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Verfahren zur Herstellung von 6-Alkyl-(oder Aryl)-11-oxy-(oder keto)-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dionen
und deren 21-Acylaten Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur
Herstellung von 6-Alkyl-(oder Aryl)-11-oxy-(oder keto)-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dionen,
insbesondere von 6-Alkyl-(oder Aryl)-cortison sowie 6-Alkyl-(oder Aryl)-hydrocortison
und deren 21-Acylaten.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema dargestellt
werden
in dem R einen Alkylenrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei
die an die Alkylengruppe gebundenen Sauerstoffatome durch eine Kette von mindestens
2 und nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen voneinander getrennt sind, R' eine a- oder
ß-ständige Oxy-oder Ketogruppe, R" eine Oxy- oder Acyloxygruppe ist, wobei die Acylgruppe
von einer organischen Säure mit vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatomen abgeleitet
ist, und R"' eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
ein bis-(Alkylenketal). (I) eines in 11-Stellung eine Sauerstoffunktion aufweisenden
5a,6a-Oxido-17a,21-dioxy-allopregnan-3,20-dions mit einer Alkyl- oder Arylmetallverbindung,
vorzugsweise
einem Methyl-metallhalogenid und insbesondere einem
Methyl-Grignardreagenz in bekannter Weise z. B. in ein entsprechendes, eine llständige
Sauerstoffunktion enthaltendes 6 ß - Methyl - 5 a,17 a, 21- trioxy - allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal)
(II) überführt, dieses durch Säurehydrolyse in einem geeigneten Lösungsmittel in
bekannter Weise in das eine llständige Sauerstofffunktion aufweisende 6ß-Methyl-5a,17a,21-trioxy-pregnan-3,20-dion
(III) umwandelt und aus diesem durch übliche Wasserabspaltung mit einer Base oder
Säure das in 11-Stellung eine Sauerstoffunktion aufweisende 6-Methyl-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion
(IV) herstellt. Große Mengen an Base oder Säure bilden das 6a-Epimere, das 6a-Methyl-11-oxy-(oder
keto)-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion, kleinere Mengen an Säure oder Base, so daß
das Reaktionsgemisch annähernd neutral ist, das 6ß-Epimere, das 6ß-Methyl-11-oxy-(oder
keto)-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion, das mit Säure oder Base in einer zusätzlichen
Stufe in das a-Epimere umgewandelt werden kann. Verwendet man in der ersten Verfahrensstufe
andere Metallhalogenide, Dialkyl-cadmiumverbindungen, Alkyl- und Phenyl-cadmiumhalogenide,
Aryl- und Alkylcalciumhalogenide, wie Phenyl-calcium-jodid und insbesondere Alkyl-
und Phenyl-Grignardreagenzien, wie Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Phenyl-magnesium-bromid
oder -jodid, so erhält man andere 6-Alkyl-(oder Aryl)-11-oxy-(oder keto)-5a,17a,21-trioxy-allopregnan-3,20-dione,
welche durch die nachfolgend beschriebenen Umsetzungen in die entsprechenden, eine
llständige Sauerstoffunktion aufweisenden 6-Alkyl-(oder Aryl)-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione
übergehen.
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Die Bezeichnung llständige Sauerstoffunktion bedeutet vorliegend eine
in 11-Stellung befindliche Oxy-oder Ketogruppe.
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Die Erfindung gestattet es, außer den 6-Methylanalogen des Cortisons
und Hydrocortisons und deren Estern auch andere 6-Alkyl- und 6-Arylanaloge dieser
Verbindungen herzustellen; ferner die als Zwischenprodukte anfallenden 6ß-Alkyl-(oder
Aryl)-11-oxy-(oder keto)-5a,17a,21-trioxy-allopregnan-3,20-dione und deren 3,20-Diketale,
insbesondere 6ß-Methyl-5a,11ß,17a,21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal)
und dessen Ester. Besonders wertvoll ist das stark wirksame 6a-Methylhydrocortison
und das 6a-Methylcortison.
