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Verfahren zur Herstellung neuer Schiffscher Basen von Ketosteroiden
der Androstan- und 1 9-nor-Androstanreihe Es wurde gefunden, daß die physiologische
Wirksamkeit von 3-Ketosteroiden der Androstan- und 19-nor-Androstanreihe bei oraler
Applikation wesentlich erhöht wird, wenn man diese Verbindungen mit einem primären
Amin umsetzt, dessen Aminogruppe mit einem von mindestens drei aneinanderhängenden
Kohlenstoffatomen verbunden ist. Dabei bilden sich die entsprechenden Schiffschen
Basen der genannten Steroide.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer
Schiffscher Basen von Ketosteroiden, welches darin besteht, daß man ein 3-Ketosteroid
der Androstan- oder 19-nor-Androstanreihe der allgemeinen Formel 1
worin R1 = H oder OH, R2 = H, H; x H, H, ßOH oder = O, R3 = H oder F, R4 = H, H
oder = CH2 Rs = H oder CH3, R6 = =O; H, BOH; H, ßOAcyl ; xAlkyl (gesättigt oder
ungesättigt), fl OH oder = N-R und R = einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen,
gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen,
der gegebenenfalls durch eine unter den Verfahrensbedingungen inerte Gruppe ein-oder
mehrfach substituiert sein kann, bedeutet, und das in 1(2)- und/oder 4(5)- und/oder
6(7)-Stellung ungesättigt sein kann, in an sich bekannter Weise durch Umsetzung
mit einem primären Amin der Formel R - NH2, worin R die angegebene Bedeutung hat,
zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, in die zugehörige Schiffsche Base umwandelt.
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Für die Umsetzung der 3-Ketosteroide mit den primären Aminen können
vielfach die Amine selbst als Lösungsmittel fungieren. In anderen Fällen kann man
Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol, Toluol, Äthanol, Butanol, Dioxan oder auch
ein Gemisch mehrerer dieser Lösungsmittel anwenden. Oft ist es günstig, ein Lösungsmittelpaar
zu wählen, dessen eine Komponente das 3-Ketosteroid und das primäre Amin leicht
löst, während die andere Komponente mit dem
bei der Reaktion entstehenden Wasser
ein azeotrop siedendes Gemisch bildet, wodurch das Wasser aus der Reaktionslösung
entfernt wird. Beim Arbeiten in Lösungsmitteln genügt bereits ein geringer Überschuß
des Amins über die im molaren Verhältnis erforderliche Menge.
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Um eine ausreichende Reaktionsgeschwindigkeit zu erzielen, erwärmt
man zweckmäßig auf Temperaturen zwischen 50 und 120 0C. Arbeitet man in überschüssigem
Amin, so kristallisieren die Schiffschen Basen meist direkt oder nach dem Verdünnen
mit Wasser aus. Ist das nicht der Fall, kann man sie durch Extraktion aus der wäßrigen
Phase isolieren. Bei der Verwendung von Lösungsmitteln gewinnt man die Schiffschen
Basen zweckmäßig durch Kristallisation nach Einengen der Reaktionslösung oder durch
vollständige Entfernung der Lösungsmittel und Kristallisation des Rückstandes.
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Der Rest R des primären Amins bedeutet einen geradkettigen, verzweigten
oder cyclischen, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Kohlenwasserstoffrest
mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine unter den Reaktionsbedingungen
des Verfahrens inerte Gruppe ein- oder mehrfach weitersubstituiert sein kann. So
kann der Rest R beispielsweise folgende Bedeutung besitzen: eine Alkylgruppe mit
3 bis 18 Kohlenstoffatomen, die auch verzweigt sein kann, eine Hydroxylalkylgruppe
mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen, eine Mercaptoalkyl-, Aminoalkyl- (primäres,
sekundäres oder tertiäres Amin), Cyanalkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxyalkyl-,
Carbalkoxyalkyl-,
Acyloxyalkyl-, Acylthioalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe, wobei die
genannten Alkyl- bzw. Cycloalkylreste eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten
können.
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Die zum Ring geschlossenen Kohlenwasserstoffe können ebenfalls ein-
oder mehrfach durch eine oder verschiedene der genannten Gruppen substituiert sein.
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Man kann ferner als primäres Amin eine basische Aminosäure oder ein
nicht saures Derivat einer Aminosäure verwenden.
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Als besonders wirksam haben sich die Umsetzungsprodukte mit aliphatischen
oder cycloaliphatischen Aminen, die durch Hydroxyl-, Mercapto- oder Alkoxygruppen
substituiert sein können, erwiesen.
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Im einzelnen kommen als Ausgangssubstanzen z. B. folgende Verbindungen
in Frage: Testosteron, 17x-Methyl-testosteron, 16-Methylen-17α-methyl-testosteron,
I-Dehydro- 17--methyl- testosteron, I-Dehydro-16-methylen-17α-methyl-testosteron,
1,4-Androstadien-3,17-dion, 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α-methyltestosteron,
l-Dehydro- 9u-fluor-llß- hydroxy-17α-methyl-testosteron und 9α-Fluor-1,4-androstadien-l
lfl-ol-3,l 7-dion.
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Nach dem Verfahren der Erfindung erhält man aus den als Ausgangsmaterial
verwendeten Steroiden durch Umsetzung mit einem primären Amin der Formel R - NH2
die Schiffschen Basen der entsprechenden Steroide, worin das Sauerstoffatom der
ursprünglich in 3-Stellung vorhandenen Ketogruppe sowie gegebenenfalls die Sauerstoffatome
weiterer im Molekül ursprünglich enthaltener Ketogruppen durch den Rest N NR (R
hat die angegebene Bedeutung) ersetzt sind.
