DE1417343B - Flüssige stabile Arzneimittel auf der Basis von Magnesiumkomplexsalzen des Oxytetracycline - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind flüssige stabile Man nimmt an, daß diese außerordentlich hohe

Arzneimittel auf der Basis von Magnesiumkomplex- Beständigkeit auf der Bildung eines speziellen Magne-

salzen des Oxytetracyclins für die parenterale Injek- siumkomplexsalzes des Oxytetracyclins beruht, das

tion, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie 10 bis wahrscheinlich 3 Moleküle Oxytetracyclin je 2 Atome

100 mg/cm³ Oxytetracyclin oder ein Säureanlagerungs- 5 Magnesium und je 2 Moleküle der zur Einstellung des

salz des Oxytetracyclins, 0,67 bis 1,0 Mol eines wasser- pH-Wertes verwendeten Base enthält,

löslichen Magnesiumsalzes je Mol Oxytetracyclin in Für die Einstellung des pH-Wertes eignen sich

einer 25- bis 80gewichtsprozentigen wäßrigen Lösung Ammoniak und wasserlösliche, gegebenenfalls durch

eines niederen aliphatischen Essigsäure- oder Milch- Hydroxylgruppen substituierte niedere aliphatische

säureamids und Ammoniak oder ein wasserlösliches, io Amine mit einer Dissoziationskonstante von über

gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituiertes, 10~^e, die mit dem Magnesium und dem Oxytetracyclin

niederes aliphatisches Amin mit einer Dissoziations- im verwendeten Träger einen löslichen Komplex

konstante von über 10~^e zur Einstellung des pH-Wertes bilden. Schwächere Basen führen nicht zur erforder-

der Lösung auf 8,5 bis 9,5 enthalten. liehen Komplexbildung, während Metallhydroxyde

Die Injektion von Oxytetracyclin in Form der 15 und basische Salze häufig Komplexsalze ergeben, die Base oder von Säureanlagerungssalzen führt häufig, im Träger nur ungenügend löslich sind und gleichinsbesondere wenn die Injektion wiederholt an der zeitig den Nachteil haben, daß zusätzliche Metallgleichen Stelle oder in der Nähe der ursprünglichen ionen eingeführt werden. Beim Versuch, mit Natrium-Einspritzstelle vorgenommen wird, zu starken Reiz- hydroxyd eine Oxytetracyclinlösung mit einer Konerscheinungen. Darüber hinaus besteht die Neigung, ao zentration von 50 mg/ml herzustellen, kommt es z. B. daß ein Teil des injizierten Materials längere Zeit zu Ausfällungen, die vermutlich aus dem Dinatriuman der Stelle der Injektion im Muskel verbleibt, wo- salz des Oxytetracyclinkomplexes bestehen. Stärker durch es zur Bildung von faserigem Gewebe und zu verdünnte Lösungen lassen sich jedoch mit befriedi-Nekrosen kommt. genden Ergebnissen herstellen.

