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Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin-Zubereitungen
Es ist bekannt, dass die Löslichkeit der Tetracyclin-Antibiotica in Form ihrer Basen sehr gering ist, so dass diese für die Herstellung von Lösungen für die parenterale Applikation ungeeignet sind. Die Salze, insbesondere die Hydrochloride, sind zwar wesentlich besser in Wasser löslich, jedoch verursacht der niedrige pH-Wert solcher Lösungen bei der Injektion Gewebereizungen, so dass auch die Salze für In- jektionszwecke ungünstig sind. Darüber hinaus sind auch derartige saure Lösungen instabil, da bereits nach kurzer Zeit eine Hydrolyse einsetzt und die entsprechende Tetracyclinbase ausfällt.
Verursacht man die Lösung von Tetracycline durch Abpufferung mit Hilfe von Basen an einen phy- siologischen pH-Wert heranzubringen, so fallen die Tetracycline aus, wobei die Ausfällung am iso- elektrischen Punkt praktisch quantitativ ist. Erhöht man aber den pH-Wert über den isoelektrischen Punkt hinaus, so fällt auch die Stabilität des Tetracyclins rasch ab ; so beträgt z. B. die Halbwertzeit von Tetracyclin in wässeriger Lösung bei 22 bis 250C und einem pH-Wert von 8, 5 nur 12 h.
Es sind bereits zahlreiche Verfahren bekanntgeworden, Tetracyclin in wässeriger Lösung zu stabilisieren. So sind z. B. Erdalkalisalze herangezogen worden, auch in Verbindung mit organischen Carbonsäuren, insbesondere Oxycarbonsäuren wie Ascorbinsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Gluconsäure. Diese Zubereitungen, die einen pH-Wert von etwa 4 bis 4, 5 aufweisen, zeigen jedoch bei höheren pH-Werten Ausfällungen von Tetracyclin.
Auch die Stabilisierung mit einem Gemisch aus Magnesiumsalzen, Natriumbisulfit und Carbonsäureamiden (z. B. Milchsäurediäthylamid) ist schon versucht worden. Jedoch können mit allen diesen Zubereitungen nur pH-Werte der wässerigen Lösungen unter 7 erreicht werden. Im alkalischen Bereich sind diese Lösungen nicht beständig ; es treten häufig schon nach kurzer Zeit Dunkelfärbungen und teilweise Ausfällungen auf.
Man hat auch versucht, zur Herstellung stabiler Lösungen das Wasser durch Glycerin und Propylenglykol zu ersetzen. Zwar lässt sich dann mit Hilfe von Calciumionen eine Stabilisierung von Tetracyclin in diesen Lösungsmitteln erreichen, doch stösst die Anwendung derartiger Lösungsmittel vom medizinschen Standpunkt aus auf erhebliche Bedenken.
Es ist also bisher noch nicht gelungen, stabile Tetracyclinlösungen für Injektionszwecke herzustellen, die bei voller Aktivität und ohne Verfärbungen oder Ausfällungen auch im alkalischen Bereich beständig sind.
Darüber hinaus besteht Bedarf an beständigen Zubereitungen der Tetracyclin-Antibiotica, die stabil sind und in wässeriger Lösung pH-Werte in der Nähe des Neutralpunktes aufweisen und die sich durch gute lokale Verträglichkeit bei parenteraler Verabreichung und allgemein durch hohe Resorbierbarkeit auszeichnen.
Es wurde nun gefunden, dass man wertvolle Zubereitungen von Tetracyclin-Antibiotica dann erhält, wenn man neben üblichen Zusatzstoffen, wie physiologisch verträglichen Erdalkalisalzen, Oxycarbonsäuren, Antioxydantien und/oder Puffersubstanzen Sarkosinanhydrid und/oder Sarkosin in Kombination mit einer weiteren physiologisch verträglichen Aminoverbindung und/oder mit einem Erdalkali-
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glycerophosphat, das das physiologisch verträgliche Erdalkalisalz ganz oder teilweise ersetzen kann, verwendet.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin-Zubereitungen, die neben dem Tetracyclin-Antibioticum ein physiologisch verträgliches Erdalkalisalz und gegebenenfalls eine oder mehrere physiologisch verträgliche Oxycarbonsäuren und/oder Antioxydantien und/oder. Puffersubstanzen und/oder Kochsalz in physiologischer Konzentration enthalten, das im wesentlichen darin besteht, dass man denZubereitungenSarkosinanhydrid und/oder Sarkosin in Kombination mit einer weiteren physiologisch verträglichen Aminoverbindung und/oder mit einem Erdalkaliglycerophosphat, das das physiologisch verträgliche Erdalkalisalz ganz oder teilweise ersetzen kann, zusetzt.
Vorzugsweise verwendet man zur Herstellung stabiler, alkalischer Lösungen der Tetracyclin-Antibiotica Sarkosinanhydrid und/oder Sarkosin neben einem physiologisch verträglichen Amin im Gemisch mit einem ionisierbaren Erdalkalisalz sowie gegebenenfalls in Gemisch mit den weiteren, an sich bekannten Zusatzstoffen. Mit besonderem Vorteil können dabei als physiologisch verträgliche Amine Piperazin, Mono- oder Diäthanolamin oder ein gegebenenfalls N-substituiertes Aminocarbonsäureamid einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 4 C-Atomen verwendet werden.
Besonders vorteilhaftsind auch solche Lösungen, die Sarkosinanhydrid, gegebenenfalls im Gemisch mit Sarkosin, sowie als Erdalkalisalz ein oder mehrere Erdalkaliglycerophosphate enthalten.
Vorzugsweise fügt man den Zubereitungen nach der Erfindung noch Antioxydantien, physiologisch verträgliche Oxycarbonsäuren, Puffersubstanzen und/oder physiologische Kochsalzlösungen zu.
Besonders günstig sind auf der einen Seite solche Zubereitungen, die die Tetracycline in einem 3-Komponenten-System, bestehend aus Sarkosinanhydrid und/oder Sarkosin, einem physiologisch verträglichen Amin und einem Erdalkalisalz, enthalten. Diese Zubereitungen lassen sich zu stabilen wässerigen Lösungen verarbeiten, deren pH-Wert je nach der Menge des zugesetzten Amins zwischen etwa 8, 0 und 9, 0 liegen kann.