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Endprodukte mit mehreren = R-Gruppen werden nur dann erhalten, wenn
außer der Ketogruppe in 3-Stellung in den Ausgangssteroiden weitere sterisch nicht
gehinderte Carbonylgruppen vorhanden sind.
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Man kann jedoch durch Variation der Reaktionsbedingungen erreichen,
daß nur die Ketogruppe in 3-Stellung zur Schiffschen Base umgesetzt wird.
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Die verfahrensgemäß erhaltenen neuenVerbindungen erhöhen die orale
Wirksamkeit der ihnen zugrunde liegenden Ausgangsverbindungen wesentlich. Darüber
hinaus treten erwünschte Differenzierungen der Wirkungen auf. So weisen diese neuen
Schiffschen Basen nicht nur eine erhöhte anabole Wirksamkeit auf, sondern zeigen
auch eine wesentliche Verbesserung ihres anabol/androgenen Wirkungsindex. Die Einführung
einer zweiten Iminogruppe in das Steroidmolekül, insbesondere in 17-Stellung, ruft
nochmals eine Verstärkung der nach Einführung der ersten Iminogruppe erzielten Wirkungssteigerung
bei oraler Applikation hervor.
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Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Verbindungen können
in der Humanmedizin eingesetzt werden und lassen sich zu allen für die orale Applikation
geeigneten pharmazeutischen Zubereitungsformen, wie Pillen, Tabletten, Dragees,
Sirupen, Elixieren, Lösungen usw., verarbeiten.
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Beispiel 1 3-(ß,γ-DIhydroxy-n-propyl-imino)-17α-methyl-4-androsten-1
7, 8-ol 10 g 1 7-Methyltestosteron werden in 100 ccm Chloroform gelöst und mit 3,3
g l-Amino-propan-2,3-diol versetzt. Man gibt absolutes Äthanol zu, bis eine homogene
Lösung entsteht und verdünnt dann mit
100 ccm Benzol. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad
langsam eingeengt und anschließend unter vermindertem Druck von Lösungsmittelresten
befreit. Der Rückstand kristallisiert beim Aufkochen mit Essigsäureäthylester: Schmp.
183 C, []2o: +112° (Äthanol), #max 241 ms, Elim 426 (in 96%igem Äthanol).
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Beispiel 2 3-(ß-Hydroxy-n-propyl-imino)-17α-methyl-4-androsten-
1 7fl-ol 10 g 17α-Methyltestosteron werden in 100 ccm absolutem Äthanol und
50 ccm Benzol mit 2,7 g frisch destilliertem l-Aminopropanol-(2) vermischt. Man
destilliert langsam ab und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem
Druck. Der Rückstand wird mit heißem Essigsäureäthylester bis zur beginnenden Kristallisation
verrieben, mit 10% des Essigesters an Methanol versetzt, aufgekocht und filtriert:
Schmp. 135°C. [v]D25: + 125°, #max 240 m, $#1em1% 591 (Feinsprit). Mehrfaches Umkristallisieren
aus Essigester führt zu einem Produkt mit dem Schmp. 148"C; [α]D25: +104°.
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Beispiel 3 3-(γ-Hydroxy-n-propyl-imino)-17α-methyl-4-androsten-17ß-ol
10 g 17α-Methyltestosteron werden in 150 ccm absolutem Äthanol und 50 ccm
Benzol mit 2,7 g frisch destilliertem 3-Aminopropanol-(l) vermischt. Man destilliert
langsam ab und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem Druck.
Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert; Schmp. 135°C, [α]D25: + 128°,
#max 240 mµ, E1cm1% 552 (Feinsprit).
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Beispiel 4 3-(α-Hydroxymethyl-n-propyl-imino)-17α-methyl-4-androsten-l
7fl-ol 10 g 17α-Methyltestosteron werden in 150 ccm absolutem Äthanol und
50 ccm Benzol mit 3,25 g frisch destilliertem 2-Aminobutanol-(l) vermischt. Man
destilliert langsam ab und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem
Druck. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert: Schmp. 166°C, [α]D28:
+ 131° (Äthanol), #max 239 bis 240 mµ, E1cm1% 555 (Feinsprit).
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Beispiel 5 3-(1'-Desoxysorbityl-1'-imino)-17α-methyl-4-androsten-17ß-ol
10 g 17α-Methyltestosteron werden in 500 ccm Methanol und 150 ccm Chloroform
mit 6,6 g Glukamin 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann destilliert
man ab und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem Druck. Der
Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert: Schmp.
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98 bis 100°C (Zersetzung). IR-Absorption bei 1630 cm-l.
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Beispiel 6 3, 7-Bis-(B,y-dihydroxy-n-propyl-imino)-1,4-androstatien
10 g l,4-Androstadien-3,l7-dion werden in 100 ccm Äthanol und 60 ccm absolutem Benzol
gelöst und mit 6,4 g l-Aminopropan-2,3-diol versetzt. Man engt auf dem Dampfbad
ein und entfernt die letzten Lösungsmittelreste
unter vermindertem
Druck. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert: Schmp. 780 C (Zersetzung),
[α]D25 : + 110° (Athanol), #max 260 mµ, E1cm1% 379.