Zur Überwindung dieser Nachteile hat man trockene 35 Das Magnesium kann in Form des Chlorids und Arzneimittelgemische hergestellt, die das Antibiotikum jedes anderen Salzes verwendet werden, das eine klare als freie Base oder als Säureanlagerungssalz, Magne- Lösung ergibt und dessen Anion physiologisch zusiumionen liefernde Verbindungen, organische Säuren lässig, in Lösung mit dem Oxytetracyclin verträglich zur Förderung der Resorption und Einstellung des und beim pH-Wert des Gemisches beständig ist. pH-Wertes und Lokalanaesthetika zur Verringerung 30 Geeignet sind z. B. Magnesiumglukonat, -acetat, der Reizerscheinungen enthalten und erst unmittelbar -sulfat, -glukoheptanat und -phosphat,
vor ihrer Anwendung in einem sterilen wäßrigen Das Essigsäure- oder Milchsäureamid liegt, wie Träger gelöst werden, da die auf diese Weise her- erwähnt, in einer 25- bis 80gewichtsprozentigen, vorgestellten Lösungen für eine längere Lagerung nicht zugsweise 50gewichtsprozentigen Lösung vor. Niedriausreichend beständig sind (vgl. die belgischen Patent- 35 S^ere Konzentrationen verringern die Löslichkeit und Schriften 539 034 und 539 644 sowie Journ. Americ. Beständigkeit des Antibiotikums. Konzentrationen Pharm. Ass., Bd. 44, S. 751 bis 755, 1955). Es liegt von über 80°/₀ führen zu Reizungen und Unyerträgauf der Hand, daß eine solche Verabreichungsart lichkeit. Bei der bevorzugten Amidkonzentration von umständlich ist und keine ausreichende Garantie für 50 Gewichtsprozent sind beim gewünschten pH-Wert vollkommene Sterilität und den Ausschluß von Irr- 40 die Lösungseigenschaften ausgezeichnet, und das Getümern bietet. Um diese Nachteile zu beseitigen, hat misch ist darüber hinaus bei intramuskulärer Injektion man auch schon Lösungen von Oxytetracyclin in gut verträglich. Besonders geeignete Amide sind: verschiedenen Trägern vorgeschlagen. Keine dieser Ν,Ν-Diäthylacetamid, N,N-Dimethylacetamid, Acet-Lösungen erwies sich jedoch in bezug auf eine mög- amid, N-(|S-Hydroxyäthyl)-acetamid und N-(/?-Hylichst geringe Gewebereizung, eine gute Resorption 45 droxyäthyl)-lactamid.

bei intramuskulärer Injektion und eine hohe Bestän- Im allgemeinen kann jedes niedere aliphatische

digkeit bei der Lagerung als zufriedenstellend. Essigsäure- und Milchsäureamid verwendet werden,

Es wurde nun gefunden, daß man flüssige stabile das nicht toxisch ist, keine Reizerscheinungen hervor-Arzneimittel auf der Basis von Magnesiumkomplex- ruft und ein Lösungsmittel für das Oxytetracyclin salzen des Oxytetracyclins für die i. m. Verabreichung 50 und die Salze des Gemisches darstellt,
mit verhältnismäßig hohen Antibiotikumkonzentra- Eine der bei wäßrigen Oxytetracyclinpräparaten auftionen von 10 bis 100 mg/cm³ erhält, wenn man als tretenden Schwierigkeiten besteht in der Verfärbung Träger eine 25- bis 80gewichtsprozentige wäßrige unter Wirksamkeitsverlust, der teilweise auf oxydati-Lösung eines niederen aliphatischen Essigsäure- oder vem Abbau zu beruhen scheint. Dieses Problem ist Milchsäureamids verwendet, die 0,67 bis 1,0 Mol 55 bei wäßrigen Lösungen besonders stark, tritt jedoch eines wasserlöslichen Magnesiumsalzes je Mol Oxy- gelegentlich auch bei wäßrigen Suspensionen auf. tetracyclin und Ammoniak oder ein wasserlösliches, Um diese Schwierigkeiten zu vermeiden, sorgt man gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituiertes dafür, daß während der Lagerung keine oxydierenden niederes aliphatisches Amin mit einer Dissoziations- Bedingungen auftreten, und bewahrt die erfindungskonstante von über 10~^e zur Einstellung des pH-Wertes 60 gemäßen Arzneimittel unter Sauerstoffausschluß auf. der Lösung auf 8,5 bis 9,5 enthält. Diese Arzneimittel Man kann der Lösung auch Antioxydationsmittel besitzen selbst nach 3wöchiger Lagerung bei 37 bzw. zusetzen, die jedoch nicht notwendig sind, wenn die 5O⁰C noch 85% ihrer biologischen Wirksamkeit, Aufbewahrung in einer inerten Atmosphäre, wie während die oben beschriebenen, in Lösung über- Stickstoff, Helium oder in einem anderen, nicht geführten Trockenpräparate nach 72 Stunden bei 65 oxydierenden, nicht reaktionsfähigen Gas erfolgt. 25⁰C, d. h. nach wesentlich kürzerer Lagerung bei Kohlendioxyd, das an sich ein geeignetes, nicht niedrigerer Temperatur nur noch 80 °/₀ ihrer Ursprung- oxydierendes Gas darstellt, ist vorliegend nicht geliehen Wirksamkeit aufweisen. eignet, da es den alkalischen pH-Wert der Lösung

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beeinträchtigt und die zur Einstellung des pH-Wertes Antioxydationsmittel löst. Die Sterilisierung kann

verwendeten basischen Reagenzien in Carbonate auch durch Filtrieren des fertigen Gemisches bewirkt

überführen kann. werden.