Anderseits besitzen auch solche Zubereitungen grosse Vorteile, die das Tetracyclin-Antibioticum in einem Gemisch aus Sarkosinanhydrid, dem gegebenenfalls Sarkosin beigegeben ist, und einem Erdalkalisalz des Glycerophosphats enthalten. Aus diesen Gemischen lassen sich stabile, wässerige Lösungen herstellen, deren PH-Wert sich durch Zugabe von Puffersubstanzen oder auch physiologisch verträgliche Oxycarbonsäuren sowohl in den sauren Bereich als auch zum Neutralpunkt hin verschieben lässt. Vorzugsweise wird der pH-Wert solcher Tetracyclinlösungen, die hervorragend zur parenteralen Applikation geeignet sind, zwischen 5, 0 und 6, 5 eingestellt. Solche Lösungen können mit besonderem Vorteil einer Gefriertrocknung unterworfen werden.
Als Tetracyclin-Antibiotica können alle üblichen verwendet werden, z. B. Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Dimethyltetracyclin, Desmethylchlortetracyclin sowie die Isomeren und Anhydroverbindungen dieser Substanzen. Nach dem Verfahren der Erfindung werden diese Tetracycline vorzugsweise in Form ihrer freien Basen eingesetzt. Es können jedoch auch die Salze, z. B. die Hydrochloride oder Salze mit organischen Carbonsäuren wie Ascorbinsäure, Gluconsäure oder Milchsäure, verwendet werden. Wenn allerdings solche Salze statt der freien Tetracyclinbasen zur Herstellung der Lösungen benutzt werden, muss unter Umständen ein entsprechend grösserer Anteil des Amins zugesetzt werden, um den gewünschten pH-Wert zu erreichen.
Sofern keine Amine zugesetzt werden, wird man den gewünschten pH-Wert in diesen Fällen durch Zugabe von Puffersubstanzen auf den gewünschten Wert bringen.
Als Amine können alle physiologisch verträglichen Amine verwendet werden, insbesondere solche, die bekanntermassen für eine parenterale Verabreichung geeignet sind. Es können sowohl aliphatische, gegebenenfalls substituierte Amine als auch cyclische Amine sowie basische Aminosäuren oder deren Derivate verwendet werden. Beispielhaft seien die folgenden genannt : Mono-, Di-und Triäthanolamin ; Carbonsäureamide, z. B.
Amide der Milch- und der Essigsäure wie Milchsäureoxyäthylamin, Essigsäure-
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;- pyrrolidon oder ss-Hydroxy-äthyl-piperazin) ; ferner Nikotin-und Isonikotinsäurederivate, insbesondere die niederen Alkylester wie die Methyl-und Äthylester, die Hydrazide, die Amide und die am Amidstickstoff durch niedere Alkylgruppen mono- oder disubstituierten Amide, insbesondere z. B. Nikotin- säure-N, N-diäthylamid ;'basische Aminosäuren, z. B. Lysin oder Arginin sowie Aminosäureester oder - amide. Diese Aminocarbonsäureamide sind vorzugsweise Amide der Aminoessigsäure, der Aminopro- pionsäure und der Aminobuttersäure, wobei sowohl die Aminogruppe als auch der Stickstoff der Amidgruppe substituiert sein kann.
Geeignet sind in beiden Fällen sowohl die mono-als auch die disubsti-
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tuierten Produkte. Bevorzugte Substituenten sind z. B. niedere Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen, also Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl- sowie Hydroxyalkylgruppen mit bis zu 4 C-Atomen und 1 bis 2 Hydroxygruppen, z. B. 2-Hydroxyäthyl. 3-Hydroxypropyl. 4-Hydroxybutyl, 1-Hydroxybutyl und 1. 3- bzw. 1, 4-Dihydroxybutyl. Die Amino- bzw. Amidgruppen können jedoch auch so substituiert sein, dass das substituierte Stickstoffatom Bestandteil eines stickstoffhaltigen Ringes wird, z. B. eines Piperidino-, Piperazin-, Pyrrolidino- oder Morpholinoringes.
Diese Heterocyclen können dann ihrerseits gegebenenfalls auch wieder durch niedere Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen oder durch niedere Hydroxyalkylgruppen substituiert sein. Im einzelnen seien beispielsweise die folgenden Aminocarbonsäureamide ge-
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: Aminoacetamid, ss-Aminopropionsäureamid, y-Aminobuttersäureamid, et-Aminobuttersäureamid,pionsäureamid, N- (2-Hydroxyäthyl)- piperazinoacetamid, [4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino]-N'-hydroxymethyl-acetamid, N- (Hydroxymethyl)-pyrrolidinopropionsäureamid, N- (2-Hydroxyäthyl) -ss-pyr- rolidinopropionsäureamid, N- (2-Hydroxyäthyl)-morpholinoacetamid, N- (2-HydroxyäthyI)-y-morpho- lino-buttersäureamid, 4-Methylpiperazino-acetamid und Methioninamid. Selbstverständlich können auch Gemische dieser Amide eingesetzt werden.
Die nach dem Verfahren der Erfindung zu verwendenden Erdalkaliglycerophosphate sind vorzugsweise die Magnesium- und/oder Ca1ciumsalze der Glycerophosphorsäure. Normalerweise wird nur eines der Erdalkalisalze angewendet werden, doch ist es natürlich auch möglich, Gemische einzusetzen.
Sofern man zur Herstellung der Zubereitungen nach der Erfindung ionisierbare Erdalkalisalze ver- wendet, so können grundsätzlich alle physiologisch verträglichen, wasserlöslichen Calcium- und Ma- gnesiumsalze verwendet werden, beispielsweise die Chloride, Sulfate und Carbonate, ferner auch die
Citrate, Panthotenate, Gluconate, Ascorbate, Lactate oder Salicylate und im Kern in m-und/oder p-Stellung mono- oder disubstituierte Salicylate, wie z. B. die p-Aminosalicylate oder m-Hydroxysalicylate. Gegebenenfalls können auch die anorganischen Erdalkalisalze in Gegenwart einer organischen Säure eingesetzt werden, da die Herstellung der organischen Erdalkalisalze gelegentlich Schwierigkeiten bereitet.