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Beispiel 7 3-(t3-Hydroxy-n-propyl-imino)- 1,4-androstadien-17ß-ol-17-propionat
10 g 1-Dehydro-testosteron-propionat werden in 70 ccm Äthanol und 10 ccm Benzol
gelöst und mit 2,82 g 1-Aminopropanol-(2) versetzt. Man destilliert die Lösungsmittel
auf dem Wasserbad ab, kocht den Rückstand mit Petroläther auf und filtriert die
Kristalle ab. Nach mehrfacher Umkristallisation aus Äther schmilzt das Produkt bei
150 bis 151 °C; man 256 bis 257 mµ, E1cm1% 446, [α]D25: + 82° (Chloroform).
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Beispiel 8 3-(ß-Hydroxy-n-propyl-imino)-4-androsten-17ß-ol-17-propionat
10 g Testosteron-propionat werden in 70 ccm Äthanol und 10 ccm Benzol gelöst und
mit 2,82 g l-Aminopropanol-(2) versetzt. Man destilliert die Lösungsmittel auf dem
Wasserbad ab, kocht den Rückstand mit Petroläther auf und filtriert die Kristalle
ab. Nach Umkristallisation aus Essigester schmilzt das Produkt bei 135"C; [α]D:25:
+1300 (Chloroform); #max 239 bis 240 mµ, $E1cm1% 446.
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Beispiel 9 3,17-Bis-(B,γ-dihydroxy-n-propyl-imino)-4-androsten
10 g 4-Androsten-3,17-dion werden in 200 ccm absolutem Alkohol und 50 ccm absolutem
Benzol gelöst und mit 6,2 g l-Aminopropan-2,3-diol versetzt. Man engt auf dem Dampfbad
ein und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem Druck. Beim Erkalten
kristallisiert der Rückstand, der mit Essigester angerieben, abfiltriert und aus
Essigester umkristallisiert wird. Schmp. 85"C; [α]D25: +60" (Äthanol), #max
240 bis 241 mµ, E1cm1% 338.
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Beispiel 10 3,17-Bis-[l'-desoxysorbityl-(l')-imino]-1, 4-androstadien
10 g 1,4-Androstadien3,1 7-dion werden in eine kochende klare Lösung von 13 g l-Desoxy-D-sorbityl
1-amin in 11 Methanol gegeben und mit 200 ccm Chloroform verdünnt. Man erhitzt 1
Stunde unter Rückfluß zum Sieden, engt auf dem Dampfbad ein, wobei noch zweimal
je 100 ccm Chloroform zugesetzt werden. Beim Abkühlen kristallisiert der Rückstand.
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Er wird mit Äther angerieben und abfiltriert. Man löst das Rohprodukt
in Äther, entfärbt mit Aktivkohle und läßt auskristallisieren. Schmp. 93°C; #max
255 mµ, E1Q4 215.
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Beispiel 11 3-[1'-Desoxy-D-sorbity-(1')-imino]-4-androsten-17ß-ol
6,9 g l-Desoxy-D-sorbityl-l-amin werden in 500 ccm Methanol gelöst. Man setzt 10
g Testosteron und 150 ccm Benzol zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden.
Anschließend werden die Lösungsmittel abgedampft, zum Schluß unter vermindertem
Druck. Der Rückstand wird aus Aceton umkristalli-
siert. Schmp. 155 bis 157°C; [α]D24
: + 82° (Äthanol); #max 241 mµ, E1cm1% 373.
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Beispiel 12 3-(#,γ-Dihydroxy-n-propyl-imino)-4-androsten-17ß-ol
10 g Testosteron werden in 150 ccm absolutem Äthanol und 100 ccm Benzol gelöst und
mit 3,6 g l-Aminopropan-2,3-diol versetzt. Man engt auf dem Dampfbad langsam ein
und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem Druck. Der Rückstand
wird aus Essigester umkristallisiert. Schmp. 86°C (Zersetzung); #max 240 mµ, E1cm1%
275.
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Beispiel 13 3-[1 '-Desoxy-L-arabityl-( l')-imino ]4-androsten-l 78-01
5,8 g l-Desoxy-L-arabitylPl-amin werden in 300 ccm Methanol gelöst. Man gibt 10
g Testosteron und 150 ccm Benzol zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden.
Anschließend werden die Lösungsmittel abdestilliert, zum Schluß unter vermindertem
Druck. Der Rückstand kristallisiert bei mehrmaligem Auskochen und Zerreiben mit
Essigester. Schmp. 70°C (Zersetzung); [α]D25: + 88° (Äthanol); #max 241 mµ,
E}' 341.
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Beispiel 14 3-[1'-Desoxy-L-arabityl-(1')-imino]-17α-methyl-4-androsten-17ß-ol
5,5 1-Desoxy-L-arabityl-1-amin werden in 300 cm Methanol gelöst, Man gibt 10 g 17α-Methyltestosteron
und 200 ccm Chloroform zu und erhitzt das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden.
Dann engt man weitgehend ein und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem
Druck. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert; der in Essigester unlösliche
Anteil wird verworfen. Schmp. 92°C; #max 240 mp, #1cm1% 269.
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Beispiel 15 3,17-Bis-[1'-desoxy-L-arabityl-(1')-imino]-4-androsten
13 g 1-Desoxy-L-arabityl-1-amin werden in 500 ccm Methanol gelöst, Ma setzt 10 g
4-Androsten-3,17-dion, 100 ccm Benzol und 100 ccm Chloroform zu, engt ein, wobei
kontinuierlich weitere 250 ccm Chloroform zugetropft werden, und entfernt zum Schluß
alle Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben
mit Essigester.
