DE1169929B - Verfahren zur Herstellung von beruhigend auf das Nervensystem wirkenden Progesteron-3, 20-dioximen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von beruhigend auf das Nervensystem wirkenden Progesteron-3, 20-dioximenInfo
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Description
Internat. KI.: C 07 c
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl.: 12 ο - 25/05
Nummer: 1 169 929
Aktenzeichen: U 8073 IV b / 12 ο
Anmeldetag: 2. Juni 1961
Auslegetag: 14. Mai 1964
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Progesteron-3,20-dioximen der allgemeinen
Formel
CH3
H3C
C = NOH
HON
in der die Substituenten R und X so kombiniert sind, daß, wenn R
HO
darstellt, X ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom ist und, wenn R
RO
Verfahren zur Herstellung von beruhigend auf
das Nervensystem wirkenden Progesteron-3,20-dioximen
das Nervensystem wirkenden Progesteron-3,20-dioximen
Anmelder:
The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich.
(V. St. A.)
(V. St. A.)
Vertreter:
Dr. W. Beil, A. Hoeppener
und Dr. H. J. Wolff, Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36
Als Erfinder benannt:
William Julius Wechter, Kalamazoo, Mich.
(V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 1. Juli 1960 (40 143)
darstellt, X ein Wasserstoffatom ist, wobei R' ein
Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Kohlenwasserstoffmono- oder -dicarbonsäure mit 2 bis
12 C-Atomen oder den Rest einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel
R"
R"
C — OH
bedeutet, in der R" ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis 6 C-Atomen oder den Phenylrest
darstellt.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen, d.h. die Dioxime des Πα- und 11^-Hydroxyprogesterons,
der 9a-Halogenderivate des 11/f-Hydroxyprogesterons
sowie der Ester des lla-Hydroxyprogesterons, stellen ausgezeichnete Beruhigungsmittel
ohne schlaffördernde oder hypnotische Wirkung dar.
Vergleichsversuche an Mäusen ergaben, daß mit mg/kg lla-Hydroxyprogesteron-3,20-dioxim die
gleiche beruhigende Wirkung erreicht wird wie mit mg/kg des bekannten Tranquilizers, 2-Methyl-2-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat.
Das Verfahrensprodukt ist also etwa viermal so wirksam wie die bekannte Verbindung, ruft dabei aber selbst in einer
Dosis von 200 mg/kg keinerlei schlaffördernde oder hypnotische Wirkung hervor, die bei reinen Beruhigungsmitteln,
insbesondere wenn sie tagsüber zur Anwendung kommen müssen, außerordentlich unerwünscht ist. Dagegen erhöht das 2-Methyl-2-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat
schon in einer Dosis von 150 mg/kg das Schlafvermögen um 650%. Von 9a-Fluor-11 /?-hydroxyprogesteron-3,20-dioxim
sind etwa 100 mg/kg erforderlich, um den gleichen Effekt zu erzielen, wie er mit 165 mg/kg 2-Methyl-2-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat
erreicht wird.
Die Verfahrensprodukte stellen außerdem eine neue Verbindungsklasse auf dem Gebiet der Beruhigungsmittel
dar. Steroidverbindungen mit beruhigender Wirkung waren bisher nicht bekannt. Sie
haben den Vorteil, daß sie im Gegensatz zu den
409 589'463
bekannten Beruhigungsmitteln zu körpereigenen Stoffen, nämlich dem Progesteron, verwandt sind.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen eignen sich als Sedativa zur Behandlung von hohem
Blutdruck, Nervenstörungen und damit in Zusammenhang stehenden pathologischen Zuständen
sowie als Muskelentspannungsmittel. Sie können in einer Vielzahl oraler und parenteraler Dosierungsformen allein oder zusammen mit ihre Wirkung
ergänzenden oder verstärkenden Verbindungen an Menschen und wertvolle Haustiere verabreicht
werden. Gegebenenfalls kann bei ihrer Verarbeitung in therapeutische Verabreichungsformen ein flüssiger
oder fester Träger verwendet werden.
Die Verfahrensprodukte treten in der 3-syn- und 3-anti-Form sowie als Gemisch dieser beiden Isomeren
auf. Die 3-syn- und -anti-Form wird z. B. durch die folgenden Formeln dargestellt:
HO
Ο —Η
3-anti
[a]D = 278°
F. = 234 bis 235° C
F. = 234 bis 235° C
CH3
I ,
C = N
Die Verfahrensprodukte werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines entsprechend
substituierten Progesterons mit einem Hydroxylamin-Mineralsäuresalz
in Gegenwart einer Base erhalten.