Um sicher zu sein, daß keine oxydierenden Bedin- Die Komplexverbindung
gungen auftreten, werden die erfindungsgemäßen 5 (Oxytetracyclin)₃(Metall)₂B₂
Arzneimittel nicht nur in einer inerten Atmosphäre :
hergestellt und aufbewahrt, sondern auch noch mit kann durch Behandlung einer wäßrigen Lösung von. einem Antioxydationsmittel versetzt. Geeignete Anti- 50 bis 200 mg/cm³ der Oxytetracyclinbase mit ²I₃ Mol Oxydationsmittel sind die für parenteral Arzneimittel Magnesiumchlorid oder Magnesiumglukonat, angebräuchlichen, die selbstverständlich mit Oxytetra- io schließendes Einstellen des pH-Wertes mit Ammoniak cyclin verträglich sein müssen. Als Beispiele sind zu oder den beschriebenen Aminen auf 8,5 bis 9,5 und nennen: Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und Isolieren der Komplexverbindung durch Gefrier-Natriumformaldehydsulfoxylat. Das häufig als Anti- trocknen oder Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel Oxydationsmittel verwendete Natriumascorbat ist bei hergestellt werden,
dem vorliegend angewendeten pH-Wert nicht beständig 15 Man kann aber auch die Komplexverbindung

genug. Im allgemeinen beträgt die Konzentration des (Oxytetracyclin)₃(Magnesium)₂H₂

Antioxydationsmittels etwa 0,05 bis 0,2 °/_?. Das _ ^{J J} '*· ⁶ /22

Natriumbisulfit kann z. B. in einer Konzentration von herstellen, indem man 198,4 g (0,4MoI) amphoteres

etwa 0,1 °/o verwendet werden. Oxytetracyclin-Dihydrat in einer Lösung von 54,1 g

Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können ao (0,2667 Mol) Magnesiumchlorid-Hexahydrat in 600 cm³ dadurch hergestellt werden, daß man Oxytetracyclin Methanol zu einer dunkelroten Lösung löst, diese in amphoterer Form oder als Säureanlagerungssalz, tropfenweise unter Rühren und gleichzeitiger Zugabe vorzugsweise in amphoterer Form, mit Magnesium- einer getrennt hergestellten Lösung von 9,0 g Natriumchlorid, ζ. B. Magnesiumchlorid-Hexahydrat in Was- hydroxyd in 500 cm³ Wasser so zu 2,5 1 Wasser gibt, ser oder der wäßrigen Amidlösung, deren Volumen 25 daß der pH-Wert auf 6,5 bis 7,0 gehalten etwa die Hälfte des Endvolumens des Trägers aus- wird, und nach beendeter Zugabe einen pH-Wert macht, mischt. Wird Wasser verwendet, so wird das von 7,0 aufrechterhält. Auf diese Weise erhält man Amid anschließend der wäßrigen Lösung in geeigneter innerhalb von etwa 30 Minuten eine hellgelbe Fällung. Menge zugesetzt. Darauf wird der pH-Wert des Anschließend wird das Gemisch IV₂ Stunden bei Gemisches mit Ammoniak oder dem niedrigen, gege- 30 Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Das benenfalls durch Hydroxylgruppen ^substituierten ali- Produkt wird gesammelt, in Wasser suspendiert, phatischen Amin, vorzugsweise Äthanolamin, auf noch einmal gesammelt und getrocknet. Man erhält etwa 8,5 eingestellt. Der pH-Wert des Endgemisches 177 g (Oxytetracyclin)₃(Magnesium)₂H₂. Diese Komsowie die Magnesiumsalzkonzentration sind wesent- plexverbindung wird dann in 25- bis 80°/₀igem wäßlich. Um eine Lösung aller Bestandteile zu bewirken, 35 rigem Dimethylacetamid gelöst, der pH-Wert wie muß der pH-Wert mindestens etwa 8,5 betragen. angegeben mit einem Amin auf 8,5 bis 9,5 eingestellt Bei pH-Werten über 9,5 wird die physiologische und das Antioxydationsmittel zugesetzt. Der Vorteil Verträglichkeit mit dem Muskelgewebe verringert. dieser Verfahrensweise liegt darin, daß sich das Zur Einstellung des pH-Wertes kann eine Vielzahl komplexe (Oxytetracyclin)₃(Magnesium)₂H₂ leichter niedriger aliphatischer, primärer, sekundärer und 40 isolieren läßt.