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Schmp. 80°C; #max 242 mµ, #1cm1% 209.
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Beispiel 16 3-(B,y-Dihydroxy-n-propyl-iImino)- 1 7x-methyl-1,4-androstadien-17ß-ol
6 g 17α-Methyl-1,4-androstadien-3-on-17ß-ol werden in 100 ccm absolutem Äthanol
gelöst, mit 2 g 1-Aminopropan-2,3-diol und mit 100 ccm Benzol versetzt. Man destilliert
langsam ab und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem Druck.
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Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Normalbenzin. Schmp.
68°C; [α]D24: +18° (Chloroform); #max 256 mµ, E1cm1% 409.
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Beispiel 17 3,17-Bis[1'-deoxy-L-arabityl-(1')-imino]-1, 4-androstadien
10 g 1 ,4-Androstadien-3, 17-dion werden in eine Lösung von 15,6 g L-Arabamin in
1,3 1 Methanol gegeben.
Man engt, zuletzt unter vermindertem Druck,
bis zur Trockne langsam ein. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Aceton.
Das Rohkristallisat, das noch Arabamin enthält, wird mit Äthanol digeriert. Das
Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und durch Verreiben
mit Aceton kristallisiert. Schmp. 84"C; Amal 256 mµ, E' 212 (96%iges Äthanol). IR-Banden
bei 1660, 1610 und 1580 cm-l.
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Beispiel 18 3,17-Bis-[1 '-desoxy-D-sorbityl-(1 ')-imino]-4-androsten
13 g D-Glukamin werden in 800 ccm Methanol gelöst und, nach Zugabe einer Lösung
von 10 g 4-Androsten-3,17-dion, in 300 ccm Chloroform und 200 ccm Benzol 1 Stunde
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
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Dann engt man, zuletzt unter vermindertem Druck, zur Trockne ein.
Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther. Schmp. 94° C (Zersetzung);
#max 240 mµ; E1cm1% 174 (96%iges Äthanol). IR-Banden bei 1670 und 1630 cm-1.
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Beispiel 19 3,17-Bis-(ß,γ-dihydroxy-n-propyl-imino)-9α-fluor-1
,4-androstadien-1 1,8-ol 3,5 g 9v-Fluor- 1,4-androstadien-3,17-dion-11ß-ol werden
in einem Gemisch von 50 ccm absolutem Äthanol und 50 ccm Chloroform gelöst und mit
2,2 g 1-Aminopropan-2,3-diol sowie 50 ccm Benzol versetzt.
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Man destilliert langsam ab, zuletzt unter vermindertem Druck bis zur
Trockne. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Schmp. 108"C; #max
251 bis 252 mµ, ElNm 337 (96%iges Äthanol); IR-Banden bei 1670, 1625 und 1590 cm-1.
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Beispiel 20 3-(n-Butyl-imino)-17α-methyl-4-androsten-17ß-ol
10 g 17a-Methyl-testosteron werden in 100 ccm n-Butylamin gelöst. Man destilliert,
zum Schluß unter vermindertem Druck, bis zur Trockne ab, löst den Rückstand in Methanol
und dampft wieder unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält so einen
festen Schaum vom Schmp. 96"C; IR-Bande bei 1630 cm-1.
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Beispiel 21 3,17-Bis-[1'-desoxy-D-xylityl(1')-imimo]-1, 4-androstadien
5 g 1,4-Androstadien-3, 17-dion werden in 100 ccm absolutem Äthanol gelöst und mit
6,4 g D-Xylamin sowie 50 ccm Benzol versetzt. Man destilliert langsam, zuletzt unter
vermindertem Druck, ab. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Essigester.
Schmp.
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111°C (Zersetzung); #max 253 bis 257 mµ, E1cm1% 250 (96%iges Äthanol);
IR-Banden bei 1670, 1625 und 1590 cm-1.
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Beispiel 22 3-[1'-Desoxy-D-sorbityl-(1')-imino]-17α-methyl-1
,4-androstadien-l 7fi-ol 6 g 1-Dehydro-17α-methyl-testosteron werden in 100
ccm Äthanol gelöst, mit einer Lösung von 6,3 g D-Glukamin in 630 ccm Methanol sowie
mit 150 ccm Toluol versetzt. Man destilliert langsam bis zur Trockne, zuletzt unter
vermindertem Druck, ab. Der
Rückstand wird in 200 ccm Methanol gelöst und in 500
ccm Normalbenzin eingetragen, wobei überschüssiges Glukamin ausfällt, das man abfiltriert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne destilliert und der Rückstand
durch Verreiben mit Essigester kristallisiert. Schmp. 102°C (Zersetzung); #max 258
mµ, E1cm1% 281 (96%iges Äthanol); IR-Banden bei 1660, 1620 und 1590 cm-1.
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Beispiel 23 3-[1'-Desoxy-D-sorbityl-(1')-imino]-1 4-androstadien-
1 7fl-ol 10g l-Dellydro-testosteron werden in 100 ccm absolutem Äthanol gelöst,
mit einer Lösung von 7,2 g D-Glukamin in 600 ccm Methanol sowie mit 50 ccm absolutem
Toluol versetzt. Man engt das Gemisch langsam, zum Schluß unter vermindertem Druck,
ein.
