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Verfahren zur Löslichmachung und Stabilisierung der Tetracyclinantibiotika
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Löslichmachung und Stabilisierung von Tetracyclinantibiotika,
nämlich Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Bromtetracyclin und löslichen
Salzen derselben.
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Es ist bekannt, daß die Löslichkeit verschiedener Tetracvclinantibiotika
beim isoelektrischen Punkt ein Minimum erreicht und daß die Aktiv itätsstabiltät
absinkt, wenn der p11-Wert erhöht wird. Ferner liegen die bekannten für orale oder
parenterale Verwendung bestimmten pharmazeutischen Präparate dieser Antibiotika
in diesem px Bereich vor, und das darin enthaltene Antibiotikum wird instabiler
und weniger löslich, wenn man den pa Wert zur Erreichung des normalen Gewebe-p$-Wertes
erhöht.
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Es wurde nun gefunden, daß sowohl die Löslichkeit als auch die Stabilität
der Tetracyclinantibiotika in Gegenwart von Erdalkaliionen und gewissen Pyridinderivaten
beträchtlich erhöht wird.
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Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird daher das Tetracvclinantibiotilcum
mit einer löslichen Erdalkalüonenquelle und einem Pyridinderivat der allgemeinen
Formel
worin R Wasserstoff oder einen N-Alkylcarbamyl-, N Alkanolcarbamyl-, Hydrazinocarbonyl-,
Hydroxyl-, Oxy alkyl-, Alkoxy carbonyl- oder Carboxylrest, wobei die in diesen Resten
enthaltenen Alkylgruppen jeweils niedere Alkylgruppen sind, oder ein Salz eines
Carboxylrestes mit einem löslichen nicht toxischen Metall, R' Wasserstoff oder einen
Methylrest und R" und R"' jeweils Wasserstoff oder einen Oxymethylrest bedeuten,
versetzt, wobei das Molverhältnis von Antibiotikum zu Erdalkaliionen zu Pyrindinderivat
wenigstens 2:1 :80 oder wenigstens 1 :1 :4 beträgt.
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Vorzugsweise setzt man den zur Löslichmachung und Stabilisierung des
Tetracyclinantibiotikums verwendeten Substanzen etwa 3,5 bis etwa 7 Mol eines festen
nicht toxischen a-Oxysäureions aus der Gruppe Citrat, Ascorbat, Pantothenat, Gluconat
und Lactat zu.
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Beispiele der obengenannten Pyridinderivate sind Nicotinsäureamid,
Isonicotinsäureamid, Piccolinsäureamid, N=Methylnicotinsäureamid, N-Äthanolnicotinsäureamid,
N icotinsäurehydrazid, Isonicotinsäurehydrazid, Nicotinsäuremethylester, Isonicotinsäuremethylester,
Nicotinsäure, nicotinsaures Natrium, nicotinsaures Magnesium, Pyridoxinhydrochlorid,
4-Propanolpyridin und 2-Propanolpyridin. Homologe Pyridinderivate und analoge Pyridinderivate
sind dem Fachmann bekannt. Es können eines oder mehrere der oben angeführten Pyridinderivate
in Kombination mit dem Tetracy clinantib:io-tikum und dem Erdalkaliion verwendet
werden.
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Im allgemeinen kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren jedes beliebige
lösliche nicht toxische Erdalkalisalz verwendet werden, wie beispielsweise die löslichen
Magnesiumsalze, wie die Chloride, Sulfate, Citrate, Ascorbate, Panthothenate, Gluconate
oder Lactate. Die entsprechenden löslichen Calciumsalze können ebenfalls Anwendung
finden. Alternativ kann das Erdalkaliion mit dem Pyridinderivat als Salz kombiniert
werden, beispielsweise in Form von nicotinsaurem Magnesium. Jedes der bekannten
verschiedenen Tetracyclinantibiotika kann verwendet werden, beispielsweise die freie
Tetracyclinbase, die sauren Salze, z. B. das Hydrochlorid, das Sulfat u. dgl., sowie
ähnliche Derivate des Chlortetracyclins, Oxytetracvclins und Bromtetracyclins.
