
wird wie im Beispiel 7"'· "beschrieben,-
verarbeitet t wobei nach Abtreiben der Benzollosung
ein. Rückstand von 24,80 g erhalten wird. Fach. Zusetzen
von salzsaurem Aethanol und Kristallisation aus wasserfreiem Aethanol, wird 3-Senzyl-5--(beta*
pyrrolidino-äthyl)-1,2,4-oxadiazol-hydroehlorid erhalten. Fs 156°G>
Analyses Έ%. = 13,94;· 01% =.12,16'
(■ber..· N%·= 14,30; 01% = 12,0?). ■" .
Beispiel 9'v ■' ■ ■
9j23 S p-Ghlorphenyl-acetamidoxim und 16,62 g·
Saücylsäureäthylestei? werden in Gegenwart von aus 1,15 g Natrium hergestelltem Natriumäthylaii 8 Stun- den
lang in 100 ml wasserfreiem Aethanol· gekocht» Nach Abtreiben des Alkohols wird der Rückstand mit
100 ml Wasser eine Stünde lang: erwärmt. Das Reaktionsgemisch
wird mit Benaol .ausgeschüttelt, worauf nach
Einengen des Benzols ein Rückstand von 14,50'g erhalten wird» Aus Methanol .kristallisiert wird 3^- ·
- (p-Oalor-benzyl) -5- (o-hydroxy-phensrl) -1, Z\ 4-oxadi azol-hydrochlörid
erhalten. Fi 1080G. Analyser^ =.^,93
(ber.; ~jt
Beispiel 10. _ ·
27,42 g Nikotinsäureamidoxim und 47,2^ g abs. Diäthyicarbonat
werden in Gegenwart von "^us 4,6 g
8098i1/107v5
. 1446620
Natrium hergestelltem Natriumäthylät 8 Stunden lang
mit 400 ml wasserfreiem Aethanol gekocht. Fach Ab-. treiben des Alkohols wird der Rückstand in 190 ml
Wasser gelost, worauf nach Zusetzen1 von-20...ml Eisessig
3-(3--Pyridyl)-ry2,4*-oxadiazoloh-(5) ausscheidet.
Das Produkt (20,95 g) kann aus Wasser in kristalliner Form erhalten werden, Iv 2310C. Analysen N% * 25,57
(ber,; 25,60).
Beispiel 11.
Beispiel 11.
6,86 g Benzamidoxim und 8,81 g Aethylacetat werden
mit aus 1,15 g Natrium hergestelltem Fatriumäthylat -.-8
Stunden lang in 40 ml wasserfreiem. Alkohol gekocht. Nach Abtreiben des Alkohols wird der Rückstand mit
70 ml Was3er und 2,0 g Natriumhydroxyd. erwärmt, worauf .die ausgeschiedene öluhase mit Benzol
extrahiert wird. Nach Abtreiben des Benzols werden 4,6 g.3~Phenyl-5-methy1-1,2,4-oxadiazol erhalten,
Rt 40,50C. Analysen N% = 17V43 (ber.s 17,49)·. .
Beispiel
13,6 g Benzamidoxim und 27,2 g Methylbenzoat werden in Gegenwart Von aus.2,3 g Natrium hergestelltem
Natriumathylat 8 Stunden lang in 200 ml wasserfreiem Alkohol gekocht. Nach Aufarbeitung gemäss
Beispiel 11 werden-18t5 g 3,5
oacadiazol erhalten*
oacadiazol erhalten*
- 11 -*
BAD ORiGiNAL
Fs 1120C,,Analyse: 13% *; 12,48,7 iber.; 12,61)..
Beispiel l13. Λ Λ
7,41 s Acetamidoxim. und. 27,2 g. Methylberizoat, werden mit- aus.· 2,3 g Natrium hergestelltem Natrium-.
äthylat 8 Stunden lang in 100 ml wasserfreiem Alkohol gekocht■., Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel
11 beschrieben* Es.werden 11 g-3*-Met»hyl-5-·
-pheny.l-lj^j^-oxadiazol erhalten*
J>: 570G.- Analyses N% = 17,01 Iber'.. 16,86).
- r- S'
Beispiel '
10;0 g Benzamidpxim und 17,41 g abs. Diäthylcarbonat;
werden.in Gegenwart von aus 1,59 S Natrium hergestellt.em Natriumäthylat in 100 ml wasserfreiem
Aethanol gekocht., Hach Abtreiben des Alkohols
wird der Rückstand in 2'5 ml wasser gelöst, mit
cc Salzsäure angesäuert, worauf 6,53 g des bei 134-2010G schmelzenden Produktes ausscheiden» Nach
Kristallisation aus wasserfreiem Alkohol wird 3-
-Phenyl-l,2,4-03i:adiazol0n-l5) erhalten, welches, bei
2040G schmilzt. '
Analyses. N% «. 17,02 Cber. s: 1?,28) ♦
Beispiel 15. .
