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Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Pregnadien- 11 ß, 17
a, 21 -triol-3, 20-dion (1-Dehydrocortisol; Prednisolon) Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Pregnadien-llfl, 17a, 21-triol-3,20-dion (Formel
VI auf dem Formelschema; 1-Dehydrocortisol oder Prednisolon) aus 1,4-Pregnadien
- 17 a, 21 - diol - 3, 11, 20 - trion - 21
- monoacetat (Formel I; Acetat des 1-Dehydrocortisons oder Prednisons).
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Im Patent 1000 815 ist ein Verfahren zur Herstellung des 3,20-Disemicarbazons
des Cortisonacetats durch Einwirkung eines großen Überschusses von Semicarbazidhydrochlorid
auf 4-Brornpregnan-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat oder auf Cortisonacetat
in Essigsäure und in Gegenwart von Dinatriumphosphat bei einer 50' nicht
übersteigenden Temperatur beschrieben.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung führt man das Acetat des 1-Dehydrocortisons
(I) in sein Disemicarbazon (II) über, wobei man unter den oben angegebenen Bedingungen
arbeitet. Das Acetat des 1-Dehydrocortisons (I) kann man beispielsweise aus 4-Brompregnan-17a,
21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat, Pregnan - 17 a, 21 - diol-3,
11, 20 - trion - 21 - acetät oder Pregnan-3 a,
17 a, 21-triol-1 1, 20-dion-21-acetat erhalten, die Zwischenprodukte
der Cortisonsynthese nach Gallagher (journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 74,
1952,
S, 483) darstellen und im Fall der beiden ersten Verbindungen
durch Bromierung, im Fall der letzten durch Bromoxydation in 2,4-Dibrompregnan-17a,
21-diol-3,11,20-trion-21-acetat übergeführt werden, aus dem nach an sich bekannten
Methoden Bromwasserstoff abgespalten wird. Das Disemicarbazon (II) wird dann durch
Einwirkung eines gemischten Hydrids, beispielsweise von Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid
oder von Lithiumaluminiumhydrid, an der Ilständigen Ketogruppe reduziert, wobei
man zum 3,20-Disemicarbazon des 1,4-Pregnadien-llß, 17 a, 21-triol-3,
20-dions (III) gelangt; die Reduktion in 11-Stellung wird von einer Verseifung der
Acetoxygruppe in 21-Stellung begleitet. Vor der Freisetzung der beiden Ketogruppen
in 3- und 20-Stellung durch doppelte Umsetzung mit Brenztraubensäure wird
die Verbindung (III) in Gegenwart einer tert. Base mit Essigsäureanhydrid acetyliert,
wobei das 3, 20-Disemicarbazon des 1, 4-Pregnadien-11 ß, 17
a, 21-triol-3, 20-dion-21-acetats (IV) erhalten wird.
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Durch die Austauschreaktion mit Brenztraubensäure erhält man das 21-Acetat
des 1-Dehydrocortisols oder Prednisolons (V), das bei der Verseifung das 1-Dehydrocortisol
(VI) ergibt.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Die angegebenen Schmelzpunkte sind die auf dein Block Maquenne bestimmten augenblicklichen
Schmelzpunkte. B e i s p i e 1 e a) Herstellung des 3, 20-Disemicarbazons
des 1-Dehydrocortisonacetats (II) Man vermischt unter mechanischem Rühren und unter
Durchleiten eines Stickstoffstroms 325 ccin Eisessig, 50 g 1-Dehydrocortisonacetat
und 60 g Semicarbazidhydrochlorid. Nach dem Erwärmen der Mischung auf etwa
35' gibt man nach und nach 120 g
trockenes Dinatriumphosphat zu. Die
Temperatur steigt leicht an, und man erwärmt unter fortgesetztem Rühren
6 Stunden auf 45'. Die gelb gewordene Masse beginnt sich dann übrigens zu
verdichten. Man läßt auf gewöhnliche Temperatur abkühlen, gießt langsam in das
3- bis 4fache Volumen Wasser ein und bringt den pEE-Wert durch Zugabe von
etwa 550 ccm einer wäßrigen Ammoniaklösung (22' B#) auf 8. Man saugt
ab und wäscht bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser. Nach dem Trocknen
im Vakuum erhält man 60 g des rohen Disemicarbazons der Formel II, was einer
Ausbeute von 94% entspricht. Das Produkt ist hygroskopisch und enthält 6,91/a Wasser.