Auch hier wird normalerweise nur einer der Erdalkalisalze angewendet werden, doch ist es natürlich auch möglich, zwei oder mehrere gleichzeitig einzusetzen.
Die ionisierbaren, schon zur Stabilisierung von T etracyclinlösungen bekannten Erdalkalisalze kön- nen nach der Erfindung auch mit den Erdalkaliglycerophosphaten in beliebiger Weise gemischt werden.
Setzt man jedoch nach der Erfindung den Zubereitungen ein physiologisch verträgliches Amin zu, so braucht überhaupt kein Erdalkaliglycerophosphat zugegen zu sein. Es genügen dann die üblichen, bisher schon zur Stabilisierung von Tetracyclin-Antibiotica verwendeten Erdalkalisalze. Stellt man anderseits die Zubereitungen nach der Erfindung ohne den Zusatz eines Amins, also nur unter Verwendung von Sarkosinanhydrid, gegebenenfalls im Gemisch mit Sarkosin, und gegebenenfalls üblichen Zusatzstoffen her, so muss mindestens teilweise das "Erda1kalisalz ein Glycerophosphat sein.. Besondere Vorteile bieten die Zubereitungen nach der Erfindung, die Sarkosinanhydrid neben einem ErdalkaIiglycerophosphat ent- halten.
Sofern man den Zubereitungen nach der Erfindung Antioxydantien zusetzt, kommen vorzugsweise die hiefür gebräuchlichen, nämlich Natriumbisulfit bzw. Formaldehyd-Natriumbisulfit, in Frage.
Als physiologisch verträgliche Oxycarbonsäuren kommen in erster Linie Zitronen-, Glucon-, Ascor- bin- und Milchsäure in Betracht.
Geeignete Pufferlösungen sind z. B. die bekannten Phosphat-Pufferlösungen nach Sörensen oder auch die bekannten Citrat-Pufferlösungen oder deren Gemische.
Sofern alle Komponenten der erfindungsgemässen Zubereitung feste pulverförmige Substanzen sind, können die einzelnen Bestandteile zur Herstellung der Zubereitungen innig gemischt werden. Sofern anschliessend eine Verwendung in Form von parenteral zu verabreichenden Lösungen vorgesehen ist, können diese Gemische aseptisch in Injektionsgläser abgefüllt werden. Vor dem Gebrauch erfolgt dann in üblicher Weise das Lösen mit destilliertem, pyrogenfreiem Wasser bzw. mit physiologischer Kochsalzlösung oder mit Pufferlösungen.
Solche zum späteren Lösen bestimmten Trockenpräparate können aber auch hergestellt werden, indem man sie aus nach der Erfindung erhaltenen wässerigen Lösungen isoliert. S o kann man beispielsweise einfach das Lösungsmittel - vorzugsweise bei vermindertem Druck und bei niedrigen Temperaturen (nicht über 450C) - abdampfen. Das Produkt kann aber auch durch Fällung aus der Lösung abgetrennt werden, indem man beispielsweise das Lösungsmittelsystem durch Zugabe eines andern organischen Lösungsmittels
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verändert, wobei ein Lösungsmittelsystem entsteht, in dem das Produkt weniger löslich ist. So können z. B. die wässerigen Lösungen mit einem Gemisch aus einem höheren Alkohol (z. B. Butanol oder Isopropylalkohol) und einem Äther (z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran) gefällt werden.
Der dabei entstehende Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und z. B, in an sich üblicher Weise in Injektiönsgläser abgefüllt. Direkt vor der Injektion werden dann die Gläser mit destilliertem, pyrogenfreiem Wasser aufgefüllt. Sofern die Produkte durch Ausfällung gewonnen worden sind, kann es zweckmässig sein, diesemWasser eventuell noch etwas Sarkosin oder Sarkosinanhydrid zuzugeben, um eventuell beim Ausfällen des Produktes aufgetretene Verluste auszugleichen. Gegebenenfalls wird auch noch eine gewisse Menge des Amins zugesetzt, um in der Lösung wieder den gewünschten pH-Wert zu erreichen.
Am einfachsten ist es, die Trockenpulver nach der Erfindung so zu gewinnen, dass man die Lösungen einer Gefriertrocknung unterwirft. Hiefür eignen sich insbesondere solche Lösungen, die Sarkosinanhydrid, gegebenenfalls im Gemisch mit Sarkosin sowie ein Erdalkaliglycerophosphat enthalten.
In Form der Trockenpulver sind alle Zubereitungen unbegrenzt haltbar. Die Trockensubstanz kann in an sich üblicher Weise unter Zusatz aller gebräuchlichen Hilfs-und Füllstoffe zu allen gängigen pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden. Sie kann z. B. zur Füllung von Kapseln oder zur
Herstellung von Tabletten, Dragees, Suppositorien u. ähnl. verwendet werden. Vorzugsweise werden jedoch die Zubereitungen nach der Erfindung zur Herstellung von parenteral zu verabreichenden Lösun- gen verarbeitet, also zu Injektions- oder Infusionslösungen. Vor dem Gebrauch zur parenteralen Appli- kation werden die die Trockenpulver enthaltenden Injektionsgläser mit sterilem, pyrogenfreiem Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung aufgefüllt, wobei die Lösungen auch in dieser Form noch mehrere Stunden bis Tage haltbar sind.
Es ist aber auch möglich, zunächst nur einen Teil der Komponenten als Pulver unter Stickstoff in die Injektionsgläser abzufüllen und die restlichen Bestandteile in wässeriger, zur parenteralen Verab- reichung geeigneter Lösung erst direkt vor der Injektion zuzugeben. Ganz allgemein können Lösungen nach der Erfindung auch so hergestellt werden, dass man z. B. dem pulverförmigen Gemisch als letzte Komponenten die Erdalkalisalze, das Amin oder das Sarkosinanhydrid bzw. Sarkosin in wässeriger Lösung zugibt. Es kann auch so verfahren werden, dass man ein Gemisch zweier Komponenten, z. B. Erdalkalisalz und Sarkosinanhydrid und/oder Sarkosin oder auch ein Amin undSarkosinanhydrid und/oder Sarkosin, in wässeriger Lösung den übrigen, in fester Form in einem Injektiönsglas vorliegenden Komponenten hinzufügt. Man kann aber auch zu einer Suspension von z.
