DE1695554B2 - Verfahren zur herstellung kondensierter piperazinonderivate - Google Patents

Verfahren zur herstellung kondensierter piperazinonderivate

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DE1695554B2 DE19671695554 DE1695554A DE1695554B2 DE 1695554 B2 DE1695554 B2 DE 1695554B2 DE 19671695554 DE19671695554 DE 19671695554 DE 1695554 A DE1695554 A DE 1695554A DE 1695554 B2 DE1695554 B2 DE 1695554B2
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Arkady M Nasarowa Liya S Skoldinow Alexandr P Moskau Lichoscherst
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Nautschno issledowatelsky Institut farmakologii i chimioterapii, Moskau
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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Description

Ni
R1-CH2
\a/
CH
JC=O
(D
10
CH
R2
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Carbalkoxyrest, R1 und R2 Wasserstoffatome oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Phenylrest und π die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dihalogencarbonsäurederivat der allgemeinen Formel
X-CH-(CH2J11-CH-COOR'
(Π)
30
worin R' ein Wasserstoffatom oder ein Methyloder Äthylrest und X und Y Chlor- oder Bromatome sind, bei einer Temperatur zwischen 60 und 2000C und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem 1,2-Diamin der allgemeinen Formel
Die obengenannten Verbindungen sind als Ausgangs- oder Zwischenprodukte fiir Synthesen physiologisch aktiver Substanzen von bedeutendem Interesse, wobei einige von ihnen bereits praktische Anwendung gefunden haben.
Bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung von zwei Verbindungen der allgemeinen Formel 1 durch Umsetzung der Ester von Prolin und Pipecolinsäure mit Äthylenimin (vgl. M. Freed und A.R. Dag, Journal Org. Chemistry, 25 [1960], S. 2108). Dieses Verfahren beschränkt sich jedoch auf die Verwertung von heterocyclischen Carbonsäuren, wobei zudem die Produkte in nur geringer Ausbeute erhalten werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die genannten Nachteile zu beseitigen und Piperazinonderivate der allgemeinen Formel I aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen herzustellen.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein Dihalogencarbonsäurederivat der allgemeinen Formel
X — CH — (CH2)„— CH — COOR'
R Y (II)
worin R' ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Äthylrest und X und Y Chlor- oder Bromatome sind, bei einer Temperatur zwischen 60 und 2000C und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem 1,2-Diamin der allgemeinen Formel
H2N-CH-CH-NH2
R1 R2
H2N-CH-CH-NH2 R1 R2
kondensiert.
kondensiert.
Die Kondensation kann sowohl ohne Lösungsmittel wie auch mit polaren oder unpolaren Lösungs-(III) 40 mitteln, z. B. Alkohol, Toluol oder Xylol, durchgeführt werden, wobei in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Ausgangsstoffe die Kondensationsbedingungen weitgehend verändert werden können, nämlich die Temperatur im Bereich von 60 bis 200° C und die Reaktionsdauer zwischen 1,5 und 35 Stunden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kondensierter Piperazinoderivate der allgemeinen Formel Beispiel 1
1,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonanon-5
(CH2; )„
/ \
R-CH CH
\ / 6\
Ni
I 		S
R1-CH2 4
\ 3/
CH
(1)
55
NH
60
R,