Der Schmelzpunkt liegt über 250'; [a] 'DO = + 140 bis 145' (für das
trockene Produkt; c = 1 II/o
in Dimethylformamid).
Es kann direkt rettuziert werden.
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Zur Analyse wird das Produkt durch Waschen.mit 10 Volumina
Methyläthylketon mit 4114 Wassergehalt und Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.
Ausbeute 35 "/o; [a] ',0 = + 150 ± 2' (c =
10/0 in Dimethylformarnid). Analyse für C25H3406N6 = 514,57.
Berechnet
......................... N 16,3 119;
gefunden .................. N16,2%.
b) Herstellung des 3, 20-Disemicarbazons des 1, 4-Pregnadien-1
1 fl, 17 a, 21-triol-3, 20-dions (III) Man löst 50 g der rohen
Substanz der Verbindung II in 500 ccm Tetrahydrofuran und 50 ccm Wasser.
Man kühlt auf +5' ab und sättigt mit Stickstoff. Außerdem stellt man eine
Lösung her, die in 450 ccm Wasser 8,3 ccm Kalilauge (72 g Kaliumhydroxyd
auf 100ccm) enthält, kühlt auf +5', sättigt mit Stickstoff und führt 15 g
Kaliumborhydrid ein. Man gießt unter Rühren die Alkali-Borhydrid-Lösung in die Lösung
der Verbindung II. Die Temperatur steigt auf 12', und man erwärmt dann während
3 Stunden und 45 Minuten auf 45'. Das Medium wird nach 30 Minuten
durch Ausbildung von zwei Flüssigkeitsschichten heterogen. Nach dem Ende des Erwärmens
kühlt man auf + 10' ab und gibt langsam etwa 48 ccm 5011/olger wäßriger Essigsäure
zu, um bis zu einem pli-Wert von 6 zu neutralisieren. Durch Abdestillieren
des Tetrahydrofurans im Vakuum wird eingeengt. Das Produkt kristallisiert durch
Kühlen aus. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 42,5
g der Verbindung der Formel III mit einem Gehalt von 5,511/o Wasser, was
einer Ausbeute von 92% entspricht.
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Zur Reinigung wäscht man das Produkt außerdem zweimal mit 511/o Wasser
enthaltendem Isopropanol, dann mit 4 Volumina Tetrahydrofuran (2 % Wasser) und läßt
schließlich aus 8 Volumina 90%igem Äthanol kristallisieren. Man erhält so
die VerbindunglII in reinem Zustand; [aI'D' = + 172' (für das trockene
Produkt, c = 1% in Dimethylformamid). Der Schmelzpunkt liegt über 250'. Die
Ausbeute bei der Reinigung beträgt 32"/o. Das Produkt ist hygroskopisch.
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Analyse für C 23H3405N(; = 474,55.
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Berechnet ........... C 58,2, 1-17,2, N 17,7%; gefunden
........... C 58,1, 1-17,4, N 17,5 "/0,.
e) Herstellung
des 3, 20-Disemicarbazons des 1, 4-Pregnadien-11 fl, 17a, 21-triol-3,20-dion-21-acetats
(IV) 40 g der vorstehend erhaltenen rohen Verbindung III werden unter Rühren
mit 80 ccm wasserfreiem Pyridin auf etwa 40' erwärmt. Dann gibt man langsam
25 ceni reines Essigsäureanhydrid zu, wobei so gekühlt wird, daß die Temperatur
bei etwa, 45' bleibt. Dann läßt man 11/2 Stunden bei der gleichen Teniperatur stehen.