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Der Rückstand wird mit Wasser verrieben und dann mit n-Butanol extrahiert.
Die Butanollösung wird dreimal mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert. Schmp. 167
bis 168°C ; nach weiteren Umkristallisationen aus Aceton-Methanol schmilzt die Substanz
bei 161 bis 162"C; [α]D25: +25° (Methanol); Amax 257 bis 258 mlr, E1cm1% 383
(96% iges Äthanol); IR-Banden bei 1665, 1615 und 1580 cm-l.
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Beispiel 24 3-[1 '-Desoxy-L-arabityl-( I')-imino]-1 ,4-androstadien-l
7ß-ol 7 g l-Dehydro-testosteron werden in 300 ccm absolutem Äthanol gelöst, mit
einer Lösung von 6,3 g L-Arabamin in 600 ccm Methanol sowie mit 50 ccm Toluol versetzt.
Man behandelt wie im Beispiel 23 und kristallisiert den Rückstand des Butanolextraktes
durch Verreiben mit Essigester. Schmp. 96°C (Zersetzung); #max 257 mµ, E1cm1% 359
(96%iges Äthanol); IR-Banden bei 1665, 1615 und 1585 cm Beispiel 25 3-[1'-Desoxy-D-sorbityl-(1')-imino]-16-methylen-17α-methyl-1,4-androstadien-17ß-ol
5,8 g 16-Methylen - 17α - methyl - 1,4-androstadien-3-on-17ß-ol werden in
200 ccm absolutem Äthanol gelöst, mit einer Lösung von 5,7 g D-Glukamin in 500 ccm
Methanol sowie mit 100 ccm Toluol versetzt.
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Man engt langsam bis zur Trockne ein, zuletzt unter vermindertem Druck.
Der Rückstand wird mit Wasser verrieben und dann mit Chloroform extrahiert. Man
wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und zieht
unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird durch Verreiben mit Essigester kristallisiert.
Schmp. 90°C (Zersetzung); Ämaz 257 m, E1cm1% 366 (96%iges Äthanol); IR-Banden bei
1660, 1610 und 1580 cm-l.
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Beispiel 26 3-E1 '-Desoxy-L-arabityl-(1 ')-imino]-l 7,x-methyl-1,4-androstadien-17ß-ol
7 g 1-Dchydro-17α-methyl-testosteron werden in 100 ccm absolutem Äthanol mit
einer Lösung von 3,9 g L-Arabamin in 200 ccm Methanol und 50 ccm absolutem Toluol
wie im Beispiel 23 behandelt und gereinigt. Der Rückstand des Butanolextraktes kristallisiert
beim
Verreiben mit Essigester. Schmp. 98°C (Zersetzung); #max 257 mµ, E1cm1% 328 (96%iges
Äthanol); IR-Banden bei 1660, 1620 und 1580 cm-l.
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Beispiel 27 3-[1'-Desoxy-D-xylityl-(1')-imino]-17α-methyl-4-androsten-17ß-ol
10 g 17a-Methyl-testosteron werden in 100 ccm absolutem Äthanol gelöst und mit 5
g D-Xylamin sowie 50 ccm Toluol versetzt. Man destilliert langsam, zum Schluß unter
vermindertem Druck, bis zur Trockne ab.
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Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Essigester. Schmp.
80°C (71°C Simtern); #max 242 bis 243 mp, E1cm1% 359 (96%iges Äthanol); IR-Bande
bei 1630 cm-l.
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Beispiel 28 3-[1'-Desoxy-L-arabityl-(1')-imino]-16-methylen-Ii'a-methyl-
1,4-androstadien-17-ol 9 g 16-Methylen-17α-methyl-1,4-androstadien-3-on 17ß-ol
werden in 100 ccm absolutem Äthanol mit einer Lösung von 4,8 g L-Arabamin in 300
ccm Methanol und 50 ccm absolutem Toluol wie im Beispiel 23 behandelt und gereinigt.
Das Rohprodukt wird durch Verreiben mit Essigester kristallisiert, abfiltriert und
nochmals mit den gleichen Mengen Äthanol, L-Arabamin, Methanol und Toluol wie zuerst
versetzt. Man destilliert langsam, zuletzt unter vermindertem Druck, zur Trockne
ab und kristallisiert den Rückstand durch Verreiben mit Essigester. Schmp. 59"C;
,;tmax 254 bis 257 mµ, Elrc4m 312 (96%iges Äthanol); IR-Banden bei 1660, 1620 und
1580 cm-l.
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Beispiel 29 3-[1 '-Desoxy-D-xylityl-(1 ')-imino]-17a-methyl-1,4-androstadien-17ß-ol
5 g 1-Dehydro-17ß-methyl-testosteron werden in 100 ccm absolutem Äthanol gelöst,
mit 3,1 g 92%igem D-Xylamin sowie mit 50 ccm Benzol versetzt. Man destilliert langsam
ab und zieht schließlich unter vermindertem Druck zur Trockne ab. Der Rückstand
kristallisiert beim Verreiben mit Essigester. Schmp.
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90°C (Zersetzung); #max 256 mµ, E1cm1% 293 (96%iges Äthanol); IR-Banden
bei 1660, 1620 und 1580 cm-l.