Ausgangsstoffe für die Umsetzung sind das bekannte lla-Hydroxyprogesteron, das llß-Hydroxyprogesteron,
Ester des 11 a-Hydroxyprogesterons, in denen die 11-ständige Acylgruppe die Acetyl-,
ίο Propionyl-, /S-Cyclopentylpropionyl-, Hemisuccinyl-,
Diäthylaminoacetyl-, Äthylcarbonyl-, Carbamyl- oder Diäthylcarbamylgruppe ist. Auch 9a - Brom-,
9a-Chlor-, 9a-Fluor- oder 9a-Jod-ll/8-hydroxyprogesteron
eignet sich als Ausgangsstoff.
Die Oximierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 1200C und zweckmäßig bei der
Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Unter diesen Bedingungen beträgt die
Reaktionszeit gewöhnlich 15 Minuten bis 48 Stunden.
ao Höhere und niedrigere Temperaturen und entsprechend kürzere bzw. längere Reaktionszeiten sind
ebenfalls möglich. Niedrigere Temperaturen erfordern selbstverständlich längere Reaktionszeiten.
Das auf diese Weise erhaltene Reaktionsprodukt kann nach herkömmlichen Verfahren aufgearbeitet
werden. Man kann z. B. das Reaktionsgemisch in Wasser gießen und den abgeschiedenen Niederschlag
abfiltrieren. Eine zusätzliche Reinigung des Produktes kann durch Umkristallisation aus geeigneten
Lösungsmitteln oder einem Gemisch von Lösungsmitteln, wie Methanol, verdünntem Methanol,
Äthanol, Isopropanol, Äther, Methylenchlorid, Methylenchlorid-Hexankohlenwasserstoffen
(bekannt unter dem Handelsnamen »Skellysolve B«), erreicht werden.
Gemische aus den syn- und anti-Isomeren können darauf nach bekannten, zur Trennung dieser Isomeren
geeigneten Verfahren getrennt werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie,
selektives Auslaugen oder eine Kombination dieser Verfahren.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
HO
Beispiel 1
11 H-Hydroxyprogesteron-dioxim
H H
3-syn
[a]D = 204° F. = 214,5 bis 215,5°C
Die am 20-ständigen C-Atom befindliche Oximgruppe besitzt in bezug auf den Steroidkern die
anti-Form.
Die flüssige Zusammensetzung kann in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Seren oder
Elixieren vorliegen.
Aus 100g lla-Hydroxyprogesteron, 50g Hydroxylaminhydrochlorid,
50 ecm Pyridin und 250 ecm Äthylalkohol wurde eine Lösung hergestellt. Diese
wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die
so erhaltene Suspension wurde in 21 Wasser gegössen und gekühlt. Der ausgefallene Niederschlag
wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet. Er ergab darauf
137 g rohes Oxim. Dieses wurde in heißes Methanol eingetragen, in dem sich der größte Teil löste.
Der abfiltrierte unlösliche Stoff wog 5,7 g.
4 g (von den 5,7 g) wurden in 75 ecm siedendem Methanol gelöst. Dieser Lösung wurden einige
Tropfen zugefügt, worauf ein kristalliner Feststoff ausfiel. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt
und ergab farbloses, kristallines 11 a-Hydroxyprogesteron-dioxim
in der anti-Form vom Schmelzpunkt 234 bis 235,5°C; λ£ί?ΟΗ = 242 πΐμ (ε = 16 500).
[<z]ö = 278° (Pyridin). Durch quantitative Infrarot-
analyse wurde nachgewiesen, daß das Produkt zu 92% aus der anti-Form und zu 8% aus der syn-Form
bestand.
Analyse fur C21H32O3N2:
Berechnet ... N7,77%;
gefunden ... N7,62%.
Berechnet ... N7,77%;
gefunden ... N7,62%.
Die nochmalige Umkristallisation aus Methanol ergab reines anti-Isomeres.
Das Filtrat der Methanollösung wurde mit Wasser verdünnt und ergab 83,9 g eines amorphen Niederschlags,
der hauptsächlich aus 11 a-Hydroxyprogesteron-dioxim
in der syn-Form bestand. 10 g dieses Stoffes wurden in 300 ecm Methylenchlorid suspendiert
und an 130 g synthetischem Magnesiumsilikat (bekannt unter dem Handelsnamen »Florisil«) adsorbiert.