13tci g Fikotinsäureamidoxim und 50,8 g betar_betia-Diphenyl-propionsäure-äthylesttir
werden, mit aus 2ty g
Natrium hergestell-feem Natriumäthylat in 200 ml'
* X2. r'
.8098 11/1075
y -W-
freiem A-etn&nol 9,5 Stünden lang gekocht, Nach Abtreiben
des Alkohols wird der Rückstand mit 100 ml Wasser und 4 g Nacriumhydroxyd versetzt und eine .
Stunde lang auf dem Wasserbad erwärmt. Hierauf ΐ.-ird
mit Chloroform ausgeschüttelt" und nach Einengen des Lösungsmittels werden 32»6 g 3-(3~Pyridyl)-5-(beta,
beta-diphenyläthyl)-l,2,4-oxadiazi'Ql erhalten. Um-*
kristallisation aus 50 %-igem wässerigem Aethanol.
Ίι 131-1330C Aüalyses Wo =.13,02 (ber.s 12,84).
Beispiel 16.
853 g 2~Aethyl-isonikotinsäure-amidoxim und 23,1 g
3-Phenyl-5~me thyl-i s oxaz ol-4~.carb onsäur e-äthyles t er
werden mit aus 1,11 g Natrium hergestelltem.Natrium-'
äthylat in 100 ml wasserfreiem Aethanol 8 Stunden lang gekocht. Each Abtreiben des Alkohols wird
der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt, worauf 1,5 Stunden lang auf dem Wasserbad erwärmt wird.
Nach Abkühlen der Lösung scheiden 16,75 g" kristallines 3-(2-Aethyl-4-^Oyridyl)-5-/13-phenyl-5-methyl·-
-XSQXaZoIiI-(^)/-!,2,4-oxadiäzol aus.
Umkristallisation aus ^6%-igeia Aethanol. /
It 95-980C. Analyses N% = 16·,?9 (ber.: 16,85)*
0 9611/1075
Claims (1)
- Patentansprüche - T 445620"λ.^Verfahren zurHerstellung von l,2 -0xadiazol-Derivaten der allgemeinen "Formel- !! i1 *■■ ■ · ■ M)JT - G - B ' ■--(wo in der Formel die Bedeutung von A ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, 1 oder heterocyklischer Host, und die Bedeutung von B ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Cyklo- ( alkyl-, Aryl-, oder heterocyklischer Rest, oder eine Hydroxylgrupjjys-. ist), dadurch gekennzeichnet?, dass man Ämidoxime der FormelA-C -.
ÜH-OH(wo A dieselbe Bedeutung hat, wie oben angegeben) mit' Estern der allgemeinen Formel0
G(wo in der IFcosm©! Mm "Beäsutomg von B- BAD ORiGiNAL80981 1/1Ό7Βselbe ist, wie von B der Formel I jedoch in dem Falle wo B eine Hydroxylgruppe bedeutet, B für die Gruppe - OH steht, wo R ei/ne A'lkylgruppe bedeutet).1 2. Vorfähren nach Anspruch 1., dadurch gekennzeichnet, dass-die Gruppen A bzw, B mit den Gruppen KH2, OH, Alkoxy-, Acylamino-, Alkylamino-,, oder Dialkylamino substituiert sind» :.3. Verfahren nach Anspruch 1, wo.A und/oderB für Gruppen aromatischen Charakters stehen, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppen A und/oder B mit , Alkyl und/oder Halogengruppen substituiert sind.4. Verfahren nach Anspruch Ij wo A und/oder B für Alkylgruppen stehen, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe A und/oder B mit Aryl- oder heterocykllschen Gruppen substituiert sind.5. Vorfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegen* wart von 0,1 bis'2,"O' Molen, vorteilhaft I1 Mol Alkalialkoholat durchgeführt wird, berechnet auf das AmidQxim. - .6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, dass der Ester der. Formel III'in einem Überschuss von 0,1 - 1,5 Molen (berechnet auf das Aiaidoxim) verwendet wird.-15- -80 98 11/1075Ϋ» Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Keäktion in Gegenwart von. Alkoholen, vorteilhaft" frei einer Temperatur von 5Q~120°C durchgeführt wird. -, ■ -,■8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen, in welchen A "DZWr-B basischen Charakters sind, in. ihre mit' Säuren gebildeten Salze überführt, ' . Λ80981171075
Applications Claiming Priority (5)
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| HUCJ000437 | 1963-03-22 | ||
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| HUCI000438 | 1963-03-29 | ||
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Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=
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