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Beispiel 30 3-[1 '-Desoxy-D-xylityl-(1 ')-imino]-1,4-androstadien-17ß-ol
5 g l-Dehydro-testosteron werden in 100 ccm absolutem Äthanol gelöst, mit 5 g D-Xylamin
sowie mit 100 ccm Benzol versetzt. Man engt zur Trockne ein, zuletzt unter vermindertem
Druck. Der Rückstand wird in n-Butanol gelöst, die Lösung dreimal mit Wasser gewaschen
und das Lösungsmittel anschließend unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand
kristallisiert beim Verreiben mit Essigester. Schmp.
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70°C (Reste bei 95°C); #max 255 bis 256 mµ, E1cm1% 349 (96%iges Äthanol);
IR-Banden bei 1660, 1615 und 1580 cm-l.
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Beispiel 31 3-C1 '-Desoxy-D-xylityl-(1 ')-imino]-l o-methylen-17α-methyl-1,4-androstadien-17ß-ol
5 g 16-Methylen-17α-methyl-1,4-androstadien-3-on-17ß-o1 werden in 200 ccm
absolutem Äthanol gelöst,
mit 5,8 g 92%igem D-Xylamin und mit 100 ccm absolutem Benzol
versetzt. Man destilliert langsam ab, zum Schluß unter vermindertem Druck. Der Rückstand
wird intensiv mit Wasser verrieben, das man dekantiert. Dann löst man in Äthanol,
gibt Chloroform zu und zieht ab. Der Rückstand wird nochmals in Chloroform gelöst,
die Lösung über Natriumsulfat filtriert und das Lösungsmittel wieder abgezogen.
Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Essigester.
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Schmp. 91°C; #max 256 bis 257 mµ, E1cm1% 389 (96%iges Äthanol); IR-Banden
bei 1660, 1615 und 1580 cm-1.
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Analog können durch Behandlung von Testosteron bzw. 17a-Methyltestosteron
mit D-Glukamin das 3-[1'-Desoxy-D-sorbityl-(l')-iminol-4-androsten-17ß-ol bzw. das
3-[1'-Desoxy-D-sorbityl-(1')-imino]-17α-methyl-4-androsten-17ß-ol erhalten
werden.
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Beispiel 32 3-(,y-Dihydroxy-n-propy1-imino)- 1 6-methylen-17α-methyl-1,4-androstadien-17ß-ol
33 g 16-methylen-17α-methyl-1,4-androstadien-3-on-17ß-ol werden in 500 ccm
absolutem Methanol gelöst, mit 10 g l-Amino-propan-2,3-diol und mit 500 ccm Benzol
versetzt. Man destilliert langsam ab, zuletzt unter vermindertem Druck. Der Rückstand
wird in Chloroform aufgenommen, die Lösung dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abgezogen. Der Rückstand wird in 150 ccm Essigester gelöst und in 500 ccm Normalbenzin
eingerührt. Man filtriert ab und trocknet.
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Schmp. 110°C (Zersetzung); #max 255 mµ, E1cm1% 468 (96%iges Äthanol);
IR-Banden bei 1660, 1610 und 1580 cm-l.
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Beispiel 33 3-(ß,y-Dihydroxy-n-propyl-imino)-1,4-androstadien-17ß-ol
8,1 g l-Dehydro-testosteron werden mit 100 ccm absolutem Äthanol, 2,8 g 1-Amino-propan-2,3-diol
und 50 ccm Benzol wie im Beispiel 32 behandelt und aufgearbeitet. Der Chloroformrückstand
wird aus Essigester umkristallisiert. Schmp@ 89"C (Zersetzung); Amins 256 mp, E1cm1%
479 996%iges Äthanol); IR-Banden bei 1660, 1610 und 1580 cm-l.
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Beispiel 34 3-(ß,γ-Dihydroxy-n-propyl-imino)-4-androsten 17ß-ol-17-propionat
10g Testosteron-17-propionat werden in 100 cm absolutem Äthanol gelöst und mit 3,14
g I-Aminopropan-2,3-diol und 50 ccm Methanol versetzt. Man destilliert das Lösungsmittel
langsam ab, zuletzt unter vermindertem Druck. Der Rückstand kristallisiert beim
Verreiben mit Petroläther. Schmp. 95"C (vorheriges Sintern0; #max 240 bis 241 mµ,
E1cm1% 289 (96%-iges Äthanol); IR-Banden bei 1730 und 1625 cm-l.
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Beispiel 35 3-(ß,y-Dihydroxy-n-propyl-imino)-4,6-androstadien-17ß-ol
8, 34 g 6-Dehydro-testosteron werden in 100 ccm absolutem Äthanol mit 1,4 g l-Amino-propan-2,3-diol
und 50 ccm Benzol wie im Beispiel 25 behandelt und aufgearbeitet. Der Chloroformrückstand
kristallisiert 409 6591451
beim Verreiben mit Essigester. Schmp.
112"C; #max 281 mµ. E1cm1% 652 (96%iges Äthanol); IR-Bande bei 1615 cm 1 Beispiel
36 3-(,/-Dihydroxy-n-propyl-imino-) l, 4-androstadien 17ß-ol-17-propionat 10 g 1-Dehydro-testosteron-17-propionat
werden mit 100 ccm absolutem Äthanol, 100 ccm Chloroform, 50 ccm Benzol und 2, 93
g l-Amino-propan-2,3-diol wie im Beispiel 32 behandelt und aufgearbeitet. Der Chloroformrückstand
wird in Äther gelöst und mit Normalbenzin gefällt. Schmp. 134°C; nach mehreren weiteren
Umkristallisationen aus Essigester schmilzt die Verbindung konstant bei 140°C (132°C
Sintern); [α]D24: +72° (Chloroform); #max 257 mµ, E1cm1% 426 (96%iges Äthanol);
IR-Banden bei 1750, 1665, 1610 und 1580 cm-l.