B. Magnesium-Glycerophosphat in einer wässerigen Sarkosinanhydridlösung oder auch zu einer Lösung von Calciumglycerophosphat und Sarkosinanhydrid, gegebenenfalls im Gemisch mit Sarkosin, Tetracycline hinzugeben, wobei man ebenfalls in kürzester Zeit eine klare stabile Lösung erhält. Anderseits kann auch ein Gemisch von Calcium- und Magnesiumglycerophosphat zu einer wässerigen Lösung von Sarkosinanhydrid, gegebenenfalls im Gemisch mit Sarkosin, gegeben werden, wobei der so entstehenden Suspension das TetracyclinAntibioticum zugesetzt und anschliessend mit Wasser auf die gewünschte Konzentration aufgefüllt wird.
DieMengenverhältnisse der verschiedenen, nach der Erfindung zuzusetzenden Komponenten können in einem weiten Bereich variiert werden. Normalerweise werden etwa 1 bis 20 Mol Sarkosinanhydrid und/oder 10 bis 20 Mol Sarkosin, 0. 5 bis 13 Mol des Amins und etwa 0, 04 bis 2 Mol Calcium bzw. Magnesium (in Form von Salzen) pro Mol Tetracyclin verwendet. Sofern ein Antioxydans hinzugegeben wird (z. B. Formaldehyd-Natriumbisulfit), setzt man in an sich üblicher Weise etwa 0, 03 bis 0, 3 Mol davon zu.
Die therapeutischenDosen vonTetracyclin werden gewöhnlich bezogen auf dieAktivität vonTetra- cyclinhydrochlorid, d. h. es wird das Gewicht an Tetracyclinhydrochlorid angegeben, das notwendig wäre, um den gleichen antibiotischen Effekt zu erzeugen. wie die Menge des inFrage stehenden Tetracyclin-Antibioticums. Infolgedessen enthält eine Zubereitung nach der Erfindung, die z. B. einen 250 mg Tetracyclinhydrochlorid entsprechenden Gehalt an Antibioticum aufweist, etwa 100 bis 1400 mg Sarkosinanhydrid und/oder 400 bis 1400 mg Sarkosin, 40 bis 400 mg des Amins und etwa 0, 5 bis 40 mg Calcium bzw. Magnesium (jeweils in Form von Salzen). Der Zusatz an Natriumbisulfit oder FormaldehydNatriumbisulfit beträgt für diesen Fall etwa 2 bis 20 mg. Die fertige Lösung hat dann ein Volumen von etwa 2 bis 10 ml.
Enthält die erfindungsgemässe Zubereitung Sarkosinanhydrid, gegebenenfalls im Gemisch mit Sarkosin, neben Erdalkaliglycerophosphaten, so sind in der Regel pro Mol Tetracyclin etwa 10 bis 20 Mol Sarkosinanhydrid neben etwa 0, 5 bis 4 Mol Erdalkaliglycerophosphat vorhanden. Das Sarkosinanhydrid kann dabei auch teilweise durch Sarkosin ersetzt sein, in der Regel sollten jedoch etwa 10 Mol Sarkosinanhydrid beibehalten werden. Für Zubereitungen in Injektionsgläsern, die einen 250 mg Tetracyclinhydro-
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chlorid entsprechenden Antibioticumgehalt aufweisen, werden vorzugsweise etwa 700 bis 1400 mg Sarkosinanhydrid oder ein Gemisch aus Sarkosinanhydrid/Sarkosin, wobei der Sarkosinanhydridanteil nor-
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Natriumbisulfit verwendet.
Die gegebenenfalls ausserdem noch vorhandenen bekannten Bestandteile der erfindungsgemässenzu- bereitungen werden in an sich üblichen Konzentrationen zugesetzt.
Für die intramuskuläre Injektion kann man den Lösungen nach der Erfindung in an sich bekannter Weise auch noch ein lokales Anästheticum zusetzen. Geeignet sind hiefür besonders wasserlösliche An- ästhetica wie Lidocainhydrochlorid oder Procainhydrochlorid. Die Menge eines solchen Anästheticums kann ebenfalls in weiten Bereichen variieren. Bewährt haben sich Konzentrationen von 0, 5 bis 4%, vor-
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Anästheticum nicht zugesetzt, wenn das Präparat intravenös verabreicht werden soll.
Es ist zwar nicht erforderlich, weitere Lösungsvermittler zuzusetzen; sollte aber aus irgendeinem Grunde der Wunsch bestehen, können auch noch solche Substanzen, z. B. Harnstoff oder Nikotinamid, zugesetzt werden. Für spezielle Anwendungszwecke können natürlich den Zubereitungen auch Konservierungsmittel, Riechstoffe, Süssstoffe u. ähnl. zugesetzt werden. Für Injektionszwecke allerdings wird man normalerweise auf solche Zusätze verzichten.
Die erhaltenen Lösungen können als solche in Ampullen abgefüllt werden und sind dann mehrere Tage haltbar. In vielen Fällen ist es aber angebracht, die Zubereitungen nach der Erfindung nicht in Form von Lösungen, sondern als sterile trockene Pulver aufzubewahren.
Die Erfindung ermöglicht somit einerseits die Herstellung von stabilen und konzentrierten Lösungen vonT etracyclin-Antibiotica, die auch bei pH-Werten über 8 stabil sind. Damit stehen erstmals basische konzentrierte Lösungen der Tetracyclin-Antibiotica zur Verfügung, deren Konzentration an Tetracyclin-
Antibioticum bis über 100 mg/ml Wasser betragen kann. Es treten bei sachgemässer Lagerung weder
Aktivitätsverluste noch Dunkelfärbungen oder Ausfällungen auf. Die neuen Zubereitungen eignen sich deshalb besonders für Injektionszwecke oder auch für Infusionen. Ein ganz besonderer Vorteil dieser Prä- parate nach der Erfindung ist ihre im Vergleich zu Tetracyclinhydrochlorid gesteigerte antiblotische
Aktivität.