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Das neue 6-Methylcortison sowie das 6-Methylhydrocortison und deren
Ester stellen aktive Nebennierenrindenhormone mit glucocorticoider Wirkung dar.
Sie haben den Vorteil, daß ihre Salzretention gering ist und sie zusätzlich antiphlogistische
Wirkung besitzen, die sie für die orale, parenterale wie auch äußerliche Anwendung
wertvoll machen. Insbesondere sind die 6a-Methylepimeren, das 6a-Methylhydrocortison
und 6a-Methylcortison und deren 21-Ester wirksamer als Hydrocortison. Die 6ß-Methylepimeren
lassen sich leicht mit Säuren oder Basen in die 6a-Epimeren umwandeln. In der Tabelle
ist die Aktivität dieser Verbindungen mit derjenigen des Hydrocortisons verglichen.
| Nebennierenrindenhormonwirksamkeit |
| (Hydrocortison =1) |
| Nebennieren- |
| Verbindung rindenhormon- |
| wirksamkeit |
| (subkutan) |
| Hydrocortison .................. 1,0 |
| 6a-Methylhydrocortison . . . . . . . . . . 4,0 |
| 6a-Methylhydrocortison-21-acetat 8,0 |
| Cortison ....................... 0,6 |
| 6a-Methylcortison ............... 3,3 |
6a-Methylcortison ist als Mineralcorticoid praktisch unwirksam und hat eine systematische
antiphlogistische Wirkung, die mit dem Granulombeutel-Test bestimmt, etwa dreimal
so groß ist wie diejenige des Hydrocortisons.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können für die human-
oder veterinärmedizinische Anwendung zubereitet werden, indem man sie mit für die
gewünschte Verabreichung geeigneten festen oder flüssigen Trägerstoffen verarbeitet.
Zur oralen Verabreichung eignen sich beispielsweise Tabletten, Kapseln, flüssige
Suspensionen oder Lösungen. Parenteral verabreichbare Präparate benötigen natürlich
ein steriles Verdünnungsmittel. Bei äußerlicher, lokaler Applikation kann man Salben,
Lotionen oder Gallerten verwenden. Für die Behandlung der Augen oder Ohren kann
man Tropfen oder Salben benutzen. Ferner kann man sie in Aerosolträgern als Sprühmittel
für Inhalationen benutzen.
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Zur parenteralen Verabreichung eignen sich außer dem 6a-Methylhydrocortison
dessen 21-Ester, wie das Acetat, Propionat, Butyrat, Benzoat, Phenylacetat, Phenylpropionat,
Dineopentylacetat, tert.-Butylacetat, Trimethylacetat und andere Ester. Das 6a-Methylhydrocortison
kann außerdem durch 6 a-Methylcortison, 6ß-Methylhydrocortison, 6ß-Methylcortison
oder deren 21-Ester ersetzt werden. Desgleichen lassen sich andere 6a-Alkyl- bzw.
6a-Arylhydrocortisone sowie -cortisone oder deren ß-Analoge, wie 6a- oder 6ß-Äthyl-,
Propyl,-Butyl-, Isobutyl- und Phenylcortison sowie -hydrocortison, verwenden. Die
wasserlöslichen Ester mit mehrbasischen Säuren und deren Salze eignen sich besonders
für die parenterale Verabreichung, z. B. in gepufferten Lösungen die Natrium-, Phenylephrin-
und N-Methylglucaminsalze des 6a-Methylhydrocortison-21-hemisuccinats, -dimethylglutarats,
-tartrats und -glykolats.
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Die in 11-Stellung eine Hydroxylgruppe tragenden 6a-Alkyl-(oder Aryl)-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione
können durch Oxydation mit Chromsäure in die entsprechenden 11-Ketoverbindungen
übergeführt werden.
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Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren, die 5a,6a-Oxido-ll-oxy-(oder
keto)-17a,21-dioxy-allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(ketale) sind durch Ketalisierung
von Cortison, Hydrocortison und Verbindung Epi-F und anschließende Behandlung mit
einer organischen Persäure erhältlich.