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist im wesentlichen ein 3-Komponenten-System,
welches das Tetracyclinantibiotikum, das Pyridinderivat und das Erdalkaliion umfaßt.
Diese Zusammensetzung wird
selbstverständlich da Anwendung finden,
wo es erwünscht ist, ein stabiles lösliches antibiotisches Tetracyclinpräparat zu
haben. Insbesondere ist sie für parenterale Verabreichung geeignet. Speziell wird
sie mit großem Vorteil intramuskulär verwendet. Dieses 3-Komponenten-Präparat kann
beispielsweise als solches intramuskulär angewandt werden. Vorzugsreise wird es
in Kombination mit Oxysäureionen verwendet, von denen bekannt ist, daß sie bei intramuskulärer
Injektion den Blutspiegel der Tetracyclinantibiotika erhöhen. Die Oxysäureionen
können als Säuren oder Salze vorliegen und sie können mit den Erdalkaliionen oder
mit einem Teil derselben kombiniert werden. So kann beispielsweise eine Zusammensetzung,
die Tetracyclinhydrochlorid, NTicotinsäureamid, Magnesiumascorbat und nicotinsaures
Magnesium enthält, verwendet werden. Die Ionen jeder beliebigen löslichen festen
nicht toxischen Oxysäure können Verwendung finden, beispielsweise die oben in Verbindung
mit den Magnesiumionen genannten. Ferner kann ein nicht toxisches festes Lokalanästhetikum
oder Analgetikum der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zugesetzt werden. Als Beispiele
für die ersteren seien Procain und seine Derivate, für die letzteren Antipyrin genannt.
Selbstverständlich können übliche Stabilisierungsmittel, wie Natriumsulfit u. d-1.,
in kleinen Mengen zugesetzt werden.
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Die vorliegende Erfindung ermöglicht, eine parenteral verabreichbare
Form eines Tetracyclinantibiotikums bei pH-Werten herzustellen, die den im allgemeinen
in Körpergeweben gefundenen nahekommen. Im Vergleich zu bekannten intramuskulär
anwendbaren Tetracyclinpräparaten wird eine beträchtliche Stabilität erzielt. Ein
Gemisch von Tetracyclinhydrochlorid, Procainhydrochlorid, Magnesiumchloridhexahydrat
und Ascorbinsäure ist bekannt, das einen pH-Wert von etwa 1,8 bis 2,0 nach Wiederauffüllen
mit `krasser besitzt. Nach etwa 24 Stunden bei Zimmertemperatur fällt das Präparat
auf 85% der angegebenen Stärke ab. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung
ergibt nach Wiederauffüllen mit Wasser einen pH-Wert von 3,8 bis 4,0 und kann durch
Zugabe eines geeigneten Alkalisierungsmittels auf einen pH-Wert von 6,0 und darüber
eingestellt werden. Diese Zusammensetzung behält nach 7tägiger Lagerung bei Zimmertemperatur
8711/o der angegebenen Stärke. Außerdem besitzt die Zusammensetzung der vorliegenden
Erfindung eine bemerkenswerte Löslichkeit. So weist ein Gemisch von Magnesiumchlorid,
Nicotinsäureamid und Tetracyclinhydrochlorid bei einem pH-Wert von 5,5 eine Löslichkeit
von etwa 50 bis 100 mg/ml auf. Die Löslichkeit von Tetracyclinhydrochlorid allein
beträgt bei diesem Punkt (d. h. dem isoelektrischen Punkt) 400 y/ml und von Tetracyclinhydrochlorid
in Gegenwart von nur Magnesiumchlorid weniger als 1 mg/ml. Andererseits fällt eine
Zusammensetzung von Tetracyclinhydrochlorid, Magnesiumchloridhexahydrat und Procainhydrochlorid
mit einem ursprünglichen p11-Wert von etwa 2,0 in Form eines schweren gelatinösen
Niederschlags aus, wenn der p$ Wert mit 100%iger Natronlauge auf 4,0 eingestellt
wird. Wird der gleichen Zusammensetzung Nicotinsäurealnid zugesetzt, so kann der
pH-Wert auf über 6,0 erhöht werden, bevor irgendeine Ausfällung stattfindet.