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Beispiel 37 3-(ß,γ-Dihydroxy-n-propyl-imino)-9α-fluor-4-androsten-11ß,17ß-diol
5 g 9x-FIuor-4-androsten-3-on-l 11,17ß-diol werden analog Beispiel 34 umgesetzt.
Das Rohprodukt kristallisiert beim Verreiben mit Essigester. Schmp. 101"C, zur 239
mp, E1cm1% 311 (96%iges Äthanol); IR-Bande bei 1635 cm-l.
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Beispiel 38 3-(ß,γ-Dihydroxy-propyl-imino)-9α-fluor-17a-methyl-4-androsten-17ß-ol
2 g 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α-methyl-testosteron werden analog Beispiel
1 umgesetzt. Der nach Entfernung der Lösungsmittel verbleibende Rückstand kristallisiert
durch; er wird mit Essigester angeteigt und abfiltriert. Nach Umkristallisation
aus Methanol: F. l97C, IR-Bande bei 1635cm-1.
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Beispiel 39 3-(ß,γ-Dihydroxy-propyl-imino)-4-androsten-17ß-ol-17-[(ß-cyclohexyl)-propionat]
5 g Testosteron-cyclohexylpropionat (F. 72 C) werden analog Beispiel 1 umgesetzt.
Das kristalline Rohprodukt wird aus Essigester umkristallisiert. F. 117 C (106°C
Sintern), #max 242 mµ, E1cm1% 280; [α]D24 : +40° (Chloroform): IR-Banden bei
1720 und 1630 cm-l.
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Beispiel 40 3-(ß,γ-Dihydroxy-propyl-imino)-17α-äthyl-19-nor-4-androsten-l
7fl-ol 3 g 17α-Äthyl-19-nor-testosteron werden analog Beispiel 1 umgesetzt.
Das Produkt wird mit Essigester verrieben und abfiltriert. #max 240 mp, E1cm1% 342;
IR-Bande bei 1625 cm-l.
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Beispiel 41 100 mg 17α-Methyl-testosteron werden mit je 1 ccm
Chloroform, Äthanol und Benzol sowie mit 50 mg Stearylamin versetzt. Das Gemisch
wird auf dem Dampfbad langsam eingeengt und anschließend unter vermindertem Druck
von Lösungsmittelresten befreit.
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Der Rückstand besteht aus 3-(Stearyl-imino)-17a-methyl-4-androsten-17ß-ol.
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Beispiel 42 100 mg Testosteron werden mit 1,5 ccm Äthanol, 0,5 ccm
Benzol und 30 mg 3-Aminopropanol-(l) ver-
setzt. Man destilliert langsam ab und entfernt
die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem Druck.
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Tm Rückstand befindet sich 3-(y-Hydroxy-n-propylimino)-4-androsten-17ß-ol.
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Beispiel 43 100 mg Testosteron werden mit 1,5 ccm absolutem Athanol,
0,5 ccm Benzol und 30 mg 2-Aminobutanol-(l) vermischt. Man destilliert langsam ab
und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem Druck. Der Rückstand
wird durch Umkristallisation gereinigt, wobei 3-(α-Hydroxymethyl-n-propylimino)-4-androsten-
1 7fl-ol erhalten wird.
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Beispiel 44 100 mg 17x-Methyl-testosteron werden in je 1 ccm Äthanol
und absolutem Benzol gelöst und mit 65 mg Cyclohexylamin versetzt. Man engt auf
dem Dampfbad ein und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem
Druck. Nach Umkristallisation des Rückstandes erhält man 3-(Cyclohexyl-imino)-17α-methyl-4-androsten-17ß-ol.
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Beispiel 45 100 mg Testosteron werden in 0,7 ccm Äthanol und 0,1
ccm Benzol gelöst, mit 30 mg l-Aminopropanol-(2) versetzt und auf dem Wasserbad
langsam eingeengt.
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Der Rückstand wird durch Kristallisation gereinigt, wobei man 3-(ß-Hydroxy-n-propyl-imino)-4-androxsten-17ß-ol
erhält.
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Beispiel 46 100 mg 17α-Methyl-testosteron und 100 mg 3-Methoxy-n-propylamin
werden in 10 ccm Methanol und 2 ccm Chloroform gelöst. Man kocht 1 Stunde unter
Rückfluß, engt auf dem Dampfbad ein, wobei noch zweimal je 1 ccm Chloroform zugesetzt
wird, und reinigt den Rückstand durch Kristallisation, wobei 3-(3'-Methoxy-n-propyl-imino)-17α-methyl-4-androsten-17ß-ol
erhalten wird.
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Beispiel 47 100 mg 17x-Methyl-testosteron werden in 1 ccm Cyclopentenylamin
gelöst. Man destilliert, zum Schluß unter vermindertem Druck, bis zur Trockne ab,
löst den Rückstand in Methanol und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Das so erhaltene Produkt besteht aus 3-(Cyclopentenyl-imino)-17α-methyl-4-androsten-17ß-ol.