tertiärer Amine mit bis zu etwa 6 Kohlenstoffatomen Die bevorzugte Oxytetracyclinkonzentration beträgt

je an den Aminstickstoff gebundener Gruppe verwen- für die intramuskuläre Anwendung 50 bis 100 mg/cm³,

det werden. Dazu gehören Äthanolamin, Diäthylen- Wird das erfindungsgemäße konzentrierte Arznei-

amin, Äthylamin, Triäthanolamin, Diäthanolamin, mittel mit einer entsprechenden Menge Wasser oder

Arginin, Glukosamin usw. Das fertige Arzneimittel ₄₅ eines anderen bei der intravenösen Therapie verwende-

muß natürlich steril sein. Man wendet daher sterile ten Verdünnungsmittels, wie isotonischer Glukose-,

Komponenten und sterile Herstellungsbedingungen Kochsalz- oder Ringer-Lösung, verdünnt, so kann

an oder macht die Lösung am Ende des Herstellungs- es auch intravenös appliziert werden. Für diesen Zweck

Verfahrens, z. B. durch Filtrieren, keimfrei, was eine sind Oxytetracyclinkonzentrationen von etwa 10 bis

Reihe praktischer Vorteile bietet. 50 25 mg/cm³ geeignet.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Arznei- Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden so mittel kann man auch ein Säureanlagerungssalz des dosiert, daß dem Durchschnittserwachsenen täglich Oxytetracyclins, z.B. das Hydrochlorid, Phosphat, 100 bis etwa 500mg. Oxytetracyclin verabreicht Nitrat usw. verwenden, doch ist dann eine größere werden. Zur Behandlung von Kindern oder Klein-Menge Ammoniak bzw. Amin zur Einstellung des 55 tieren können ähnliche oder kleinere Dosen verwendet pH-Wertes erforderlich. Da die bei der Neutralisation werden. Die intramuskulärenlnjektionen sind volumenentstehenden Salze keine physiologische Wirkung mäßig auf 2 bis 4 cm³ beschränkt. So kann die Tageshaben, verwendet man vorzugsweise das Oxytetra- dosis durch eine oder zwei Injektionen verabreicht cyclin in seiner amphoteren Form und hält die Salz- werden,
konzentration der Lösung auf einem Minimum. 60 Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Man kann die erfindungsgemäßen Arzneimittel

auch in der Weise herstellen, daß man die Oxytetra- . Beispiel· 1-cyclinkomplexverbindung(Oxytetracyclin)₃(Metall)₂B₂,

wobei B das Ammoniumion oder ein substituiertes ^{Es wurden die} folgenden Bestandteile gemischt:

Ammoniumion bedeutet, unter keimfreien Bedingun- 65 -Amphoteres Oxytetracyclin

gen herstellt, isoliert und dann in dem als Träger (Gehalt 910 y/mg) 22 g

dienenden, keimfreien, wäßrigen Essigsäure-, oder Magnesiumchlorid-

Milchsäureamid, gegebenenfalls zusammen mit einem Hexahydrat 6 g

ι · ^!20 böiges wäßriges Äthanol-

- '■■ amin ................. 29 cm³ (ausreichend,

um den pH-Wert auf 8,5 einzustellen)

Natriumformaldehydsulf-

¹ ' oxylat ·..■.' 800 mg

'^; · Ν,Ν-Dimethylacetamid ' .

