DE1793630A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von SteroidverbindungenInfo
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Description
Dr. F. Zumsiein sen. · Dr. E. Aasmann
Dr. R. Kosi.ischerger - Dipl. Phys. R. Holzbau*
Dr. R. Kosi.ischerger - Dipl. Phys. R. Holzbau*
Dr. F. Zumstein jun.
Patentanwälte
8 München 2, Bräuhausstraße 4/IU
Co 167(S) Div.
12/me
12/me
GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford,Middlesex,England
Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
neuer Steroidverbindungen,.die unter anderen bei topischer Anwendung hohe antiinflammatorische Wirkung aufweisen.
Eine.wichtige Anwendungsart von antiinflammatorischen Verbindungen
stellt ihre Verwendung in topischen Zusammensetzungen zur lokalen Behandlung von Entzündungsprozessen dar
und es wurde ein beachtlicher Arbeitsaufwand auf die Auffindung von Verbindungen gerichtet, die bei topischer Anwendung
gute lokale V/irkung zeigen.
Es 1st ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Steroid-
109828/1847
BAD ORIGINAL
Verbindungen mit besonders hoher antiinflammatorischer Wirkung bei topischer Anwendung herzustellen.
Es wurde gefunden, daß bestimmte 17-Ester von bestimmten
21-Desoxy-steroiden, die im folgenden beschrieben werden,
im allgemeinen, verglichen mit anderen nahe verwandten Verbindungen, eine beträchtlich verstärkte antiinflammatorische
Wirkung nach topischer Anwendung aufweisen. Es v/urde gefunden, daß diese neuen Ester tatsächlich bei topischer
Anwendung eine antiinflammatorische Wirkung besitzen, die
die von einigen der besten bisher speziell für, topische Anwendungszwecke
vorgeschlagenen Verbindungen übertrifft ·
(wie z.B. durch den Pflastertest von McKenzie et al. Arch. Derm., I962, 86, βθ8), festgestellt wurde). Die erfindungsgemäßen
neuen Ester zeigen auch verhältnisraässig wenig
unerwünschte Nebenwirkungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur
• · ■ ·
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
10 9 8 2 8/1847
JW&tHQ Ü&B " 8AO ORIölNAt·
in der X eine Hydroxylgruppe in der ß~Konfiguration oder, wenn
die Methylgruppe in der 16-Stellung in der ß-Konfiguration
vorliegt, eine Ketogruppe und E eine Alkylgruppe bedeutet,
die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn X eine Hydroxylgruppe ist, und die 1 "bis 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn
X eine u, Ketogruppe ist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Produkte
-besonders bevorzugte Verbindungen: 17a-Acetoxy-9o:-fluor-llx3-hydroxy-l6ß-methylpregna-l,
^-dien-jj, 2Q-dion; 17a~Aeetoxy-9afluor-löß-methylpregna-lj
Ji-dien-^ll^O-trion; ΐγα-Propionyloxy-9a-fluor-llß-hydroxy-l6ß-methylpregna-l,4-dien-3J20-dionj
17a-PropionyXoxy-9a-fluor-l6ß-methylpregna-lJ il-dien-3J,llJ20-trionj
17α-Dutyryloxy-9α-fluor-llß-hydroxy-l63-methylpregna-I4
■'l-dien-^iSO-dion; 17a-Isobutyryloxy-9a-fiuor-113-hydroxylöS-methylpregna-li
il-dien:-3,20-dion. Insbesonders
ist 17a-Propionyloxy-9a-fluor-llß-.'.;/droxy-l6ßmethylpregna-lj^-dien->,
20-dion eine Verbindung mit'extrem hoher, antiinflammatorischer Wirkung bei topischer Anwendung.
"Nach einer "Ausführungsform'der"^rfinäüngwerden 'die neuen erfindüngsgemä.ien
Verbindungen durch Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel .