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Die Mengenverhältnisse der verschiedenen erfindungsgemäßen Komponenten
können in einem weiten Bereich variieren. Es wurde gefunden, daß ein Verhältnis
von 1 Mol des Tetracv clinantibiotikums zu 4 Mol des Py ridinderivats zu 1 '_\fol
des Magnes.ium-Ions eine pralttisch untere Genze darstellt. Solange die Konzentration
des Tetracyclinantibiotikums konstant bleibt, können die Konzentrationen des Magnesiums
und des Pyridinderivats in jedem Verhältnis nach oben variiert werden.. Bei Herabsetzung
der Konzentration von einer oder beiden der letzteren beiden Komponenten sinkt der
erwünschte Löslichkeitseffekt proportional ab. So müßte man, falls man die Menge
an Magnesiumion auf 1/2 Mol herabsetzen und die Menge des Tetracyclinantibiotikums
konstant halten würde, die Mengge des Pyridinderivats auf etwa 40 Mol erhöhen, um
den gleichen Löslichkeitseffekt zu erreichen wie mit dem oben angegebenen Verhältnis
von 1 :4:1. Die bevorzugten Mengenverhältnisse der bevorzugten Komponenten der Zusammensetzung
liegen im Bereich von etwa 1 Mol Tetracyclinhydrochlorid zu etwa 8 Mol Nicotinsäureamid
zu etwa 2,50 Mol Magnesiumchloridhexahydrat zu etwa 3,5 bis 7,0 -Nfol eines a-Oxysäureions.
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Aus den oben angeführten Beobachtungen kann der Schluß gezogen werden,
daß die Kombination des Tetracyclinantibiotikums des Pyridinderivats und des Erdalkaliions
einen Komplex bildet. Diese Folgerung wird ferner durch die Tatsache gestützt, daß
auf Grund der schwachen Alkalinität der verschiedenen erfindungsgemäß beteiligten
Pyridinderivate diese Pyridinderivate keine Salze mit Tetracyclinantibiotil;a zu
bilden vermögen. Die erhöhte Löslichkeit bei den erhöhten pH-Werten bildet einen
weiteren Beweis, daß ein Komplex des Tetracyclinantibiotikums, des Erdalkaliions
und der Pyridinderiv ate existiert.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Sind die Mengen in % angegeben, so sind sie, falls es nicht anders vermerkt ist,
in Gewichtsprozent des Bestandteils je Volumen der Lösung ausgedrückt. Beispiel
1 Es wurde ein Präparat der folgenden Zusammensetzung hergestellt: Nicotinsäureamid
. . . . . . . . . . . . . . . . . 10,0 g Magnesiumchlorid-6 H20 . ... . . .. . 5109
Tetracyclin H Cl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5,0 g Procain H C1 .......
_.. .. .. ....... 2,0 g Natriumsulfit . . . . . . . . . . 1.1 . . . .. . . . 0,100
g Die Bestandteile wurden in der oben angegebenen Reihenfolge zu einer ausreichenden
Menge Wasser, um 100 ml Lösung mit einem pH-Wert von 3,9 zu ergeben, zugesetzt.
Diese Lösung wurde in 7 Anteile aufgeteilt und der pH-Wert dann auf 4,0, 4,5, 5,0,
5,5, 6,0 und 6,9 eingestellt. Alle die Anteile verblieben sowohl bei Zimmertemperatur
als auch bei 4° C für mehr als 7 Tage klar. Ohne Natriumsulfit findet eine rasche
Verfärbung in den Anteilen mit einem pH-Wert über 5 statt.
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Eine Lösung mit 5% Nicotinsäureamid (an Stelle der oben angegebenen
1011/o) fällt bei einem p11-Wert von 5,5 aus. Nach 3tägigem Stehen bei Zimmertemperatur
tritt auch bei der Probe mit einem pH-Wert von 5,0 eine Ausfällung auf.