Man kühlt auf gewöhnliche Temperatur ab und gießt unter Rühren in eine Mischung
aus Wasser und Eis. Man läßt 1/p Stunde stehen, saugt dann ab und wäscht dann mit
Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer. Nach dein Trocknen erhält man 40,5
g der Verbindung IV, was einer Ausbeute von 97,5% entspricht. Das Produkt
enthält 7,6% Wasser; [a]21 == (berechnet für das trockene Pro-D dukt) =
+ 160 bis 17011, (c - 1 Olb in Dirnethylforniamid).
Zur Reinigung zur Analyse wird das Produkt bei Rückflußtemperatur in 7 Volumina
Methyläthylketon mit 10% Wassergehalt gelöst, über Tierkohle filtriert und durch
Abkühlen auf +5' zum Kristallisieren gebracht. Das reine hygroskopische Produkt
wird in einer Ausbeute von 300/9 erhalten. Der Schmelzpunkt liegt über
250'; [aI'Do = (berechnet für das trockene Produkt) + 189' ±
l' (c = 1 % in Dimethylformamid). Analyse für C"H",0,N,
= 516,58.
Berechnet ......................... N 16,3 0/0;
gefunden
.......................... N 16,2
d) Herstellung des 1, 4-Pregnadien-11
fl, 17 a, 21-triol-3, 20-dion-21-acetats (V) Man gibt zu 15 g des
vorstehend erhaltenen Rohproduktes der Verbindung IV 75 ccm Brenztraubensäure,
75 ccm Wasser und 75 ccm Essigsäure. Man erwärmt in einem Stickstoffstroni
und unter Rühren während etwa 30 Minuten auf 90', kühlt dann
auf
gewöhnliche Temperatur ab und gießt in 1200 ccm einer Wasser-Eis-Mischung.
Man saugt ab und wäscht das Produkt bis zur Neutralität mit Wasser und trocknet
dann im Vakuum. Man erhält 6,1 g der rohen gelbgefärbten Verbindung V, was
einer Ausbeute von 52,2% entspricht. Das Produkt wird dureh Waschen mit warmem Benzol
und zweimaligem Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton nach Behandlung mit Tierkohle
gereinigt. Man erhält schließlich 2,9 g
der ungefärbten reinen Verbindung
V, was einer Ausbeute von 27% entspricht. F. # 244', ra]'o D
+115 ±2"(c=0,5%
inDioxan); 9,"a"=243,Sm[t, a = 14400 (in Äthanol). e) Herstellung von
1, 4-Pregnadien-1 1 fl, 17 ci, 21-triol-3, 20-dion (VI)
3,58 g der vorstehend erhaltenen reinen Verbindung V werden im Stickstoffstrom
und unter Rühren in 14,4 ccni absolutes Methanol eingebracht. Män kühlt auf +5'
ab und sättigt die Mischung während 1/4 Stunde mit Stickstoff. Dann gibt man
0,7 ccm einer methalonischen Kalilauge mit einem Gehalt vön 10% Kaliumhydroxyd
zu, die ebenfalls auf 5' abgekühlt und mit Stickstoff gesättigt wurde. Man
läßt die Temperatur wieder auf gewöhnliche Temperatur ansteigen und rührt während
2 Stunden unter Stickstoff. Die Verbindung V löst sich teilweise auf, und das eritacylierte
Produkt VI fällt langsam aus. Man kühlt ab und neutralisiert mit 500/öiger
wäßriger Essi98ätire" dann destilliert nian 7 rern Methanol ab und kühlt
mit Eis. Nach dein Absaugen und Waschen mit eisgekühltem Methanol erhält man
2,3 g des ungefärbfen 1 -Dehydrocortisols der Formel VI, was einer
Ausbeute von 75% entspricht. F. = 245#l.
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Zur Analyse reinigt man durch einmaliges Unikristallisieren aus wäßrigem
Aceton und durch ein zweites Umkristallisieren aus absolutem Äthänol; F. = 246';
[al-'0 = +100 ± 4' (c = 0,250/ö in DI-oxan) ; A."., =
244 mg; e = 14 400 (in Äthanol). Analyse für C., H28 05 = 360,43.
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Berechnet ................. C 69,97, H 7,83 O/ö,; gefunden
................. C 70,1, N 7,8 0/&.