109 828/ 18 47
6AD ORIGINAL
CH-
co
HO
II
hergestellt, um den RCOO-Rest in die 17-Stellung einzuführen,
wobei die llß-Hyd?oxygruppe vor oder nach der Acylierung
gewünschtenfalls ,zu einer Ketogruppe oxydiert.wird.
Die Acylierung kann durch Behandlung der 17-Hydroxy-Ausgangsverbindung
mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säure-Chlorid durchgeführt werden, gewünschtenfalls in Gegenwart
eines keine Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittels und in Gegenwart eines starken Säurekatalysators. Als Lösungsmittel,
das keine Hydroxylgruppen enthält, kann z.B. Chloroform,
Methylenchlorid oder Benzol verwendet werden und als stärker Säure.katalysator z.B. Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure
oder ein stark saures Kationenaustauscherharz, wie z.B. Amberlite IR 120. Die optimalen Reaktionsbedingungen, insbesondere
in Bezug auf Saurekonzentration und Reaktionszeit, . sollten durch Vorversuche unter Verwendung von Dünnschicht-,
Chromatographie bestimmt werden.
109828/
ßAD ORIGINAL
Nach einer weiteren Acylierungsmethode kann die 17a-Hydroxy-Ausgangsverbindung
mit der entsprechenden aliphatischen Säure in Gegenwart- von Trifluoressigsäureanhydrid
umgesetzt werden.
Die Carbonsäureester der ll-Dehydro-21-desoxy-yerbindungen
können z.B. aus den entsprechenden 11-Hydroxyverbindungen
hergestellt werden durch a) Oxydation der 11ß-Hydroxygruppe,
bequemerweise mit Chromsäureanhydrid in einer tertiären ^
organischen Base, wie z.B. Pyridin und nachfolgende Acylierung
in .17-S te llung wie oben beschrieben, oder b) durch Vertauschen
der Verfahrensschritte, d.h. also zuerst Acylie- - rung in 17-Stellung wie oben beschrieben und anschließend..
Oxydation der llß-Hydroxylgruppe.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie
zu beschränken. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben.
__„?-7«rAGetoxy-9a-fluor-llß-hydroxy-l6ß-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion
Ig 9a-Fluor-llßTl7a-dihydro-l6ß-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion
wurde In 200 ml Benzol suspendiert und mit 12 ml Essigsäureanhydrid, das 0,012 ml 6o#ige Perchlorsäure enthielt,
versetzt; die Lösung wurde bei Zimmertemperatur l'-jr Stunden geschüttelt und die Reaktion durch Dünnschicht- ;,'"'.,
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Chromatographie verfolgt. Die geringe Menge ungelöster
Rückstand wurde abfiltriert und das Piltrat mit Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und 2ur Trockene gedampft. Die weiße Festsubstanz wurde mit Benzol
verrieben, um geringe Mengen 11,17-Diacetat zu entfernen,
filtriert und aus einem Gemisch aus Aceton und Petrolbenzin kristallisiert, wobei 250 mg ^a-Acetoxy-Qoc-fluor-llß-hydroxy-l6ß-methylpregna-l,4-dien-j5,20-dion
erhalten wurden mit einen Schmelzpunkt von 255 - 259°C, ^~α_.7β + "(l\° (c = "» .0 in
CHCl5) λ J^x1! = 238 ψ (C= 15,500).
Analyse; ^24Η31Ρ05
berechnet; C 68,8 H 7,5 %
gefunden: "63,5 %
9a-Pluor-llß-hydroxy-l6ß-methyl-17a-propionyloxypregnal,4-dien-3*20-dion
' j
Die Umsetzung wurde Me in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, wobei Essigsäureanhydrid durch Propionsäureanhydrid
-ersetzt-und-die Reaktionszeit-auf zwei-Stunden erhöht ..wurde
Die·rohe Festsubstanz wurde zweimal aus einem Gemisch aus Aceton und Petrolbenzin kristallisiert, wobei 19,8$
9a-Pluor-113-hydroxy-l6ß-rnethyl-17c(-propionyloxypregnal,4-dien-3,20-diun
vom Schmelzpunkt 2^0 - 2^50C erhalten
wurden.