Die erfindungsgemässen Zubereitungen, die Sarkosinanhydrid, gegebenenfalls im Gemisch mit Sar- kosin, neben einem Erdalkaliglycerophosphat enthalten, besitzen eine vorzügliche Löslichkeit für die Tetracyclin-Antibiotica. So kann der Tetracyclingehalt in einem Gemisch aus Sarkosinanhydrid, einem Erdalkaliglycerophosphat und Wasser von 10 bis über 100 mg/l Lösung variieren, wobei der pH-Wert in der Regel zwischen 5, 3 und 5, 8 liegt. Die Löslichkeit von Tetracyclinhydrochlorid allein beträgt bei diesem PH-Wert nur 400 y/ml. Es ist überraschend, dass mit der Kombination von Sarkosinanhydrid bzw. einem Gemisch aus Sarkosinanhydrid und Sarkosin und z. B. Magnesiumglycerophosphat sowohl eine hohe Löslichkeit des Tetracyclins als auch eine Stabilisierung seiner Lösung erreicht werden kann, da die Komponenten allein keinen dieser Effekte zeigen.
Magnesiumglycerophosphat ist darüber hinaus in Wasser völlig unlöslich, löst sich Åaber in Gegenwart von Tetracyclin und Sarkosinanhydrid überraschenderweise sofort.
Soll der pH-Wert dieser Erdalkaliglycerophosphate enthaltenden Lösungen zum Neutralpunkt hin verschoben werden, so lässt sich das z. B. durch Zugabe eines Phosphatpuffers (z. B. PH-Wert 8, 0) erreichen, wobei die Tetracyclinlösungen pH-Werte von 6, 0 bis 7, 0 annehmen können, ohne ihre Stabilität zu verlieren. Ebenso lassen sich auch pH-Einstellungen erreichen, die unterhalb von 5, 3 liegen, wenn man geringe Mengen einer Säure, vorzugsweise einer Oxycarbonsäure, wie z. B. Ascorbinsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Äpfelsäure, hinzugibt. Hievon wird man nur in Ausnahmefällen Gebrauch machen, da es an sich wünschenswert ist, einen pH-Wert nahe dem Neutralpunkt zu haben.
Darüber hinaus sind diese Zubereitungen in besonderem Masse gewebeverträglich.
Somit stehen erstmalig Tetracyclin-Zubereitungen zur Verfügung, deren pH-Wert in sehr weiten Grenzen variiert werden kann, wobei die Zubereitungen erstaunlicherweise weder im sauren noch im annähernd neutralen Bereich ihre Stabilität oder ihre Aktivität einbüssen.
Die Zubereitungen nach der Erfindung können ausser in der Humanmedizin auch in der Veterinärmedizin überall dort verwendet werden, wo üblicherweise Tetracyclin-Zubereitungen Anwendung finden. Zur parenteralen Verabreichung werden zweckmässig die Trockensubstanzen erst unmittelbar vor der Verabreichung in der gewünschten Menge Wasser gelöst.
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Beispiel l : Eine Lösung der Zusammensetzung
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<tb>
<tb> Sarkosinanhydrid <SEP> 5, <SEP> 67g <SEP>
<tb> Diäthylaminoacetamid <SEP> 4, <SEP> 84 <SEP> g <SEP>
<tb> Calciumascorbat <SEP> 1.. <SEP> 85 <SEP> g
<tb> Formaldehyd <SEP> - <SEP> Na- <SEP> bisulfit <SEP> 0, <SEP> 33 <SEP> g <SEP>
<tb> . <SEP> Tetracyclin-Base <SEP> 3, <SEP> 88 <SEP> g <SEP>
<tb>
wird wie folgt hergestellt :
Alle Bestandteile mit Ausnahme des Tetracyclins werden bei Raumtemperatur in 15 ml Wasser unter Rühren gelöst. Zu der klaren Lösung wird sodann das Tetracyclin gegeben, wobei nach kurzer Zeit eine goldgelbe Lösung entsteht, die mit Wasser auf 50 ml aufgefüllt wird. 3 ml dieser Lösung enthalten 231 mgTetracyclin-Base, entsprechend 250 mg Tetracyclin-Hydrochlorid. Die Lösung hat einen PH-Wert von etwa 8, 35 und ist beliebig verdünnbar.
Jeweils 3 ml werden in 5 ml Ampullen abgefüllt und diese werden unter Stickstoff abgeschmolzen.
Alle Lösungen bleiben sowohl bei Raumtemperatur als auch bei 4 C für mehr als 6 Tage klar. Nach 10 Tagen besitzt die Lösung noch die volle Aktivität. Unter Luft-und Lichteinfluss zeigt die Lösung nach 24 h keinen Abfall der Aktivität und ist auch nach 5 Tagen kaum sichtbar nachgedunkelt.
Beispiel 2 : Analog Beispiel 1 wird die folgende Lösung hergestellt und auf das Endvolumen von 50 ml gebracht, wobei eine klare Lösung mit einem pH-Wert von etwa 8, 45 erhalten wird :
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<tb>
<tb> Sarkosinanhydrid <SEP> 5,67 <SEP> g <SEP>
<tb> Diäthylaminoacetamid <SEP> 5, <SEP> 67 <SEP> g <SEP>
<tb> C <SEP> alciumascorbat <SEP> 1, <SEP> 92 <SEP> g <SEP>
<tb> Formaldehyd <SEP> - <SEP> Na- <SEP> bisulfit <SEP> 0, <SEP> 33 <SEP> g <SEP>
<tb> Tetracyclin-Base <SEP> 3, <SEP> 88 <SEP> g
<tb>
Die Eigenschaften der Lösung sind die gleichen wie die der im Beispiel 1 beschriebenen Lösung.