'■'■■ - ■■■ ^; ■ ' etwa 180 g

·'■ Pyrogenfreies Wasser etwa 180 cm³ ■.■·-...

■'Das Oxytetracyclin und das Magnesiumchlorid werden mit 320 cm³ einer Lösung von 1 Gewichtsteil des Dimethylacetamids mit 1 Gewichtsteil Wasser gemischt. Darauf wird der pH-Wert der Lösung mit der Äthanolaminlösung auf 7,0 eingestellt und das Natriumformaldehydsulfoxylatzugesetzt. Anschließend :wird die Suspension mit dem Rest der Äthanolamin- ;lösung auf pH 8,5 eingestellt und das Gemisch so lange 'gründlich gemischt, bis Lösung eingetreten ist, und ■mit dem Rest der Dimethylacetamid-Wasser-Lösung ■'(1:1) auf 400 cm³ verdünnt. Die fertige Zusammensetzung enthält 50 mg/cm³ Oxytetracyclin. Die Lösung .wird durch Filtrieren keimfrei gemacht, in Anteilen ;von je 2 cm³ in mit Stickstoff durchgespülte keimfreie 'Glasampullen abgefüllt, die unter Stickstoff verschlossen werden. Um auch nach längerer Lagerung die angegebene Wirksamkeit zu gewährleisten, wird in manchen Fällen ein Überschuß von 5 °/o angewendet. Die Verabreichung erfolgt intramuskulär in Dosen ,von je 2 cm³.

Dieses Präparat wurde auf seine Absorption und Gewebereizung an Albino-Kaninchen untersucht. Diesen wurde jeweils 1 cm³ des Gemisches in den gluteus maximus injiziert. 24 Stunden nach der Injektion wurden die Tiere getötet, und des Muskel wurde auf Reizung und Absorption untersucht. Die Prüfung auf Absorption erfolgte dadurch, daß man die im Einspritzgebiet zurückgehaltene Menge injizierten Materials feststellte. Die Muskeln wurden darauf in 10%igeni neutralem gepuffertem Formalin fixiert, in dünne Scheiben zerschnitten und auf Verletzungen untersucht. Es wurde nur eine geringfügige Reizung ohne deutlich nachweisbare Gewebeveränderung bei nur leichter Rötung des injizierten Gebietes festgestellt. Innerhalb 24 Stunden wurden 75 % oder mehr des Präparates, resorbiert. Durch zusätzliche Verwendung . von 10 Gewichtsprozent Magnesiumchlorid wurde eine noch stärkere Resorption erreicht.

- Zur Ermittlung der Resorption wurde bei Kaninchen, denen eine Dosis von 6,25 mg/kg verabreicht worden war, der Serumspiegel festgestellt. Er betrug nach !Stunde 2,63 y/cm³ und blieb etwa 5 Stunden auf diesem.Wert. Danach setzte ein allmählicher Abfall ein. Nach 7 Stunden betrug der Serumspiegel 1,5 y/cm³, nach 18 Stunden 0,883 y/cm³ und nach 24 Stunden ₍O,183 y/cm³. Diese Ergebnisse entsprechen im wesentlichen denjenigen, die bei Verabreichung eines üblichen intramuskulären Qxytetracyclinpräparates erhalten werden, bei dem ein trockenes Gemisch aus Oxytetracyclin-Hydrochlorid und Magnesiumchlorid vor der Injektion mit Wasser verdünnt wird.