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Die Umsetzung von 5,6-Epoxyden mit Grignardreagenzien zu den entsprechenden
6-Alkyl-5-hydroxylverbindungen sowie die saure Ketalhydrolyse, die Dehydratisierung
zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und6, die Epimerisierung eines 6ständigen Substituenten
und die Oxydation einer llständigen Hydroxylgruppe sowie die Acylierung einer 21ständigen
Hydroxylgruppe stellen an sich bekannte Maßnahmen dar. Ihre Kombination und Anwendung
auf die verfahrensgemäß verwendeten Ausgangsstoffe, wodurch neue Verbindungen mit
außerordentlicher pharmakologischer Wirksamkeit erhalten werden, ist jedoch neu.
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Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel a) 3,20-bis-(Äthylenketal) des 6ß-Methyl-5a,11 ß,17 a,21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dions
Eine Lösung von 1,115 g 5a,6a-Oxido-11ß,17a,21-trioxy-allopregnan-3,20-dion3,20-bis-(äthylenketal)
in 165 ccm durch Destillation über Lithiumali,miniumhydrid gereinigtem Tetrahydrofuran
wird tropfenweise zu einer Lösung von 95 ccm Methylmagnesiumbromid (4molar in bezug
auf Methylmagnesiumbromid) gegeben. Zu dieser Mischung gibt man 575 ccm Benzol und
erhitzt
26 Stunden unter Rühren am Rückfiußkühler. Nach dem Abkühlen
gießt man in 700 ccm eisgekühlte, gesättigte Ammoniumchloridlösung, rührt 30 Minuten
und trennt die Benzolphase von der wäßrigen Phase. Die wäßrige Phase wird dreimal
mit je 200 ccm Athylacetat extrahiert, und die Extrakte werden zur Benzolphase gegeben
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,314 g festes Rohprodukt. Nach
dem Verreiben mit Äthyläther verbleiben 1,064 g,kristallines Produkt vom Schmp.
221 bis 230° C. Durch Umkristallisieren erhält man eine Analysenprobe des 6 ß- Methyl-
5a,11 ß,17
a, 21-tetraoxy- allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketals)
vom Schmp. 228 bis 233° C; KD = - 11° (in Chloroform).
| Analyse für C"H"0,: |
| Berechnet ... C 64,70, H 8,77; |
| gefunden .... C 64,29, H 8,69. |
Die oben beschriebene Umsetzung kann in gleicher Weise mit anderen Alkylenketalen
des 5a,6a-Oxidollß,17a,21-trioxy-allopregnan-3,20-dions sowie mit anderen Alkyl-
und Arylmagnesiumhalogeniden durchgeführt werden. Ferner kann die als Ausgangsmaterial
verwendete Verbindung an Stelle der 11 ß-ständigen Oxygruppe auch eine 11 a-ständige
Oxygruppe oder eine Ketogruppe enthalten.
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b) 6ß-Methyl-5a,l1ß,17a,21-tetraoxyallopregnan-3,20-dion Man stellt
eine Lösung her, die 468 mg 6ß-Methyl-5a, l lß,17a,21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal),
38 ccm Methanol und 7,7 ccm 2 n-Schwefelsäure enthält. Diese Lösung wird
30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung
(etwa 100 ccm 5°/oiger Lösung) neutralisiert und unter vermindertem Druck bei 55°
C auf etwa 35 ccm eingeengt. Beim Abkühlen kristallisiert ein Produkt aus, das auf
dem Filter gesammelt wird. Es wird aus Hexankohlenwasserstoffen, bekannt unter der
Bezeichnung »Skellysolve B«, umkristallisiert, worauf man eine analysenreine Probe
von 6ß-Methyl-5a,l1ß,17a,21-tetraoxyallopregnan-3,20-dion vom Schmp. 240 bis 244°
C (unter Zersetzung) erhält. [a]D = + 40° (in Dioxan).
| Analyse für C"H"0,: |
| Berechnet ... C 66,98, H 8,69; |
| gefunden .... C 66,84, H 8,86. |
Die beschriebene Mineralsäurehydrolyse läßt sich auch auf andere Ketale anderer
6-Alliyl-(oder Aryl)-5a,llß, 17a,21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dione anwenden. Dabei
kann das Ausgangsmaterial an Stelle einer 11 ß-ständigen auch eine 11 a-ständige
Hydroxylgruppe oder eine Ketogruppe enthalten.