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Wird die Reihenfolge der Zugabe der Bestandteile so gewählt, daß das
Tetracyclinhydrochlorid der Nicotinsäureamidlösung vor dem Magnesiumchlorid zugesetzt
wird, so bildet sich sofort ein schwerer Niederschlag der Tetracyelinbase. Wenn
das Magnesiumchlorid zu diesem Zeitpunkt zugesetzt wird, so löst sich die kristalline
Base nicht wieder auf, wenn nicht weitere 12 bis 24 Stunden gerührt wird. Wenn jedoch
alle Bestandteile gleichzeitig gelöst werden, beispiels-
5
weise
aus einem trockenen Gemisch, so wird fast augenblicklich eine klare Lösung erhalten.
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Beispiel 2 Lösungen mit einem Gehalt von 5% Tetracyclinhy drochlorid,
5 % k-1g C12 - 6 Hz O, 101/o Nicotinsäureamid und 2% Procainhydrochlorid wurden
auf verschiedene pH-Werte eingestellt und mikrobiologisch in Abständen bis zu 16
Tagen sowohl bei Zimmertemperatur als auch bei Kälteraumtemperaturen auf ihren Gehalt
geprüft.
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Als Kontrolle wurde eine Zusammensetzung hergestellt, die die gleichen
Mengen der oben angegebenen Komponenten mit Ausnahme des Nicotinsäureamids und außerdem
12,5% Ascorbinsäure enthielt. Zwei dieser letzten Proben wurden auf einen pH-Wert
von 3,0 und von 4,0 eingestellt, um zu sehen, ob irgendeine Stabilisierung stattfinden
würde, wenn die Produkte in geringerem Maße sauer gemacht werden. Die Ergebnisse
dieser Versuche sind in der nebenstehenden Tabelle zusammengestellt.
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Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, daß eine beträchtliche Stabilisierung
bei den Nicotinsäureamid enthaltenden Lösungen eintritt. Der Effekt ist bei PH-Werten
über 4,0 bei den Zimmertemperaturproben ausgeprägter, doch scheinen die Kälteraumergeb,nisse
zwischen PH 2,7 und 6,0 auch im wesentlichen die gleichen zu sein. Bei der Kontrolle
besteht kein Unterschied zwischen den Proben von pA 1.8, 3,0 und 4,0. Beispiel 3
Die folgenden Bestandteile wurden in der unten abgegebenen Reihenfolge zugesetzt
und in dergleichen Weise, wie sie im Beispiel 1 beschrieben ist, auf das Endvolumen
gebracht, wobei eine klare Lösung mit einem px-Wert von 4,4 erhalten wurde.
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Tetracyclin H Cl .................... 5 g Procain H Cl........................
2 g Magnesiumascorbat . . . . . . . . . . . . . . . . . 9,2 g Nicotinsäureamid .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 g Ascorbinsäure ...................... 0,5
g Anteile dieser Lösung wurden auf verschiedene PH-Werte mit 20°/oiger Natronlauge
gebracht und auf eine Endtetracyclinkonzentration von 50mg/ml mit destilliertem
Wasser eingestellt. Die Präparate blieben bis herauf zu einem pH-Wert von 7,0 klar.
Sie wurden in Hälften geteilt. Eine Reihe wurde in einen Kälteraum (0 bis 5° Cl
gebracht und die andere Reihe auf Zimmertemperatur gehalten. Nach einer Zeitspanne
von 2 Wochen waren noch alle Anteile klar. Die Reihe bei Zimmertemperatur war nachgedunkelt.
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Beispiel 4 Das im Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wie folgt
wiederholt: Tetracyclin H Cl..................... 5 g Procain H C1........................
2 g Nicotinsäureamid ................... 10 g Nicotinsaures Magnesium . . . . .
. . . . . . 6,6 g Anteile der Lösung wurden auf verschiedene p$ Werte bis herauf
zu 7,0 in der gleichen Weise, wie sie oben beschrieben wurde, eingestellt. Der ursprüngliche
pH Wert betrug 4,8. Alle Anteile waren .klar und verblieben 2 Wochen klar mit Ausnahme
der Anteile bei pH 7,0, die 3 Tage klar blieben. Sowohl bei den gekühlten wie bei
den nicht gekühlten Anteilen trat nach 2 Wochen eine Nachdunklung auf.