Beispiel 3 : Das in Beispiel 1 und 2 beschriebene Verfahren wird in der folgenden Zusammensetzung wiederholt :
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<tb>
<tb> S <SEP> arkosinanhydrid <SEP> 5, <SEP> 00 <SEP> g <SEP>
<tb> Diäthylaminoacetamid <SEP> 5, <SEP> 67 <SEP> g
<tb> Calciumascorbat <SEP> 1, <SEP> 92 <SEP> g <SEP>
<tb> Formaldehyd-Na-bisulfit <SEP> 0, <SEP> 33g <SEP>
<tb> Tetracyclin-Base <SEP> 3, <SEP> 88 <SEP> g
<tb>
Jeder Milliliter dieser Lösung enthält 77 mg Tetracyclin-Base und besitzt dieselben Eigenschaften wie die in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Lösungen. Der pH-Wert liegt bei etwa 8, 45.
Beispiel 4 : Man stellt eine Mischung folgender Bestandteile her :
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<tb>
<tb> Sarkosinanhydrid <SEP> 300 <SEP> mg
<tb> Diäthylaminoacetamid <SEP> 340 <SEP> mg
<tb> Formaldehyd-Na-bisulfit <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Tetracyclin-Base <SEP> 231 <SEP> mg
<tb>
und verschliesst sie in einem Injektionsglas unter Stickstoff. Zu diesem Gemisch gibt man mittels einer Injektionsspritze eine Lösung von 110 mg Calciumascorbat in 2, 5 ml pyrogenfreiem, destilliertem Wasser und schüttelt ein paar Mal kräftig durch, wobei innerhalb kürzester Zeit eine klare Lösung entsteht, die einen pH-Wert von zirka 8, 5 besitzt. Die Eigenschaften dieser Lösung in bezug auf Stabilität sind die gleichen wie die der Lösung nach Beispiel 1.
Beispiel5 :EswerdenfolgendeSubstanzenzusammengegebenundineinemInjektionsglasunter Stickstoff verschlossen :
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<tb>
<tb> Sarkosinanhydrid <SEP> 300 <SEP> mg
<tb> Diäthylaminoacetamid <SEP> 340 <SEP> mg
<tb> Formaldehyd-Na-bisulfit <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Tetracyclin-Base <SEP> 231 <SEP> mg
<tb>
Zu diesem Gemisch gibt man mit einer Injektionsspritze eine Lösung von 26 mg Magnesiumascorbat in 2, 5 ml pyrogenfreiem, destilliertem Wasser, wobei nach kurzem Schütteln sofort eine klare, gold-
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gelbe Lösung entsteht, die einen pH-Wert von etwa 8, 55 besitzt und noch nach 4 Tagen bei Raumtemperatur keine Ausfällung irgendeiner Substanz zeigt.
Beispiel 6 : Man stellt eine Mischung folgender Bestandteile her :
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<tb>
<tb> Sarkosinanhydrid <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> Tetracyclin-Base <SEP> 231 <SEP> mg
<tb> Diäthylaminoacetamid <SEP> 130 <SEP> mg
<tb>
und verschliesst sie unter Stickstoff in einem Injektionsglas. Zu diesem Gemisch gibt man mittels einer Injektionsspritze eine Lösung von 36 mg Magnesiumsalicylat in 4, 3 ml destilliertem, pyrogenfreiem Wasser, wobei nach kurzem Schütteln eine klare Lösung entsteht, die einen pH-Wert von etwa 8, 0 besitzt und über Tage stabil ist.
Beispiel 7 : Es wird eine Lösung folgender Zusammensetzung hergestellt :
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<tb>
<tb> Sarkosinanhydrid <SEP> 5, <SEP> 67g <SEP>
<tb> Äthylaminoacetamid <SEP> 4, <SEP> 84 <SEP> g
<tb> Formaldehyd-Na-bisulfit <SEP> 0, <SEP> 33g <SEP>
<tb> Magnesiumascorbat <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> g <SEP>
<tb>
Nach dem Lösen dieser Substanzen in 15 ml Wasser werden 3, 88 g Tetracyclin-Base hinzugegeben, wobei sofort eine klare Lösung entsteht, die anschliessend mit Wasser auf 50 ml aufgefüllt wird. Sie besitzt einen pH-Wert von 8, 8. Jeweils 3 ml werden in 5 ml Ampullen abgefüllt, die unter Stickstoff abgeschmolzen werden. Alle Lösungen bleiben sowohl bei Raumtemperatur als auch bei 40C für mehr als 6 Tage klar. Die Lösungen lassen sich beliebig mit Wasser verdünnen.
Beispiel8 :EswerdenfolgendeSubstancenzusammengegeben:
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<tb>
<tb> S <SEP> arkosinanhydrid <SEP> 340 <SEP> mg
<tb> Äthylaminoacetamid <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> Formaldehyd-Na-bisulfit <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Tetracyclin-Base <SEP> 231 <SEP> mg
<tb>
und in einem Injektionsglas unter Stickstoff verschlossen. Mit Hilfe einer Injektionsnadel gibt man zu diesem Gemisch eine Lösung von 22 mg Magnesiumascorbat in 2, 5 ml pyrogenfreiem, destilliertem Wasser, wobei sofort eine klare Lösung entsteht, die einen PH-Wert von etwa 8, 8 aufweist und sowohl bei Raumtemperatur als auch bei 40C nach 7 Tagen keine Veränderung zeigt.
Beispiel 9 : Die Lösung enthält folgende Bestandteile :
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<tb>
<tb> Sarkosinanhydrid <SEP> 5, <SEP> 67g <SEP>
<tb> Diäthylamino-propionsäureamid <SEP> 3, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> Formaldehyd-Na-bisulfit <SEP> 0, <SEP> 33 <SEP> g
<tb> Calciumascorbat <SEP> 2, <SEP> 00 <SEP> g <SEP>
<tb>
Das Gemisch obiger Substanzen wird in 15 ml Wasser gelöst und sodann 3, 88 g Tetracyclin hinzu- gegeben, wobei eine klare Lösung entsteht. Danach wird mit Wasser auf 50 ml aufgefüllt, so dass die Lösung je Milliliter 77 mg Tetracyclin-Base enthält. Die Lösung ist beliebig verdünnbar und besitzt einen pH-Wert von etwa 8, 6. Es werden einzelne Anteile in Injektionsgläser abgefüllt und unter Stickstoff abgeschmolzen.