- Jedem einer Gruppe von Patienten wurden intramuskulär 2 cm³ der obigen Zusammensetzung injiziert. In Abständen von 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der Injektion wurden Blutproben entnommen und die Serumblutspiegel .des Antibiotikums gemessen. Bei den 15 Patienten wurden folgende Durchschnittswerte festgestellt: nach 1 Stunde 0,917 y/cm³; nach 2 Stun-■den 1,007 y/cm³; nach 4 Stunden 1,078 y/cm³; nach

- 6 Stunden 1,020 y/cm³ und nach 8 Stunden 1,166 y/cm³. In einem Kontrollversuch wurde acht Patienten eine handelsübliche Oxytetracyclinzusammensetzung verabreicht. Sie bestand aus einem Gemisch von Oxytetracyclin-Hydrochlorid und Magnesiumchlorid, das unmittelbar vor der Injektion in Wasser gelöst wurde. Die gemessenen Blutspiegel entsprachen im wesentlichen denen, die mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung erzielt wurden.

. Gleiche Proben des obigen Präparates wurden zur Bestimmung ihrer Lagerfähigkeit bei 50 und 37° C aufbewahrt und in bestimmten Zeitabständen auf ihre biologische Wirksamkeit geprüft. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

	Probe zu Beginn	Lagerfähigkeit,	biologischer Test (mg/cm3)	Nach 6 Wochen	Nach 12 Wochen	Nach 6 Monaten
Temperatur	50,3 50,7 . 50,3 50,7	Nach 1 Woche	Nach 3 Wochen	49,8 40,7 51,0	44,2 47,9	37,8 48,8
50°C -ι 370C {	59,2 48,8	50,0 43,1 43,2 '

Bei jeder Probe stimmte die chemische Analyse mit dem biologischen Test überein, woraus hervorgeht, daß das Oxytetracyclin nicht zur Epimerisation neigt. Präparate, die zusätzlich 10 Gewichtsprozent Magnesiumchlorid enthalten, sind noch beständiger.

Bei Anwendung eines Molverhältnisses Magnesiumchlorid zu Oxytetracyclin von mehr als 1:1 und eines ■pH-Wertes von weniger als 8,5 wird die Beständigkeit stark beeinträchtigt, obwohl die Absorption und Reizung nach der intramuskulären Injektion zufriedenstellend sind. Die höchste Beständigkeit wird bei Verwendung von etwa 0,74 Mol Magnesiumchlorid je Mol Antibiotikum erreicht. Die Abnahme der Beständigkeit eines ähnlichen, jedoch einen anderen pH-Wert und MgCl₂-Gehalt aufweisenden Präparates zeigen die nachstehenden Daten, die mit einer ähnlichen Zusammensetzung aus folgenden Bestandteilen erhalten wurden: ,

Oxytetracyclin-Hydrochlorid 1,1 g
Magnesiumchlorid - Hexahy-

drat 1,0 g

10°/_oiges wäßriges Hydroxy-

äthylamin ausreichend, um den

pH-Wert auf 6,0 einzustellen
0,5 "/oiges wäßriges Natrium-

bisulfit 8 cm³

N-(/3-Hydroxyäthyl)-acet-

amid 9,5 g

Pyrogenfreies Wasser zum Auffüllen auf

21 cm³

Sie wurde in 2-cm³-Ampullen gefüllt, die zuvor mit trockenem Stickstoff durchgespült worden waren. Es wurden die folgenden Beständigkeitswerte erhalten:

Beständigkeit, biologischer Test (mg/cm³)

Tempe ratur	Zu Beginn	Nach 1 Woche	Nach 4 Wochen	Nach 6 Wochen	Nach 17 Wochen
50° C 37°C	37,0	30,9 35,4	33,3	29,4 34,8	14,0 27,0

IO

Sie zeigen, daß bei 50° C nach 17 Wochen ein Verlust von annähernd 60 °/₀ der ursprünglichen biologischen Wirksamkeit eintrat.

Beispiel2

Es wurde wie im Beispiel 1 ein Präparat hergestellt, das jedoch nicht 6,0 g, sondern 6,6 g Magnesiumchlorid-Hexahydrat enthielt. Die außergewöhnliche Beständigkeit dieses Präparates geht aus der nachfolgenden Zusammenstellung von Daten hervor, die bei einer Temperatur von 75⁰C erhalten wurden.