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c) 6a-Methyl-hydrocortison Durch eine Lösung von 429 mg 6ß-Methyl-5a,llß,17a,
21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dion in 100 ccm denaturiertem absolutem Alkohol leitet
man 10 Minuten Stickstoff. Zu dieser Lösung gibt man 4,3 ccm 0,1 n-Natronlauge,
die ebenfalls mit Stickstoff behandelt wurde. Die Mischung läßt man 18 Stunden unter
Stickstoff stehen, säuert dann mit Essigsäure an und verdampft bei 55° C unter vermindertem
Druck zur Trockne. Der 417 mg wiegende Rückstand wird aus Aceton-»Skellysolve B«
umkristallisiert, wobei man in zwei Fraktionen 249 mg eines bei 184 bis 194° C schmelzenden
Produktes erhält. Eine daraus hergestellte analysenreine Probe schmilzt bei 203
bis 208° C und besteht aus reinem 6a-14lethylhYdrocortison. Drehung: [a]D = -[-
110° (in Aceton).
| Analyse für C"H"0,: |
| Berechnet ... C 70,18, H 8,57; |
| gefunden .... C 70,32, H 8,50. |
| 2,Ä.-'-.'242 bis 243; a = 15 600 |
| Infrarotabsorptionsspektrum in Chloroform: |
| 20-Ketogruppe .................. 1700 cm-'- |
| konjugierte 3-Ketogruppe . . . . . . . . 1655 cm-'- |
| A 4-Doppelbindung . . . . . . . . . . . . . . . 1600
cm-' |
d) 6ß-Methylhydrocortison Man stellt eine Lösung von 27,5g 6ß-Methyl-Sa,llß, 17a,21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dion
in 6500 ccm mit Methanol denaturiertem Äthanol her. Durch 15 Minuten langes Hindurchleiten
von Stickstoff wird die Lösung vom Luftsauerstoff befreit. Zu dieser Lösung gibt
man eine in gleicher Weise sauerstofffrei gemachte Lösung einer n/10-1 atronlauge
(150 ccm) und läßt bei Zimmertemperatur (etwa 22 bis 24°C) 20 Stunden unter Stickstoff
stehen, worauf man mit 14 ccm Essigsäure ansäuert. Die so erhaltene saure Lösung
wird bei 50 bis 60°C im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 200 ccm Äthylacetat
gelöst und mit 200 ccm Wasser behandelt. Die von der organischen Schicht abgetrennte
wäßrige Schicht wird verworfen; die organische Schicht wird mit 350 ccm 5°/oiger
wäßriger Natriumbicarbonatlösung, dann dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und auf 180 ccm eingeengt. Nach Kühlung des Konzentrats
im Kühlschrank (etwa 5°) wird filtriert. Man erhält 11,9 g Material. Dieses wird
wieder in 500 ccm Äthylacetat gelöst, die Lösung auf 150 ccm eingeengt und wie vorher
gekühlt. Ausbeute 6,15 g rohes 6ß-Methylhydrocortison vom Schmp. 220 bis 223°C.
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Nach dreimaligem weiterem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält
man eine analysenreine Probe des 6ß-Methylhydrocortisons vom Schmp. 223 bis 227°C;
Drehung [a]D =
+105' (in Aceton) ; Ultraviolettabsorption
| .1m`-."' 243 m#t; am= 14,500 |
| Analyse für C"H"0,: |
| Berechnet ... C 70,17, H 8,57; |
| gefunden .... - C 70,54, H 8,91. |
e) 6a-Methylhydrocortison aus 6ß-Methylhydrocortison Man stellt eine Lösung von
9,12g rohem 6ß-Methylhydrocortison (Verunreinigung 6a-Methylhydrocortison) in 325
ccm Methanol her. Dazu gibt man bei Zimmertemperatur 15 ccm 2 n wäßrige Schwefelsäure.