Nach zweiwöchigem Stehen ist weder bei Raumtemperatur noch bei 40C eine Ver- änderung der Lösung zu erkennen.
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<tb>
<tb> 10 <SEP> :S <SEP> arkosinanhydrid <SEP> 3, <SEP> 00 <SEP> g <SEP>
<tb> N-Hydroxymethyl-pyrrolidinoacetamid <SEP> 3, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> Formaldehyd-Na-bisulfit <SEP> 0, <SEP> 20g <SEP>
<tb> Calciumascorbat <SEP> 0, <SEP> 80 <SEP> g <SEP>
<tb>
EMI7.7
Lösung wird weiter mit 0,2%iger Calciumluconatlösung auf 50 ml aufgefüllt. Die Lösung zeigt einen pH-Wert von etwa 8, 4 und ist sowohl bei Raumtemperatur als auch bei 40C für mehr als 24 h klar und zeigt keinen Abfall der Aktivität.
Beispiel 11 : Ein S ubstanzgemisch aus
<Desc/Clms Page number 8>
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<tb>
<tb> Sarkosinanhydrid <SEP> 2, <SEP> 50 <SEP> g
<tb> Diäthylaminoacetamid <SEP> 1, <SEP> 35 <SEP> g
<tb> Pyrrolidinoacetamid <SEP> 1, <SEP> 35 <SEP> g
<tb> Formaldehyd-Na-bisulfit <SEP> 0,25 <SEP> g
<tb> Calciumascorbat <SEP> 0 <SEP> ; <SEP> 60 <SEP> g
<tb>
wird in 20 ml einer 0,5%igen Calciumluconatlösung gelöst und anschliessend werden 2, 5gTetracyclin- Base hinzugegeben. Sobald eine klare Lösung entstanden ist, wird mit 0,5%iger Calciumgluconatlösung auf 50 ml aufgefüllt. Die auf diese Weise hergestellte Lösung zeigt einen pH-Wert von etwa 8, 5 und weist bei Raumtemperatur noch nach mehr als 5 Tagen keine Veränderungen auf.
Beispiel 12 : Ein Gemisch bestehend aus
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<tb>
<tb> S <SEP> arkosinanhydrid <SEP> 5, <SEP> 00 <SEP> g <SEP>
<tb> Diäthylaminoacetamid <SEP> 5, <SEP> 67 <SEP> g
<tb> Tetracyclin-Base <SEP> 3, <SEP> 88 <SEP> g
<tb> Calciumascorbat <SEP> 1. <SEP> 92 <SEP> g <SEP>
<tb> Formaldehyd-Na-bisulfit <SEP> 0,33 <SEP> g
<tb>
EMI8.3
:500 mg dieser Substanz löst sich schnell in 9 ml einer wässerigen Lösung aus 1, 6 g Sarkosinanhydrid und 200 mg Diäthylaminoacetamid. Der pH-Wert der auf diesem Wege hergestellten wässerigen Lösung liegt bei etwa 8, 1.
Beispiel 13 : Zu einem Gemisch bestehend aus
EMI8.4
<tb>
<tb> Sarkosinanhydrid <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> Tetracyclin-Base <SEP> 231 <SEP> mg
<tb> Magnesiumascorbat <SEP> 40 <SEP> mg
<tb>
das in einem Injektionsglas unter Stickstoff verschlossen ist, gibt man mit einer Injektionsspritze eine Lösung von 100 mg Monoäthylaminoacetamid in 4,3 ml pyrogenfreiem, destilliertem Wasser, wobei in wenigen Sekunden eine klare, grellgelbe Lösung ensteht, die einen pH-Wert von etwa 8, 25 besitzt und sowohl bei Raumtemperatur als auch bei 40C keine Veränderungen zeigt.
Beispiel 14 : Es werden folgende Substanzen gut verrieben und unter Stickstoff in einem Injektionsglas verschlossen :
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<tb>
<tb> Sarkosinanhydrid <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> Tetracyclin-Base <SEP> 231 <SEP> mg
<tb> Formaldehyd-Na-bisulfit <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Magnesiumascorbat <SEP> 22 <SEP> mg
<tb>
Dieses Substanzgemisch versetzt man mit einer Lösung von 100 mg Diäthylaminopropionsäureamid in 4, 5 ml pyrogenfreiem, destilliertem Wasser und schüttelt das Injektionsglas ein paar Mal, wobei sofort eine klare Lösung entsteht. Sie hat einen pH-Wert von etwa 8, 45 und ist noch nachTagenunver- ändert.
Beispiel 15 : Ein Gemisch bestehend aus
EMI8.6
<tb>
<tb> Sarkosinanhydrid <SEP> 10, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> Tetracyclin-Base <SEP> 2, <SEP> 31 <SEP> g <SEP>
<tb> Diäthylaminoacetamid <SEP> 1. <SEP> 30 <SEP> g <SEP>
<tb>
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sung von 15 mlMagnesiumacetat in 3 ml Wasser versetzt, wobei nach kurzem Rühren eine klare Lösung entsteht, die mit Wasser auf 50 ml aufgefüllt wird. Sie besitzt einen pH-Wert von 8, 0. Jeweils 5 ml werden in 5 ml-Injektionsgläser abgefüllt, die unter Stickstoff abgeschmolzen werden. Alle Lösungen bleiben sowohl bei Raumtemperatur als auch bei 4 C für mehr als 10 Tage klar.
Verdünnt man 1 ml dieser Lösung mit z. B. 40 ml einer 5% eigen Traubenzuckerlösung oder mit einer
EMI8.8
<Desc/Clms Page number 9>
9'%) eigenBeispiel 16 : Zu einem Gemisch aus
EMI9.1
<tb>
<tb> Tetracyclin-Base <SEP> 231 <SEP> mg
<tb> Sarkosinanhydrid <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> Magnesiumascorbat <SEP> 30 <SEP> mg
<tb>
in einem Injektionsglas gibt man eine Lösung von 40 mg Diäthanolamin in 4, 2 ml Wasser, wobei nach wenigen Sekunden eine klare Lösung entsteht, die einen pH-Wert von 8, 45 besitzt. Die Lösung ist sowohl im Kühlschrank als auch bei Raumtemperatur unter Stickstoff für mehr als 8 Tage ohne merkbare Veränderung haltbar.