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Carbalkoxyrest, R und R2 Wasserstoffatome oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Phenylrest und η die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet.
Eine Lösung von 24,3 g a-Brom-o-chlorvaleriansäureäihylester, 16,4 g Äthylendiamin-monohydrat und 0,1 g Kaliumiodid in 80 ml absolutem Alkohol wird 25 Stunden gekocht. Man filtriert den abgeschiedenen Niederschlag ab, dampft das Filtrat ein, löst den Rückstand in einer geringen Menge Chloroform und Chromatographien über Aluminiumoxid, eluiert mit Chloroform und dampft das Eluat ein; der Rückstand kristallisiert beim Abkühlen. Die Ausbeute beträgt 9 g (67%) an chromatographisch reiner Substanz; F. 80 bis 81 °C (aus trockenem Aceton).
Analyse für C7H17-NaO:
Gefunden ... C 59,77, H 8,46, N 20,10%;
berechnet ... C 59,97, H 8,62, N 19,98%.
Zur Identifizierung wird das Hydrochlorid durch Zusammengießen ätherischer Lösungen der Base und von Chlorwasserstoff erhalten; F. 227 bis 228°C (Zersetzung; aus Alkohol).
Analyse für C7H13N2OCl:
Gefunden ... Cl 19,98%;
berechnet ... Cl20,07%.
den„ chromatographisch reinen Öls erhalten; Aus-
beuAe56%,
Zur Identifizierung wird das Pikrat durch Zusammengießen ätherischer Lösungen der Base und von Pikrinsäure gewonnen; F. 155 bis 156° C (Zersetzung; aus absolutem Alkohol).
Analyse für Q6H19N5Oi0:
Gefunden ... C43,61, H4,36%;
berechnet ... C43,53, H4,33%.
Ferner wird zur Identifizierung das Jodmethylat durch Zusammengießen der Acetonlösimgen der Base und von Methyljodid erhalten; F. 259 bis 2610C (aus 90%igem Alkohol).
Analyse für C8H15N2OJ: Gefunden ... J 44,85%;
berechnet ... J 44,96%.
Beispiel 4
l,4-Diazabicyclo[4,4,0]dekanon-5
Statt des absoluten Alkohols kann auch absolutes Methanol als Lösungsmittel verwendet werden. Die Ausbeute beträgt dann 70%.
Beispiel 2
9-Methyl-l,4-diazabicyclo[4,3,0]nonanon-5
H3C
Eine Lösung von 15,1 g α,ω-Dibromcapronsäureäthylester und 8,2 g Äthylendiamin-monohydrat in 60 ml absolutem Alkohol wird 15 Stunden gekocht.
Die Isolierung des Produktes erfolgt nach Beispiel 1.
Es werden 6,6 g (70%) einer chromatographisch reinen weißen kristallinen Substanz erhalten; F. 133 bis 134° C (aus trockenem Aceton).
Analyse für C8H14N2O:
Gefunden ... C 62,26, H 9,24, N 18,28%;
berechnet ... C 62,31, H 9,15, N 18,17%.
35
wurde aus e^ö-Dibromcapronsäureäthylester und Äthylendiaminmonohydrat unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen erhalten. Die Ausbeute an chromatographisch reiner Substanz beträgt 51 % der Theorie; F. 93 bis 96°C (aus trockenem Aceton).
Analyse für C8H14N2O:
Gefunden ... C 62,68, H 9,23%;
berechnet ... C 62,31, H 9,15%.
Zur Identifizierung wird das Pikrat durch Vermischen ätherischer Lösungen der Base und von Pikrinsäure erhalten; F. 233 bis 234°C (Zersetzung; aus Alkohol).
Analyse für C14H17N5O8:
Gefunden ... C 43,82, H 4,71%;
berechnet ... C 43,87, H 4,47%.
Beispiel 3
9-Carbäthoxy-l,4-diazabicyclo[4,3,0]nonanon-5
40 Zur Identifizierung wird das Hydrochlorid durch Zusammengießen der alkoholischen Lösung der Rase mit der ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff gewonnen; F. 271 bis 272°C (Zersetzung).
Analyse für C8H15N2ClO:
Gefunden ... Cl 18,76%;
berechnet ... Cl 18,59%.
45 Beispiel 5
l,4-Diazabicyclo[4,5,0]undekanon-5
55
H5C2OOC
NH