Die »Florisil«-Säule wurde mit einem Gemisch aus 25% Aceton und 75% Hexankohlenwasserstoffen
(»Skellysolve B«) eluiert. Das auf diese Weisö erhaltene Eluat wurde zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wurde aus Methanol und Wasser umkristallisiert und ergab farblose Nadeln mit einem
Schmelzpunkt von 209,0 bis 211,5°C. Zwei weitere Umkristallisationen ergaben 3,1 g der 3-syn-Form mit
einem Schmelzpunkt von 214,5 bis 215,5°C; [a]D = 204°; λ%£0Η = 241 ηΐμ (ε = 22 300).
Analyse für C21H32O3N2:
30
35
40
45
Berechnet ... C 69,97, H 8,95, N 7,77%; gefunden ... C 70,16, H 9,10, N 7,62%.
Gleichgewichtsgemisch der syn- und anti-Form
Eine Probe des 3-syn- oder des 3-anti-Isomeren in Pyridin (l%ige Lösung) ergab nach 40 Stunden ein
im Gleichgewicht befindliches Gemisch. Durch quantitative Infrarotanalyse, nukleare magnetische
Resonanz, Ultraviolett- und Rotationsanalyse wurde festgestellt, daß es zu 66 ± 2% aus dem 3-syn-Isomeren
und zu 33 ± 2% aus dem 3-anti-Isomeren des 11 a-Hydroxyprogesteron-3,20-dioxims bestand.
Die syn- und die anti-Form sowie alle syn-anti-Gemische zeigten sowohl bei oraler als auch bei
parenteraler Verabreichung beruhigende Wirkung.
Beispiel 2 9a-Fluor-11 ß-hydroxyprogesteron-dioxim
2 g 9a-Fluor-ll/?-hydro..yprogesteron wurden in
einem Gemisch, das zu 10% aus Methanol und zu 90% aus 95% Äthanol + 5% Wasser bestand
(20 ecm, 3A-Alköhol), gelöst. Der Lösung wurden llg Hydroxylaminhydrochlorid, 1,5 g Natriumacetat
und 5 ecm Wasser zugefügt. Dieses Gemisch wurde V2 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt und
dann wie im Beispiel 1 behandelt. Durch Umkristallisation des erhaltenen rohen Oxims aus Aceton—
Wasser erhielt man 2,3 g kurze feine Nadeln. Diese schmolzen nach zweimaliger Umkristallisation bei
233 bis 2410C und nach nochmaliger Umkristallisation
bei 139 bis 145,5°C; λ££5°Η = 239 πΐμ
(ε = 18 900).
Das Infrarotspektrum war charakteristisch für ein Acetonsolvat des gewünschten Oxims. Durch Trocknen
unter verringertem Druck bei 80 bis 1200C erhielt man das lösungsmittelfreie 9a-Fluor-ll^-hydroprogesteron-dioxim,
das die folgenden Analysenwerte ergab:
Analyse für C21H31O3N2F:
Berechnet ... C 66,67, H 8,26, N 7,40, F 5,02%; gefunden ... C 67,04, H 8,92, N 7,03, F 4,6%.
Berechnet ... C 66,67, H 8,26, N 7,40, F 5,02%; gefunden ... C 67,04, H 8,92, N 7,03, F 4,6%.
Es wurde durch fraktionierte Kristallisation aus wäßrigem Methanol in die 3-syn- und 3-anti-Form
getrennt. Das 3-syn-Isomere wies einen höheren Ultraviolettabsorptionskoeffizienten* im Bereich von
238 bis 241 πΐμ auf als das 3-anti-Isomere.
Das 3-syn-Isomere kann auch durch Chromatographieren über wasserfreies »Florisil« von dem
3-anti-Isomeren des 9a-Fluor-lljS-hydroxyprogesteron-dioxims
getrennt werden, wobei man zur EIuierung steigende Anteile Aceton in Hexankohlenwasserstoffen
verwendet.
Die syn- und anti-Formen des 9a-Fluor-llß-hydroxyprogesteron-dioxims
können in beliebig kombinierten Gemischen angewendet werden.
Beispiel 3 1 ljö-Hydroxyprogesteron-dioxim
Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurden 5 g 11/S-Hydroxyprogesteron in 20 ecm 3A-Alkohol (ein
Gemisch aus 10% Methanol und 90% 95%igem wäßrigem Äthanol) mit Hydroxylaminhydrochlorid umgesetzt.
Man erhielt 5 g eines festen Stoffes, der nach der Umkristallisation aus Aceton in Form farbloser
Prismen erhalten wurde. Die Umkristallisation aus Aceton ergab eine solvatisierte Form des llß-Hydroxyprogesteron-dioxims,
die zwischen 130 und 1600C schmolz und, nachdem sie wieder fest geworden
war, unter Zersetzung zwischen 240 und 248° C schmolz. Durch Trocknen unter vermindertem
Druck bei 80 bis 120° C erhielt man das lösungsmittelfreie 11/S-Hydroxyprogesteron-dioxim.