Man läßt über Nacht (18 Stunden) bei Zimmertemperatur stehen, neutralisiert mit
225 ccm wäßriger 5°/»iger Natriumbicarbonatlösung und konzentriert dann auf dem
Wasserbad bei etwa 50 bis 55° auf ein Volumen von etwa 175 ccm. Dann wird filtriert
und der Niederschlag mit 250 ccm Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei
65°C getrocknet. Man erhält 7,72 g festes Produkt vom Schmp. 195 bis 205°C. Die
wä.ßrige Lösung wird dreimal mit 150 ccm Äthylacetat extrahiert; die Extrakte werden
vereinigt, dreimal mit je 150 ccm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck bei 55°C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird mit den vorher erhaltenen 7,72 g vereinigt und aus Äthylacetat umkristallisiert.
Man erhält in zwei Fraktionen 6,44 g 6a-Methylhydrocortison von 95°/jger Reinheit.
Kristallisiert man 1 g dieses Produktes zweimal aus Athylacetat um, so erhält man
6a-Methylhydrocortison
vom Schmp. 200 bis 207°C; [ab = -(--114° (in Aceton).
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Ultraviolettabsorption 242 m#L, E = 15025.
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An Stelle einer Mineralsäure, wie Schwefel-, Salz-, Chlor-, verdünnte
Salpeter-, Perchlorsäure od. dgl., kann man eine Base, vorzugsweise ein Alkalimetallhydroxyd,
wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat oder andere saure oder basische
enolisierende Mittel, die befähigt sind, die 3-Ketogruppe in die 3-Enolgruppe umzuwandeln,
verwenden, um das 6ß-Methylhydrocortison zum stabileren 6a-Methylhydrocortison zu
epimerisieren. Die Umwandlung mit einer Base kann wie folgt durchgeführt werden.
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1 g 6-Methylhydrocortison, gelöst in 40 ccm Methanol, wird bei Zimmertemperatur
mit 0,5 g NaOH, gelöst in 3 ccm Wasser, behandelt. Man läßt über Nacht 16 Stunden
stehen, verdünnt dann mit 200 ccm Wasser, neutralisiert mit 5°/«iger wäßriger Salzsäure
und extrahiert dreimal mit je 75 ccm Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte
werden mehrmals mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
eingedampft und der so erhaltene Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält
6a-Methylhydrocortison.
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Die Epimerisierung von 6ß-Äthyl-5a,11ß,17a,21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dion
mit methanolischer Kaliumhydroxydlösung bei Zimmertemperatur ergibt 6a-Athylhydrocortison
vom Schmp. 223 bis 226°C.
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244; s = 15 800. Infrarotabsorptionsspektrum in Nujol:
| O H . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3490 3420
cm-' |
| 20-Ketogruppe . . .. . . . . . . ... . . . . . 1701 cm-'- |
| konjugierte 3-Ketogruppe . . . . . . . . 1636 cm-' |
| d4-Doppelbindung . . . . . . . . . . . . . . . 1594 cm-' |
In gleicher Weise ergibt die Epimerisierung von 6ß-Methyl-5a,11a,17a,21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dion
das 6a-Methyl-5a,lla,17a,21-tetraoxy-4-pregnen-3,20-dion (6-Methylverbindung Epi-F)
und die Epimerisierung des 6ß-Methyl-5a,17a,21-trioxy-allopregnan-3,11,20-trions
das 6a-Methylcortison vom Schmp. 205 bis 208°C.