Beispiel 5 Das im Beispie13 beschriebene Verfahren wurde wie folgt
wiederholt: Nicotinsäurehvdrazid .............. 10 g Mg C12-6H2O ...........
. ......... 5g Tetracyclin H C1 ................... 59
Procain H C .......................
2 g N atriumsulfit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 gm Es wurde hierbei
eine klare Lösung von einem p$-Wert von 4,0 erhalten. Diese wurde in fünf gleiche
Anteile geteilt, und die pH-Wert-Einstellungen wurden mit 20o/oiger wäßriger Natronlauge,
wie oben beschrieben, durchgeführt. Die Anteile hielten sich gut, selbst bei pl,
6,0 nach 2stündigem Stehen. Eine Ausfällung trat bei p$ 7,0 auf. Über Nacht fand
etwas Ausfällung bei pl, 6,0 statt. Beim Stehen über Nacht wurden die Lösungen jedoch
orange gefärbt. Farbänderungen dieser Art zeigen oftmals Komplexbildung an.
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Beispiel 6 Das im Beispie13 beschriebene Verfahren wurde wie folgt
wiederholt: Isonicotinsäur.ehydrazid ............ 5 g Mg C12 - 6 H20 . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . 5 g Tetracyclin H C1 ................... 5 g Procain
H Cl ...................... 2 g N atriumsulfit . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . 100 mg Es wurde eine klare Lösung mit einem p11-Wert von 3,8 erhalten. Beim
Unterteilen in fünf gleiche Anteile und Einstellen des pH-Wertes einer jeden bis
herauf zu 6,5 zeigte sich, daß eine klare Lösung bis zu einem pH Wert von etwa 6,0
gebildet wurde. Nach mehreren Stunden fand jedoch ebenfalls eine Orangefärbung statt.
Dies ist ein noch stärkerer Beweis für eine Komplexbildung als im Beispiel 5.
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Beispiel 7 Das im Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wie folgt
wiederholt: 2#T-Methvlnicotinsäureamid . . . . . . . . . . 10 g Mg Cl, ' 6 H20 .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 g Tetracyclin H Cl . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . 5 g Procain H Cl ...................... 2 g Natriumsulfit . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . .-. 100 mg Es wurde eine klare gelbe Lösung
mit einem pH-Wert von 3,8 gebildet. Diese wurde in fünf gleiche Anteile unterteilt,
von denen jede auf verschiedene qH Werte bis herauf zu 7,0 eingestellt und auf 20
ml aufgefüllt wurden. Jeder Anteil wurde in zwei gleiche Teile unterteilt. Eine
der Reihen wurde in einen Kälteraum gebracht und die andere bei Zimmertemperatur
belassen. Die Reihe der Proben bei Zimmertemperatur zeigte eine Ausfällung bei pl,
6 nach 1stündigem Stehen. Nach 24 Stunden zeigte die Reihe der Proben im Kälteraum
bei pl, 6 etwas Ausfällung. Beispiel 8 Das im Beispiel 3 beschriebene Verfahren
wurde wie folgt wiederholt: Picolinsäureamid . . . . . . .. . . . . .. . . . . ..
. 5 g Mg C12 * 6 H2 O . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 g Tetracyclin
H C1 ................... 5 g Procain H Cl ...................... 2 g Die so erhaltene
Lösung wurde in fünf gleiche Anteile unterteilt und mit verdünnter wäßriger Natronlauge,
wie oben beschrieben, auf verschiedene pH-Werte eingestellt. Der ursprüngliche pH-Wert
betrug 2,8. Bis herauf zu pg 5,5 wurden klare Lösungen erhalten.
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Beispiel 9 Das im Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wie folgt
wiederholt: Nicotinsäuremethylester ............ 10 g Mg C12 * 6 H20 . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . 5 g Tetracyclin H Cl . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . 2 g Procain H C1 ... :.................. 2 g Natriumsulfit . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . 100 mg Es wurde eine klare Lösung mit einem pH-Wert
von 3,6 erhalten. Diese Lösung wurde in 5 Anteile unterteilt, von denen jeder, wie
oben beschrieben, auf verschiedene pH Werte und auf 20 ccm eingestellt wurde. Es
zeigte sich, daß eine klare Lösung bis zu einem pH-Wert von 6,0 verblieb. Bei pl,
von 6,0 wurde zunächst eine klare Lösung erhalten, doch trat nach einer Zeitspanne
von 2 Stunden Ausfällung auf.