Analyse; C25H33F05
berechnet; C 69,3 H 7,6 >
gefunden: 68,9 7,6 %
berechnet; C 69,3 H 7,6 >
gefunden: 68,9 7,6 %
109 02 8/1847
Beispiel· _^
17a-Butyryloxy-llß-hydroxy~9a-fluor-l6ß-m8thylpregna-lJ4-dieii-
17a-Butyryloxy-llß-hydroxy~9a-fluor-l6ß-m8thylpregna-lJ4-dieii-
, 20-dion
Die Umsetzung würde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt,
wobei Essigsäureanhydrid durch Buttersäureanhydrid
ersetzt vmrde und die Reaktionszeit zwei Stunden betrug. Das Benzol vmrde bei vermindertem Druck verdampft, 100 ml
Methanol und 100 ml Natriumbicarbonatlösung vmrde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur vier
Stunden gerührt, um den Überschuß an Buttersäureanhydrid zu zersetzen. Das Methanol wurde abdestilliert, es wurde mit
Wasser versetzt und Die Steroidverbindung wurde mit Chloroform isoliert. Zweifache Kristallisation aus einem Gemisch.
von Aceton und Petrolbenzin ergab }6$S i7cc~Butyryloxy-llS-hydroxy-9a-fluor-l6ß-methylpregna-l.,4~dien-3.,20-dion
mit einem Schmelzpunkt vorl 250 - 255°C, ^~a_7 D + 66°· (c = 1,0
in CHCl3)A max 2^8 -240 πνμ, ( £ 15,900).
berechnet: C 69,9 H 7,9 % '
gefunden; 70,2 8,0 %
a) 9a-Fluor-17a~hydroxy-l63-methylpregna-l,il-dien-3J 11-20-trion
5 g Chromtrioxyd wurden langsam zu 50 ml gerührtem Pyridin
zugegeben; 5 g 9a-Pluor-llß,17a-dihydroxy-l6ß-methylpregna
l,4-dien-3,20-dion in 35 ml Pyridin wurden zugesetzt und
■ 1 098?fi/ 1 fU7
BP®
das Gemisch.wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehen
gelassen. Es wurde Chloroform zugegeben und die Lösung 30 Minuten gerührt; dann wurde das Gemisch filtriert und
der Chloroformextrakt wurde gewaschen mit 2n-Salzsäure, Natriumbicarbonatlosung und Wasser. Die Lösung wurde getrocknet,
zur Entfernung von gefärbten Verunreinigungen mit Kohle behandelt und zur Trockene gedampft. Kristallisation
aiis ßceton ergab 2,5 g 9a-Fluor-17a-hydroxy-l6ß-methyl-
pregna-l,4-dien-3,ll,20-trion mit einem Schmelzpunkt von
; EtOH
247 - 253°, /~a_/D + 1500 (c = 1,0 in CHCl,),Λ max. = 235 m,u
| (£ = 15,700 | ). | H27B | 1O4 | H 7, | 3 |
| Analyse: | C22 | 70, | 5 | Ί, | h |
| ι berechnet: |
C | 70, | 6 | ||
| gefunden: | |||||
b) 17a-Acetoxy-9a-fluor-l6ß-methylpregna-lJ4-dien-3,ll,20-trion
800 mg 9a-Fluor-17a-hydroxy-l6ß-rnethylpregna-l,4-dien-3,11,20-trion
wurden in 100.ml Benzol suspendiert und es wurde mit
8,6 ml Essigsäureanhydrid, das 0,ol2 ml 6o$ige Perchlorsäure
1 enthielt, versetzt. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur
...zwei Stunden gerührt und die Reaktion durch Dünnschichu-Chromatographie
verfolgt. Die Benzollösung wurde mit Natriumbicarbonatlosung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert
und bei vermindertem Druck zur Trockene gedampft. Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Petrolbenzin ergab
500 mg lYa-Aeetoxy^a-fluor-loß-methylpregna-l^-dien^, 11,20-
trion von einem Schmelzpunkt von 250-2530C, s~a ?D + 111°
(c = 1,0 in CHCl5),^ J^ « 236 mu (£= 15,500)
....... ΛΡ9 8 2 8/ 18 4 7
BADORiGtNAL
Analyse: C24H29F05
berechnet: C .69,3 H 7,2 %-.