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f) 6a-Methylhydrocortisonacetat Man stellt eine Mischung aus 164 mg
6a-Methylhydrocortison in 1 ccm Pyridin und 1 ccm Essigsäureanhydrid her. Diese
Mischung läßt man bei Zimmertemperatur (22 bis 24°C) 16 Stunden stehen und gießt
sie dann in 10 ccm Eiswasser. Die so erhaltene wäßrige Mischung wird dreimal mit
je 25 ccm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und über 15 g synthetischem
Magnesiumsilikat, bekannt unter der Bezeichnung »Florisil«, chromatographiert. Die
mit »Skellysolve B« + 20 und 30°/o Aceton eluierten Fraktionen (92 mg) werden eingedampft
und das erhaltene Produkt dreimal aus Aceton-»Skellysolve B« umkristallisiert, um
das reine 6a-Methylhydrocortisonacetat vom Schmp. 213 bis 214°C zu erhalten.
| Analyse für C"H"06: |
| Berechnet ... C 68,87, H 8,19; |
| gefunden .... C 68,60, H 8,41. |
| Infrarotabsorptionsspektrum in Nujolmineralöl: |
| 0 H . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3440 cm-' |
| Acetatcarbonyl . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1743 cm-' |
| 20-Ketogruppe . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1720 cm-' |
| konjugierte 3-Ketogruppe . . . . . . . . 1654 Cm-'- |
| 44-Doppelbindung . . . . . . . . . . . . . . . 1616 cm-' |
| Acetat C-O-Bindung . . . . . . . . . . . . . 1234 cm-'- |
In ähnlicher Weise lassen sich aus 6a- bzw. 6ß-MethyI-hydrocortison unter Verwendung
von Bernsteinsäure-bzw. ß,ß-Dimethylglutarsäureanhydriddie entsprechenden 21-Hemisuccinate
bzw. 21-Hemi-ß,ß-dimethylglutarate des 6a- und 6ß-Methylhydrocortisons herstellen,
die vorzugsweise mit Natriumhydroxyd in wasserlösliche Salze übergeführt werden
können. Geht man von einer entsprechenden 11a-Oxyverbindung aus, z. B. von 6a-Methyl-11a,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion,
so erfolgt die Acylierung nicht nur in 21-, sondern auch in 11-Stellung. g) 6a-Methylcortison
Zu 760 mg (2,02 Millimol) 6-Methylhydrocortison (6-Methyl-11ß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion)
in 32 ccm Methanol gibt man 0,67 ccm Pyridin, 1,34 ccm Wasser und 560 mg (4,04 Millimol)
N-Bromacetamid. Man hält das Gemisch über Nacht auf 12°C. Die Titration eines aliquoten
Teiles zeigt, daß während dieser Zeit etwa 1,1 Moläquivalente des Oxydationsmittels
verbraucht wurden. Nun setzt man 60 ccm einer verdünnten Natriumsulfitlösung, die
400 mg Natriumsulfit enthalten, zu, um das überschüssige Bromacetamid zu zerstören
und konzentriert unter vermindertem Druck auf etwa 55 ccm, bis starke Kristallbildung
eintritt. Man kühlt auf 0° C, hält 3 Stunden auf dieser Temperatur und filtriert.
Man erhält 610 mg 6a-Methylcortison.
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Da das Produkt eine positive Beilsteinprobe zeigt, wird es in 36 ccm
Essigsäure gelöst und mit 1,2 g Zinkpulver 2 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt.
Man filtriert und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck auf 10 ccm.
Ein Zusatz von 50 ccm Wasser bewirkt Kristallisation. Man filtriert und wäscht die
Kristalle mit Wasser. Nach dem Trocknen erhält man 360 mg 6-Methylcortison vom Schmp.
207 bis 207,5°C. Die Umkristallisation aus Aceton liefert 230 mg eines bei 212,5
bis 215°C schmelzenden Produktes. Das Infrarotspektrum des 6a-Methylcortisons in
Nujol Mineralöl ergab folgende Werte:
| O H . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3400 3305 cm-' |
| 11- und 20-Keto . . . . . . . . . 1717 1700 cm-' |
| konjugierte Keto . . . . . . . . . . . . . . . . 1652 cm-' |
| A 4-Doppelbindung . . . . . . . . . . . . . . . 1604 cm-'- |
Die Behandlung der zuvor in 21-Stellung, z. B. mit Trimethylessigsäure veresterten
Verbindung mit Chromtrioxyd in Essigsäure führt ebenfalls zur Umwandlung der llständigen
Hydroxylgruppe in eine Ketogruppe.