Beispiel 17 : Zu einem im Injektionsglas befindlichen Gemisch bestehend aus
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<tb>
<tb> Tetracyclin-Base <SEP> 231 <SEP> mg
<tb> Sarkosinanhydrid <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> Magnesiumascorbat <SEP> 30 <SEP> mg
<tb>
EMI9.3
EMI9.4
<tb>
<tb> 2Tetracyclin-Base <SEP> 231 <SEP> mg
<tb> Sarkosinanhydrid <SEP> 1000 <SEP> nag
<tb> Magnesiumascorbat <SEP> 30 <SEP> mg
<tb>
das sich in einem Injektionsglas befindet, gibt man eine Lösung von 95 mg Piperazin in 4, 2 ml pyrogenfreiem, destilliertem Wasser, wobei in kurzer Zeit eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung besitzt einen pH-Wert von zirka 8, 40 und ist unter Stickstoff für mehrereTage sowohl Im Kühlschrank als auch bei Raumtemperatur ohne Veränderung haltbar.
Beispiel 19 : In einem Injektionsglas befindet sich ein Gemisch bestehend aus
EMI9.5
<tb>
<tb> Tetracyclin-Base <SEP> 231 <SEP> mg
<tb> Sarkosin <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> Diäthylaminoacetamid <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> Magnesiumascorbat <SEP> 30 <SEP> mg
<tb>
Hiezu gibt man mittels einer Injektionsnadel 4, 2 ml pyrogenfreies, destilliertes Wasser, wobei nach kurzem Schütteln eine klare Lösung entsteht, die einen pH-Wert von 8, 25 hat. Diese Lösung ist unter Stickstoff für mehrere Tage sowohl bei Raumtemperatur als auch im Kühlschrank bei 60C ohne Veränderung haltbar.
B eis p iel 20 : 2, 31 gT etracyclin, 10, 0 g Sarkasinanhydrid und 1, 5 g Magnesiumglycerophosphat werden gut verrieben und mit Wasser auf 50 ml aufgefüllt, wobei unter Rühren in kurzer Zeit eine klare Lösung entsteht. Der pH-Wert der Lösung beträgt 5, 6 bis 5, 7. Ein Teil der Lösung wird zu je 5 ml über Stickstoff in Ampullen eingeschmolzen, der andere Teil wird lyophilisiert. Die Lösungen sind ohne Änderung der Farbe, ohne Anzeichen einer Ausfällung und ohne Verlust der antibiotischen Wirksamkeit für mehrere Tage bei Raumtemperatur haltbar. Die lyophilisierten Produkte, die sich bei Zugabe von Wasser sofort lösen, sind unbegrenzt haltbar.
Beispiel 21 : Zu einer Lösung von 10, 0 g Sarkosinanhydrid in 30 ml Wasser werden 1, 3 g Magnesiumglycerophosphat gegeben, wobei es nicht zur Lösung des Magnesiumglycerophosphats kommt.
Dieser Suspension werden sodann unter Rühren 2, 31 g Tetracyclin-Base zugesetzt, wobei sich in kurzer Zeit eine klare Lösung bildet, die mit Wasser auf 50 ml aufgefüllt wird und deren pH-Wert zwischen 5, 5 und 5, 7 liegt. Die Lösung zeigt in Ampullen unter Stickstoff verschlossen für mehrere Tage bei Raumtemperatur keine Änderung der Farbe und keinen Verlust der antibiotischen Wirksamkeit. Die lyophilisierten Produkte sind unbegrenzt haltbar und lösen sich sofort bei der Zugabe von Wasser.
Beispiel 22 : Zu einer Lösung von 11, 0 g Sarkosinanhydrid und 3, 0 g Calciumglycerophosphat in 35 ml Wasser gibt man unter Rühren 2, 31 g Tetracyclin-Base, wobei in wenigen Minuten eine klare Lösung entsteht, die mit Wasser auf 50 ml aufgefüllt wird. Das Endvolumen zeigt einen pH-Wert von 5, 3 bis 5, 4. Die Lösung ist in Ampullen unter Stickstoff abgefüllt mehrere Tage bei Raumtemperatur haltbar, ohne dass eine Änderung der Farbe, Anzeichen von Ausfällungen oder Verlust der antibiotischen
<Desc/Clms Page number 10>
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<Desc/Clms Page number 11>
acetamid in 35 ml pyrogenfreiem, destilliertem Wasser wird unter Rühren mit 0, 3 g Magnesiumglycerophosphat und 2, 31 g Tetracyclin-Base versetzt, wobei in wenigen Minuten eine klare Lösung entsteht.
Es wird sodann mit pyrogenfreiem, destilliertem Wasser auf ein Gesamtvolumen von 50 ml aufgefüllt.
Die erhaltene Lösung besitzt einen pH-Wert von zirka 8, 5.
Beispiel 31 : 10, 0g Sarkosinanhydrid, 0, 9 gMagnesiumglycerophosphat, Q, 2gCalciumglycero- phosphat, 0, 3 g Diäthylaminoacetamid und 2, 31 g Tetracyclin-Base werden innig miteinander verrieben und das so erhaltene Gemisch wird mit pyrogenfreiem, destilliertem Wasser auf ein Gesamtvolumen von 50 ml aufgefüllt. Nach kurzem Rühren entsteht eine klare Lösung, die einen pH-Wert von etwa 6, 2 besitzt. Die Eigenschaften entsprechen denen des Produktes nach Beispiel 28.
Beispiel 32 : 8, Og Sarkosinanhydrid, 2, 0 g Sarkosin, 0, 9 g Magnesiumglycerophosphat, 0, 2 g Calciumglycerophosphat, 0, 4 g Methioninamid und 2, 31 g Tetracyclin-Base werden gut verrieben und mit pyrogenfreiem, destilliertem Wasser auf 50 ml aufgefüllt, wobei unter Rühren in kurzer Zeit eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung, die einen pH-Wert von zirka 6, 25 besitzt, hat die gleichen Eigenschaften wie die Zubereitung nach Beispiel 28.
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