gefunden: 69,3 7*2 $
berechnet: C .69,3 H 7,2 %-.
gefunden: 69,3 7*2 $
Beispiel 5
17a-Acetoxy-9a-i'luor-l6ß-niethylpregna-l,4-dien-5,ll-20-trion
17a-Acetoxy-9a-i'luor-l6ß-niethylpregna-l,4-dien-5,ll-20-trion
150 mg Chromsäureanhydrid wurden vorsichtig zu 2 ml gerührtem
Pyridin gegeben; es wurde mit einer Lösung von 45 mg 17a-Acetoxy-9a-fluor-llß-hydroxy
l6ß-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion
in 3 ml Pyridin versetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurde Chloroform zugegeben
und das Gemisch wurde weitere J50 Minuten gerührt;
■danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert und- die Chloro- —
formschicht mit 2n-Salzsäure und V/asser gewaschen, getrocknet, mit Kohle behandelt und zur Trockene gedampft, wobei
K$ mg 17a-Acetoxy-9a-fluor-loß-rnethylpregna-l, 4-dien-3,ll,20-
trion erhalten wurden. Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Petrolbenzin ergab das kristalline Material
mit einem Schmelzpunkt von 250-2530C.
Beispiel 6
17a-Isobutyryloxy-llß-hydroxy-9a-fluor-l6ß-methylpregna-
17a-Isobutyryloxy-llß-hydroxy-9a-fluor-l6ß-methylpregna-
1 g 9a-Pluor-llßrl7a-dihydroxy-l6ß-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion wurde in 200 ml Benzol suspendiert und mit 12 ml
Isobuttersäureanhydrid, das 0,012 ml oojiige Perchlorsäure
enthielt, versetzt; die Lösung wurde sechs Stunden bei Zimmer-
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temperatur gerührt. Natriumbicarbonatlösung wurde zugesetzt
und die Lösung wurde über Nacht zur Zersetzung des Überschusses an Isobuttersäureanhydrid gerührt. Die Benzolschicht
wurde abgetrennt, mit V/asser gewaschen, über MgSOh getrocknet und zur Trockene gedampft.
Anreiben mit Benzol ergab 300 mg weiße Pestsubstanz, die
abfiltriert wurde.' Zweimaliges Kristallisieren aus Aceton-Petrolbenzin
ergab 148 mg 17a-Isobutyryloxy-llß-hydroxy-9afluor-l6ß-methylpregna-l,^-dien-3,20-dion
mit einem Schmelzpunkt von 25>259°C, CaJj5 + 7^° (c = 0,5 in CHCl,),
> Emax. β 2^ n^u/U- l6,ö60). ;
Analyse; C26H35^°5
berechnet: C 69,9 H 7,9 % ■
gefunden: 70,3 8,2 #
Beispiel 7 , ~~
^a-Propionyloxy^a-fluor-löß-methylpregna-l^-dien-^ll^O-
500 mg 9a-Fluor-17a-hydroxy-l6ß-methylpregna-l,H-
—■ — 1 - · -
trion wurden in 4o ml Methylenchlorid gelöst und mit 20 ml
Propionsäureanhydrid, das 0,04*ml 6o$ige Perchlorsäure ent-^
hielt, versetzt. Nach vier Stunden wurde die Lösung mit Natriumbicarbonat
und Wasser gewaschen und das Methylenchlorid wurde abdestilliert. Es wurde Methanol und Natriumbicarbonatlösung
zugegeben und das Gemisch wurde eine Stunde gerührt. Das Methanol wurde abdestilliert und der verbleibende Rückstand
wurde abfiltriert, getrocknet und aus Aceton-Petrolbenzin
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unter Zusatz von Tierkohle kristallisiert, wobei 200 rag
17a-Propionyloxy-9a-fluor-l6ß-methylpregna-lJ4~dien-;53ll.,20-trion
erhalten wurden mit einem Schmelzpunkt von l8j5-l85°C,
Γ α JO + 111° (g = 0,5 in CHCl5 )>
J^°H = 234-235 iyi (£= 15,500),
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8AO ORKätNAL
Beispiel 8