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Beispiel 10 Das im Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wie folgt
wiederholt: Pyridoxin H C1 .................... 10 g MgC12»6H20 .....................
5g Tetracyclin H C1 .. .. ... ............ 5 g Procain H Cl ......................
2 g Natriumsulfit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 mg Die so erhaltene
klare Lösung wies einen ph-Wert von 2,0 auf. Sie wurde in 5 Anteile unterteilt und
mit 20o/oger wäßriger Natronlauge, wie oben beschrieben, auf verschiedene pH Werte
eingestellt. Die Anteile verblieben bis zu einem p$ Wert von 5,0 klar. Der oben
beschriebene Versuch wurde unter Verwendung von 5,0 g Pyridoxinhydrochlorid wiederholt,
wobei eine klare Lösung mit einem pH-Wert von 3,6 entstand. Diese Lösung wurde in
Anteile, wie oben beschrieben, geteilt und der pH-Wert wie oben eingestellt. Diese
Anteile verblieben bis zu einem pH von 5,0 klar.
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Beispiel 11
Das im Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wie
folgt wiederholt: Nicotinsaures 1-lagnesium .......... 10g Mg C12-6 H2 O
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 g Tetracyclin HCl ...................
5 g Procain H Cl ...................... 2 g Natriumsulfit . . . . . . . . . . .
. . . . ....... 100 mg Die so erhaltene Lösung wurde in 2 Teile geteilt,
von denen jeder einen p11-Wert von 5,0 aufwies. Es trat innerhalb von 2 Stunden
keine Fällung auf. 1 Teil wurde auf pl, 6,0 mit verdünnter Natronlauge eingestellt.
In sehr kurzer Zeit erfolgte Ausfällung. Wurde der Versuch unter Verwendung einer
Lösung mit 511/6 nicotinsaurem Magnesium an Stelle der 10o/oigen Lösung durchgeführt,
so wurden ähnliche Ergebnisse erhalten.
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Beispiel 12 Das im Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wie folgt
wiederholt: N-Äthanolnicotinsäureamid . . . . . . . . . . 10 g Magnesiumchlorid
- 6 H2 O . . . . . . . . . . . 5 g Tetracyclin H C1 . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . 2 g Natriumsulfit . .. .. ... .. .... .. .... .. . 0,1 g
Die
Lösung wurde in fünf gleiche Anteile aufgeteilt, und jeder Anteil wurde mit verdünnter
wäßriger Natronlauge, wie oben beschrieben, auf verschiedene p11-Werte eingestellt.
Der ursprüngliche pH-Wert betrug 4,0. Bis zu pH 5,0 wurden klare Lösungen erhalten.
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Beispiel 13 Das im Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wie folgt
wiederholt: Nicotinsäureamid .................... 5 g Antipyrin ............................
5 g Tetracyclin H Cl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 g .#lagnesiuniclilorid
- 6 H2 O . . . . . . . . . . . . . 5 g Natriumsulfit . .. ... .. ... .. .. .. ..
.. .. . 0,1 g Diese Lösung wurde in fünf gleiche Anteile geteilt und mit verdünnter
Natronlauge, wie oben beschrieben, auf verschiedene pH-Werte eingestellt. Jeder
dieser Anteile wurde in zwei gleiche Teile geteilt. Eine Reihe von jedem wurde bei
Zimmertemperatur gelagert und die andere bei Kälteraumtemperatur. Alle Anteile in
beiden Reihen ergaben klare hellgelbe Lösungen bei pH 7.0 und darunter. Nach einer
Woche waren beide Reihen unter Bildung einer gelborangen klaren Lösung bei p$ 5,0
und darunter nachgedunkelt. Beide Reihen bei pH 6,0 und 7,0 waren dunkler gefärbt
und enthielten eine sehr geringe Trübung.