Eine Lösung von 13,5 g a-Brom-fo-chlorönanthsäureäthylester, 8,2 g Äthylendiamin-monohydrat und 0,1 g Kaliumjodid in 60 ml absolutem Alkohol wird 30 Stunden gekocht. Die Isolierung des Produktes erfolgt nach Beispiel 1. Es werden 4,7 g (56%) einer chromatographisch reinen Substanz erhalten; F. 79 bis 8O0C (aus trockenem Aceton).
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 aus Meso-α,α'-dibromadipinsäure-diäthylester und Äthylendiamin-monohydrat in Form eines nicht kristallisieren-
65 Analyse für C9H16N2O:
Gefunden ... C 64,10, H 9,51, N 16,54%;
berechnet ... C 64,24, H 9,59, N 16,65%.
1 696.554
Zur Identifizierung wird das Hydrochlorid durch Zusammengießen der alkoholischen Lösung der BaSe mit der ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff erhalten; F. 262 bis 263°C (Zersetzung; aus Alkohol). Analyse für C9H17N2OCl:
Gefunden ... Cl 17,28%;
berechnet ... Cl 17,32%.
IO
Beispiel 6
l,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonanon-5
Das nach Beispiel 1 erhaltene Produkt kann wie folgt bereitet werden:
a) 10,7 g a-Brom-ö-chlorvaleriansäure und 8,2 g Äthylendiamin-monohydrat werden unter Kühlung vermischt; das Gemisch wird 1,5 Stunden auf eine Temperatur von 150 bis 200° C erhitzt, wonach das Produkt mit Chloroform ausgezogen wird. Nach der chromatographischen Reinigung werden 1,3 g Reinprodukt (19%) erhalten.
b) l,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonanon-5 wird aus 10,7g a-Brom-iS-chlorvaleriansäure und 8,2 g Äthylendiamin-monohydrat unter 35 Stunden langem Kochen in absolutem Alkohol erhalten; Ausbeute 2,1 g (30%).
30 Beispiel 7
l,4-Diazabicyclo[4,5,0]undekanon-5
Das gemäß Beispiel 6 gewonnene Produkt wird aus 12,2 g a-Brom-ru-chlorönanthsäure und 8,2 g Äthylendiamin-monohydrat unter Kochen in absolutem1 Alkohol im Laufe von 35 Stunden erhalten. Die Ausbeute an chromatographisch reiner Substanz, die mit der aus a-Brom-cu-chlorönanthsäureäthylester gewonnenen Substanz identisch ist, beträgt 2 g (23%). Beispiel fc
2,3-Benzo-l,4-diazabicyclo[4^,0]nonannn-5
a) Eine Mischung von 12,2 g a-Brom-ö-chlorvaleriansäureäthylester und 16,2 g o-Phenylendiamin in 60 ml absolutem Xylol wird 5 Stunden gekocht Dann filtriert man den Niederschlag ab, destilliert das Lösungsmittel unter Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus trockenem Aceton um. Die Ausbeute an chromatographisch reinem Produkt beträgt 4,3 g (45%); F. 174,5 bis 176° C.
Analyse für C11H12N2O:
Gefunden ... C 70,35, H 6,54, N 15,09%;
berechnet ... C 70,23, H 6,43, N 14,89%.
Zur Identifizierung wird das Hydrochlorid durch Vermischen der alkoholischen Lösung der Base mit der ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff erhalten; F. 161 bis 162,5° C (Zersetzung).
Analyse für C10H13N2OCl:
Gefunden ... N 12,58, Cl 15,54%;
berechnet ... N 12,48, Cl 15,79%.
b) 2,3 - Benzo - 1,4 - diazabicyclo[4,3,0]nonanon - 5 wird auch aus a-Brom-ö-chlorvaleriansäuremethylester und o-Phenylendiamin durch 10 Stunden langes Kochen in absolutem Toluol erhalten. Die Isolierung des Produktes erfolgt wie unter a) angegeben; Ausbeute 51%.

Claims (1)

  1. ϊ 695
    Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung kondensierter Piperazinonderivate der allgemeinen Formel
    (CH2)*
    R-CH ^C
DE19671695554 1966-02-12 1967-02-09 Verfahren zur Herstellung kondensierter Piperazinonderivate Expired DE1695554C3 (de)

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