17a-Propionyloxy-9a-fluor-llß-hydroxy-l6ß-methylpregna~l,4 dien-3,20-dion
17a-Propionyloxy-9a-fluor-llß-hydroxy-l6ß-methylpregna~l,4 dien-3,20-dion
20 g 9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-l6ß-methylpregna-li4~
3,20-rdion und 20 g p-Toluolsulfonsäure wurden in 2000 ml
Methylenchlorid gelöst und mit 200 ml Propionsaureanhydrid versetzt und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden
stehen gelassen. Die Lösung wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert;
es wurden Xthanol und Natriumbicarbonatlösung zugegeben und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur J50 Minuten
- ί
gerührt, um überschüssiges Propionsaureanhydrid zu zersetzen.
Die Lösung wurde nochmals mit Chloroform extrahiert und in der .üblichen Weise aufgearbeitet. Anreiben mit Benzol ergab
12,7 S weiße Festsubstanz, die nach Kristallisation aus
Aceton-Hexan 9,9 g 17a-Propionyloxy-9a-fluor-llß-hydroxyl6ß-methylpregna-l,4-dien-j5,20-dion
ergab; Pp = 24l-246°C,
/~a_7D + 76° -(ο = 1,0 in CHCl3),Λ JJ-J0J = 2^8 m/U (^_= 16,300).
Analyse: C0J-IUxPOr- , ;
"Berechnet: C "69,2 ~H 7
gefunden: 69,2 1*1 % !
gefunden: 69,2 1*1 % !
17a-Propionyloxy-9a-fluor-llß-hydroxy-l6ß-methylpregnä-l, 4-dien-3,20-dion
25 mg 9a-Fluor-llß717a-dihydroxy-l6ß-methylpregna-l,4-dien
3,20-dion, 2 ml Propionsäure und 0,5 ml Trifluoressigsäuren
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anhydrid wurden vermischt und bei. Zimmertemperatur 16 Stunden
stehen gelassen. Die Lösung wurde in Wasser geschüttet, das Produkt mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde
mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen und zur Trockene gedampft. Eine Untersuchung des Rückstands mit Dünnschicht-Chromatographie
zeigte als Hauptkomponente das Vorhandensein von Material mit demselben R^-Wert wie das gesuchte 17-*Prapionat
zusammen mit zwei geringeren Komponenten.
Seispiel 10
17a-Propionyloxy-9a-i'luo:«:'-llß-hydroxy-l6ß-methylpregna-l,2l·-
dien-3,20-dion
Ein Gemisch aus 100 mg 9a-Pluor-llßJ17a-dihydroxy-l6ß-methylpregna-ii4-dien-3,20-dion,
1 ml Acetylchlorid, 10 mg 6o$ige
Perchlorsäure und 10 ml Methylenchlorid wurde bis zur klaren
Lösung gerührt und dann bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Nach 5 Stunden zeigte die Dünnschicht-Chromatographie die
Gegenwart von 17-Propionat als Hauptprodukt zusammen mit etwas -
11,17-Dipropionat. ...■■-
Beispiel 11 · .
lya-Acetoxy-^a-fluor-llß-hydroxy-löß-methylpregna-l,^-dien-3,20-dion
25 mg 9a-Fluor-llßi17a-dihydroxy-l6ß-methylpregna-l,4-dien
5j20-dion in 5 ml Essigsäureanhydrid wurden über Nacht mit
50 mg Amberlite IR 120 (ein vernetztes Polystyrolharz mit
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„ - U -
Siilfonsäuregruppen, E+--?om) gerührt. 2s würde nit Chloroform
versetzt, das Harz wurde abfiltriert und clas Mitrat
wurde nit wäßriges STatriuiibicara'cnat und Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedanpft« Die Dunnschicht-Chrcrytographic.
zeigte, daß der Rückstand im wesentlichen au3 17-^cnoaeetat^
mit Spuren aus Ausgangsnaterial und 11,17-Diacetat "oestand.