Beständigkeit bei 7f	Zu Beginn	0C (mg/cm3)	Nach 2Wochen	Nach 3Wochen
	50,5 50,2	Nach 1 Woche	39,5 46,0	36,3 41,5
Biologischer Test ... Chemischer Test....	43,8 45,8

Beispiel 3

Ein erfindungsgemäßes Präparat wurde wie folgt hergestellt: 11,2 g Oxytetracyclin-Hydrochlorid (895 y/mg) und 3 g Magnesiumchlorid-Hexahydrat wurden in 80 cm³ Wasser gelöst und mit 80 g N-(/?-Hydroxyäthyl)-lactamid versetzt. Die Lösung wurde mit 20 %ig^enl wäßrigem Äthanolamin auf pH 8,5 eingestellt und mit 50gewichtsprozentigem wäßrigem N-(j8-Hydroxyäthyl)-lactamid, das einen pH-Wert von etwa 7 besaß, auf 200 cm³ verdünnt. Dieser Lösung wurden 0,4 g festes Natriumbisulfit zugefügt. Dann wurden unter Stickstoff jeweils 2 cm³ in Ampullen abgefüllt.

Beispiel4

Ein Präparat wurde wie im Beispiel 3, jedoch unter Verwendung einer 25 %ig^en Lösung von N,N-Diäthylacetamid in Wasser hergestellt. Das Gemisch aus Oxytetracyclin-Hydrochlorid und Magnesiumchlorid wurde in etwa 150 cm³ dieses Trägers gelöst. Anschließend wurden 400 mg festes Natriummetabisulfit zugefügt, und der pH-Wert der Lösung wurde mit 2O°/oigem wäßrigem Diäthylamin auf 8,5 eingestellt. Das Gemisch wurde mit 25 %ig^em wäßrigem N,N-Diäthylacetamid auf 200 cm³ verdünnt.

Beispiel 5

22 mg amphoteres Oxytetracyclon, 6 g Magnesiumchlorid-Hexahydrat und 800 mg Natriumformaldehydsulfoxylat wurden mit 300 cm³ 80 °/oigem wäßrigem N-(j8-Hydroxyäthyl)-acetamid gemischt; der pH-Wert wurde mit wäßrigem Diäthanolamin auf 8,5 eingestellt und das Gemisch anschließend mit 80 %ig^er wäßriger N-(ß-Hydroxyäthyl)-acetamidlösung auf 400 cm³ verdünnt.

Beispiel 6

Man arbeitete wie im Beispiel 1, verwendete jedoch als Träger 6O°/oig^es wäßriges Acetamid und zur Einstellung des pH-Wertes 2O°/oiges wäßriges Triäthanolamin.

Beispiel7

Man arbeitete wie im Beispiel 1, verwendete jedoch an Stelle des Magnesiumchlorids die äquivalente Menge Magnesiumacetat, Magnesiumsulfat, Magnesiumglukonat, Magnesiumphosphat oder Magnesiumglukoheptanat.

Beispiel 8

Man arbeitete wie im Beispiel 1, verwendete jedoch zur Einstellung des pH-Wertes wäßrige Lösungen von Ammoniak, Äthylamin, Arginin und Glukosamin in einer Konzentration von etwa 15 Gewichtsprozent oder darüber.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Flüssige stabile Arzneimittel auf der Basis von Magnesiumkomplexsalzen des Oxytetracyclins für die parenterale Injektion, dadurch gekennzeichnet, daß sie 10 bis 100 mg/cm³ Oxytetracyclin oder ein Säureanlagerungssalz des Oxytetracyclins, 0,67 bis 1,0 Mol eines wasserlöslichen Magnesiumsalzes je Mol Oxytetracyclin in einer 25- bis 80gewichtsprozentigen wäßrigen Lösung eines niederen aliphatischen Essigsäure- oder Milchsäureamids und Ammoniak oder ein wasserlösliches, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituiertes, niederes aliphatisches Amin mit einer Dissoziationskonstante von über 10~^e zur Einstellung des pH-Wertes der Lösung auf 8,5 bis 9,5 enthalten.

   909 541/76