Analyse für C21H32O3N2:
Berechnet ... C 69,97, H 8,95, N 7,77%; gefunden ... C 69,86, H 9,02, N 7,50%.
Mit dieser Verbindung durchgeführte Versuche über die motorische Aktivität (vgl. P. B. D e r ο s ,
British J. Pharmocol., Bd. 8, S. 46, 1953) ergaben^
daß diese Mäuse ziemlich lange Zeit beruhigte. Die 3-syn- und die 3-anti-Form dieser Verbindung
können wie im Beispiel 2 durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie oder beides getrennt
werden.
Beispiel 4 1 la-Hydroxyprogesteron-11-carbamat-dioxim
In eine Lösung von 10,66 g lla-Hydroxyprogesteron
in 100 ecm Methylchlorid wurde 2 Stunden lang Phosgen eingeleitet. Das überschüssige Phosgen
und ein Teil des Lösungsmittels wurden unter verringertem Druck bei einer Badtemperatur von 20
bis 25°C entfernt. Das zurückbleibende Öl, das 11-Chlorformiat von 1 la-Hydroxyprogesteron, wurde
in 100 ecm Methylenchlorid gelöst. In die Lösung wurde V2 Stunde gasförmiges Ammoniak eingeleitet,
darauf wurde das ausgefallene Ammoniumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und
dann mit Hexankohlenwasserstoffen (»Skellysolve B«) verdünnt. Es fielen 5,8 g kristallines Produkt,
11 α-Hydroxyprogesteron-l 1-carbamat, vom Schmelzpunkt
204 bis 2110C aus.
Aus 14,2 g 11 α-Hydroxyprogesteron-l 1-carbamat,
7 g Hydroxylaminhydrochlorid, 15 ecm Pyridin und 100 ecm Alkohol wurde eine Lösung hergestellt.
Diese wurde 18 Stunden auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Darauf wurde etwa die Hälfte des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck entfernt und die Lösung mit Wasser verdünnt, worauf man
einen amorphen Feststoff erhielt. Dieser wurde abfiltriert und ergab nach dem Trocknen 10,7 g rohes
11 α-Hydroxyprogesteron-l 1-carbamat-dioxim. Nachdem
es zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert worden war, destillierte es zwischen 160 und 1800C
über, was das Vorhandensein von mehr als einem Isomeren beweist. Xmax 3300, 3200, 1720 Sch., 1695,
1642, 1635, 1000, 1050, 960, 940 und 910 cm"1; λ^ΟΗ = 240πΐμ(ε= 19 100).
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von beruhigend auf das Nervensystem wirkenden Progesteron-3,20-dioximen der allgemeinen FormelH3CCH3C = NOH35HONin der die Subbtituenten R und X so kombiniert sind, daß, wenn RHOdarstellt, X ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-,40Brom- oder Jodatom ist und, wenn R
ROdarstellt, X ein Wasserstoffatom ist, wobei R' ein Wasserstoffatom oder den Rest einer Kohlenwasserstoffmono- oder Dicarbonsäure mit 2 bis 12 C-Atomen oder den Rest einer Carbaminsäure der allgemeinen FormelR"R"N —C —OHbedeutet, in der R" ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis 6 C-Atomen oder den Phenylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Progesteron der allgemeinen FormelCH3in der R und X die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base mit einem Hydroxylamin-Mineralsäuresalz umsetzt.In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschriften Nr. 1012912,1000815; britische Patentschrift Nr. 811 632;
französische Patentschrift Nr. 1 165 402;
Bull. Soc. Chim. France (5), 1956, S. 837 ff. und 1459 bis 1461;
Journ. Org. Chem., 21, S. 586 (1956).409 589/463 5.64 © Bundesdruckerei Berlin
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40143A US3019242A (en) | 1960-07-01 | 1960-07-01 | 3, 20-dioximes of 11-hydroxyprogesterones |
Publications (1)
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---|---|
DE1169929B true DE1169929B (de) | 1964-05-14 |
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ID=21909355
Family Applications (1)
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---|---|---|---|
DEU8073A Pending DE1169929B (de) | 1960-07-01 | 1961-06-02 | Verfahren zur Herstellung von beruhigend auf das Nervensystem wirkenden Progesteron-3, 20-dioximen |
Country Status (4)
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DE (1) | DE1169929B (de) |
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