.BeiB?iel.,ia ' ■
0,5 g 21-Desoxydesamethason und 0,5 g p-Soluolsulfonsäure
werden zu 40 El Benaol und 4 ml Propionsäureanhydrid gegeben
und'die Lösung wird 45 ilinuten unter Rückfluß ara Sieden
gehalten. Das Benzol wird abgedampft, Äthanol unä liatriumbicarbonatlös'ung
v/erden angegeben und die Hischuug v/ird dann
30 Hinuten aur Zersetzung des überschüssigen JPropionsäureanhydrids
gerührt. Die Löoimg v/ird mit Chloroform extrahiert
und der Extrakt nit V/asser gewaschen, ait KgSO^1 getrocknet
und eingedanpft. Das rohe Produkt enthält Spuren 21~Deso;qrdexamethason,
etv/a 55 ^ des 17~3?j?opionat3 und etwa 40 $ des
11,17-Dipropionats, wie durch Düiinschicht-ChroJLiatographie
festgestellt· wird. Das 17~2ropionat v/ird durch präparative
Schicht-Chronatographie an Kieselgel G rait Bcnnol/Essigsäureäthylester
(3 ί 1) als Entwicklungulösungsmittal abgetrennt.
Kristallisation aus Aceton/He::an ergibt 90 ng 21-Desoxyde2;:amethason-17~propionatj
P = 213 bis 218°.
Analyse: ^25%3^5
Berechnet: 0 69,3■ $ H 7,7 1»
Gefunden: 0 69,4 $ H 7,5 $
Berechnet: 0 69,3■ $ H 7,7 1»
Gefunden: 0 69,4 $ H 7,5 $
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- ^&.- ^ CiB^D ORJGiNAU r-
Beispiel 13 "
17ci-Ac etoxy-9 α- fluor-11 ß-hydroxy-16a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion.
800 mg ga-Pluor-iißjiTa-dihydroxy-iGa-metl^lpregna-i,4~dien-3,20-dion
in 80 ml Methylenchlorid wurden mit 800 rag Essigsäureanhydrid und 800 rag p-Ioluolaulfonsäure bei Zimmertemperatur
"behandelt. Fach 48 Stunden wurde die Mischung mit Natriumbicarbonatlö3ung
und Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum .abgedampft. Mehrere Kristallisationen des
Rückstands aus Chloroform/Aceton (4:1) lieferten das 17oc-Acetoxy-9oc-fluor-11ß-hydroxy-16a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion,
F. 277 bis 280° (Kofler-Block), [a]D =. + 43,6° (c β 1,0, Dioxan),
^.max. 238 mu (£ 16 200),
Analyse: Cg*H,.|PO1-
Analyse: Cg*H,.|PO1-
ber.: C 68,9 # H 7,4 %
gef.: 68,5- '7,4 .
17a-Butyryloxy-9cf-fluor~11 ß-hydroxy-16a-me thy lpregna-1,4-.dien-3,20-dion.
' ....