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Beispiel 48 100 mg 17x-Methyl-testosteron werden in 4 ccm absolutem
Äthanol gelöst, mit 60 mg D-Glukamin und 1 ccm absolutem Benzol versetzt. Man destilliert
langsam ab, zum Schluß unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben,
das man dekantiert. Dann löst man in Äthanol, gibt Chloroform zu und zieht unter
vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird nochmals in Chloroform gelöst, die Lösung
über Natriumsulfat filtriert und das Lösungsmittel wieder abgezogen. Der Rückstand
besteht aus 3-[l'-Desoxy-D- sorbityl-(l')- imino]-17x-methyl-4-androsten- 1 7fl-ol.
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Zum Nachweis der überlegenen Wirkung der Verfahrensprodukte wurde
deren anabole Wirksamkeit im Vergleich mit dem als anabol wirksam bekannten 1 -Dehyd
ro- 1 7x-m ethyl-testostero n in folgender Weise getestet:
Die anabolen
Wirksamkeiten der untersuchten Verbindungen wurden an Hand der Gewichtszunahme des
Musculus levator ani, verglichen mit derjenigen unbehandelter Kontrolltiere, bei
oraler Gabe an Ratten bestimmt. Die Dosierung betrug 5 bzw. 10 und 25 mg.
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Zur Feststellung der (hier unerwünschten) androgenen Nebenwirkung
wurde gleichzeitig die Gewichts-
zunahme der Samenblase, verglichen mit derjenigen
unbehandelter Kontrolltiere, festgestellt.
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Literatur: L. G. Hershberger und Mitarbeiter, Proc. Soc. Exp. Biol.
Med., Bd. 83, S. 175 ff.
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(1953).
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Die angegebenen Absolutwerte der anabolen Wirkung sind berechnet
nach der Gleichung experimentell ermitteltes Gewicht der levator ani - Kontrollgewicht
der levator ani Kontrollgewicht der levator ani die Indexwerte nach experimentell
ermitteltes Gewicht der levator ani - Kontrollgewicht der levator ani experimentell
ermitteltes Gewicht der Samenblase - Kontroligewicht der Samenblase Bei den angegebenen
Werten handelt es sich um Mittelwerte, die auf diejenigen des 1-Dehydro-17α-methyltestosterons
(Vergleichssubstanz) bezogen sind. a) Absolutwerte A der anabolen Wirksamkeit (bezogen
auf 1 -Dehydro- 1 7-methyftestosteron):
| Beispiel Substanz A |
| - 1-Dehydro-17α-methyltestosteron 1 |
| 4 3-(a-Hydroxymethyl-n-propyl-imino)- 1,58 |
| 17α-methyl-4-androsten-17ß-ol |
| 20 3-(n-Butylimino)-l 'loc-methyl- 1,27 |
| 4-androsten-17ß-ol |
| 26 3-[1 '-Desoxy-L-arabityl-(1 ')-imino]- 1,30 |
| 17α-methyl-1,4-androstadien-17ß-ol |
| 27 3-[1 '-Desoxy-D-xylityl-(1 ')-imino]- 1,55 |
| 17α-methyl-4-androsten-17ß-ol |
b) Indexwerte I (Verhältnis von anaboler zu androgener Wirksamkeit, bezogen auf
1-Dehydro-l7v-methyltestosteron):
| Beispiel Substanz I |
| 14 3-[1 '-Desoxy-L-arabityl-(1 ')-imino]- 1,5 |
| 17α-methyl-4-androsten-17ß-ol |
| 16 3-(ß,γ-Dihydroxy-n-propyl-imino)- 1,4 |
| 17α-methyl-1,4-androstadien-17ß-ol |
| 20 3-(n-Butylimino)-17α-methyl- 2,6 |
| 4-androsten-17ß-ol |
| 22 3-[1 '-Desoxy-D-sorbityl-(1 ')-imino]- 2,1 |
| 17a-methyl-1, ,4-androstadien-1 7P-o1 |
| 25 3-[1 '-Desoxy-D-sorbityl-( l')-imino]- 3,6 |
| 16-methylen-17α-methyl-1,4-andro- |
| stadien-17ß-ol |
| 26 3-[1 '-Desoxy-L-arabityl-(1 ')-imino]- 1,6 |
| 17α-methyl-1,4-androstadien-17ß-ol |
| 27 3-[1 '-Desoxy-D-xylityl-(1 ')-imino]- 2,5 |
| 17α-methyl-1,4-androsten-17ß-ol |
| 28 3-C1 '-Desoxy-L-arabityl-(1 ')-imino]- 3,0 |
| 16-methylen-17α-methyl-1,4-andro- |
| stadien-17ß-ol |
| 29 3-[1 '-Desoxy-D-xylityl-(1 ')-imino]- 1,5 |
| 17α-methyl-1,4-androstadien-17ß-ol |
| 31 3-[1 '-Desoxy-D-xylityl-(1 ')-imino]- 4,4 |
| 16-methylen--17α-methyl-1,4-andro- |
| stadien-17ß-ol |
| 32 3-(B,y-Dihydroxy-n-propyl-imino)- 2,5 |
| 16-methylen-17α-methyl-1,4-andro- |
| stadien-17ß-ol |
| 37 3-(B,y-Dihydroxy-n-propyl-imino)- 2,0 |
| 9α-fluor-4-androsten-11ß,17ß-diol |
Die Ergebnisse der Vergleichsversuche beweisen eine gegenüber der Vergleichssubstanz
deutliche Überlegenheit der untersuchten Verfahrensprodukte sowohl bezüglich ihrer
absoluten anabolen Wirksamkeit als auch bezüglich ihres Index von anaboler zu androgener
Wirksamkeit.