800 mg 9cc-KLuor.-11 ß s 17a-dihydroxy-16a-methylpregna-1,4-dien-5,20.-dion
In 80 ml Hethylenchlorid wurden bei Zimmertemperatur J
mit 800 mg Buttersäureanhydrid und 800 mg p-IDoluolsulfonsäure
behandelt. Nach 6 Tagen wurde die Mischung mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung gewaschen und eingedampft und lieferte
einen Schaum< der durch präparative DünnschichtChromatographie
über Siliciumdioxyd unter Verwendung von Chloroform/ Aceton (4:1) gereinigt wurde und nach der ^kristallisation
;-.- -.--■■ 109828/1847 T
aus Methanol erhielt man 17a-Butyryloxy~9a~fluor~11ß-hydroxy-*
16a-methylpregna-1,4-cl.ien~3,20~dion, P. 180 bis 182° (Kofler-Block),
[rt]D = +39,5° (c =0,76, Dioxan), Xmax. 237 np
(£ 15 300).
Analyse: CpgH^IO,-
Analyse: CpgH^IO,-
ber,: C 69,9 Io H 7,9 %
gef.: .69,95 7,7
109828/-18A7
SAD ORIGINAL
Claims (1)
- Pat e η t a η s ρ r ü c h e1.) Neue Steroidverbindungen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formelprr CO.-OCORin der X eine Hydroxygruppe in der ß-Konfiguration oder, wenn die Methylgruppe in der 16-Stellung in der ß-Konfiguration vorliegt, eine Ketogruppe und R eine Alkylgruppe bedeutet, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn X eine Hydroxygruppe ist, und die 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn X eine Ketogruppe ist.2 8/18472.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen .Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen FormelIlßIIzur Einführung des RCOO-Restes in 17~Stellung acyliert wird, wobei die llß-Hydr oxy gruppe gev/üns cht enf alls vor o'der nach der Acylierung zur Ketogruppe oxydiert wird.'J>.) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung durch Umsetzung der 17a~Hydroxy-Ausgangsverbindung mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurechlorid in Gegenwart eines starken Säurekatalysators bewirkt wird.109328/ 1 8h7SAD ORIGINAL4.) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart.eines Lösungsmittels, das keine .Hydroxylgruppen'enthält, durchgeführt wird.5.) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol verwendet wird.,6.) Verfahren nach Anspruch > bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als starker Säurekatalysator Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder ein stark saures Kationenaustauscherharζ verwendet wird. . '.7») Verfahren nach Anspruch 2f dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung durch Umsetzung der 17a-~Hydroxy-Ausgangsver"binduiig mit der entsprechenden aliphatischen Säure in Gegenwart von irifluoressigsäureanhydrid bewirkt wird.8.) Verfahren nach Anspruch 2 bis 7» zur Herstellung von 11-Ketoverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass die llß-Hydrraxygruppe vor oder nach der Acylierung der 17a-Hydroxygruppe durch Umsetzung mit Chromsäureanhydrid in Gegenwart einer tertiären organischen Base zu einer Ketogruppe oxydiert wird.9·) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnetj dass als tertiäre organische Base Pyridin verwendet wird.109828/ 18 47
J ..~~■ BADORiGlNAL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3622/64A GB1070751A (en) | 1964-01-28 | 1964-01-28 | 17-esters of 17-hydroxy-21-desoxy-steroids |
| GB362264 | 1964-01-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1793630A1 true DE1793630A1 (de) | 1971-07-08 |
| DE1793630B2 DE1793630B2 (de) | 1975-10-23 |
| DE1793630C3 DE1793630C3 (de) | 1976-05-26 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2512915A1 (de) * | 1974-03-27 | 1975-10-09 | Plurichemie Anstalt | 16-methyl-9 alpha-halogen-steroide ester, aether und verfahren zu ihrer herstellung |
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| DE2512915A1 (de) * | 1974-03-27 | 1975-10-09 | Plurichemie Anstalt | 16-methyl-9 alpha-halogen-steroide ester, aether und verfahren zu ihrer herstellung |
Also Published As
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| IL22809A (en) | 1969-03-27 |
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| CH519489A (de) | 1972-02-29 |
| BE658976A (de) | 1965-07-28 |
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| MY7000161A (en) | 1970-12-31 |
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| DK115547B (da) | 1969-10-20 |
| FR1472027A (fr) | 1967-03-10 |
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