DE1137439B - Verfahren zur Herstellung von substituierten Morpholinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten MorpholinenInfo
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- DE1137439B DE1137439B DER14590A DER0014590A DE1137439B DE 1137439 B DE1137439 B DE 1137439B DE R14590 A DER14590 A DE R14590A DE R0014590 A DER0014590 A DE R0014590A DE 1137439 B DE1137439 B DE 1137439B
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
- Verfahren zur Herstellung von substituierten Morpholinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Morpholinen der allgemeinen Formel in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R2 einen niedrigen Alkylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Diäthanolamine der allgemeinen Formel in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit wasserabspaltenden Mitteln umsetzt oder daß man Morpholine der allgemeinen Formel in der R2 die oben angegebene Bedeutung hat, nach üblichen Methoden am Stickstoff alkyliert.
- Vorzugsweise wird als wasserabspaltendes Mittel Toluolsulfon- oder Schwefelsäure verwendet. Im Falle der Schwefelsäure wird man im allgemeinen in wäßriger Lösung die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchführen, während man bei der Toluolsulfonsäure ohne Zusatz von Wasser die Kondensation durchführt.
- Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Dialkanolamine können durch übliche Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Reaktion des Ephedrins mit Alkylenoxyd. Im Falle der Verwendung der am Stickstoff nicht substituierten Morpholinverbindung kann diese durch Reaktion des Norephedrins mit Äthylenoxyd und anschließender Wasserabspaltung mit 700/,der Schwefelsäure bei 1400 C erhalten werden, worauf man in erfindungsgemäßer Weise am Stickstoff einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen einführt. Die neuen Morpholinverbindungen werden in Form ihrer Salze, z. B. als Hydrochlorid verwendet.
- Es ist bekannt, daß 2-Phenyl-3-methylmorpholinhydrochlorid eine weckaminartige Wirkung aufweist und im Tierversuch sowie bei. oraler Dosierung beim Menschen eine Aktivierung der Herztätigkeit und Erhöhung des Blutdruckes bewirkt.
- Die erfindungsgemäß erhaltenen, am Stickstoff substituierten 2-Phenyl-3-alkylmorpholine zeigen gegenüber dem bekannten 2-Phenyl-3-methylmorpholinhydrochlorid eine wesentlich geringere Toxizität. Die letale Dosis im Mäusetest beträgt für das 2-Phenyl-3,4-dimethylmorpholin-hydrochlorid LD50 450 mg/kg Maus s. c. Die Toxizität (LDso) der entsprechenden N-Amylverbindung liegt sogar bei 1,48 g/kg Maus 5. c. verglichen mit einer Toxizität (LDso) von 88 mg/kg Maus s. c. bei dem bekannten 2-Phenyl-3-methylmorpholin-hydrochlorid. Da die erwünschten hungerdämpfenden Wirkungen nicht wesentlich verringert sind, ergibt sich daraus eine höhere therapeutische Breite für die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen.
- Beispiel 1 10 g 1 -Phenyl-2- [N-(ß-oxyäthyl)-N-methyl-amino]-propanol-(l)-HC1 werden mit 20 g p-Toluolsulfonsäure erhitzt und die homogene Masse 20 Stunden lang bei etwa 140"C gerührt. Man läßt abkühlen, verdünnt mit Wasser und macht mit 350/,der Natronlauge alkalisch. Die entstandene Morpholinbase wird in Äther aufgenommen und die getrocknete Ätherlösung fraktioniert destilliert.
- Das so erhaltene 2-Phenyl-3 ,4-dimethyl-morpholin destilliert bei Kr.12 145"C als farbloses, leicht viskoses Öl. Ausbeute: 84 0/o der Theorie.
- Das Hydrochlorid zeigt einen Schmelzpunkt von 165 bis 166"C.
- Beispiel 2 10 g l-Phenyl-2-CN-(13-oxyäthyl)-N-amyl-amino propanol-(l)-H Cl werden mit 20 g p-Toluolsulfonsäure erhitzt und die homogene Schmelze 20 Stunden bei 1400 C gerührt. Man läßt abkühlen, verdünnt mit Wasser und macht mit 350/0einer Natronlauge alkalisch. Die entstandene Morpholinbase wird in Äther aufgenommen und die getrocknete Ätherlösung fraktioniert destilliert. Das so gewonnene 2-Phenyl-3-methyl-4-amylmorpholin destilliert bei Kp.o,s 11 bis 119° C als farbloses Öl. Ausbeute 87 01, derTheorie.
- Ein hieraus hergestelltes 2-Phenyl-3-methyl-4-amyl. morpholin-H Cl schmilzt bei 2380 C.
- Beispiel 3 Zu einer Suspension von 20 g NaNH2 in 250 im abs. Toluol tropft man unter kräftigem Rühren eine Lösung von 88,5 g 2-Phenyl-3-methyl-morpholinbase.
- Anschließend erhitzt man 4 Stunden zum Sieden. läßt abkühlen und fügt, ebenfalls unter Rühren.
- 55 g Äthylbromid, gelöst in 110 ml abs. Toluol, zu.
- Das Reaktionsgemisch erhitzt man in einem Druck gefäß unter Schütteln 5 Stunden lang auf eine Tempe ratur von 1500C.
- Nach dem Abkühlen filtriert man und dampft das Lösungsmittel bei 20 Torr ab. Der Rückstand wird einer fraktionierten Destillation unterworfen. Man erhält bei Kp.4 132"C das 2-Phenyl-3-methyl-4-äthyl. morpholin. Ausbeute 122 g.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von substituierte Morpholinen der allgemeinen Formel in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R2 einen niederen Alkylrest bedeutet, sowie ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Diäthano]amine der allgemeinen Formel in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit wasserab spaltenden Mitteln umsetzt oder daß man Morpholine der allgemeinen Formel in der R2 die oben angegebene Bedeutung hat, nach üblichen Methoden am Stickstoff alkyliert.In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 95 854; Chemisches Zentralblatt, 1952 S. 371/372; Monatshefte für Chemie, 12 (1891), S. 81 bis 85; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 3. Auflage, Bd. 3 (1943), S. 138; Klin. Wochenschrift, 31 (1953), S. 806 bis 808; Journ. Amer. Chem. Soc., 73 (1951), S. 430/431.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DER14590A DE1137439B (de) | 1954-07-10 | 1954-07-10 | Verfahren zur Herstellung von substituierten Morpholinen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DER14590A DE1137439B (de) | 1954-07-10 | 1954-07-10 | Verfahren zur Herstellung von substituierten Morpholinen |
Publications (1)
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DE1137439B true DE1137439B (de) | 1962-10-04 |
Family
ID=7399317
Family Applications (1)
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DER14590A Pending DE1137439B (de) | 1954-07-10 | 1954-07-10 | Verfahren zur Herstellung von substituierten Morpholinen |
Country Status (1)
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DE (1) | DE1137439B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1918388A1 (de) * | 1968-04-26 | 1969-11-13 | Prod Chim Marles Kuhlmann Soc | Verfahren zur Herstellung von Morpholinen |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE95854C (de) * |
-
1954
- 1954-07-10 DE DER14590A patent/DE1137439B/de active Pending
Patent Citations (1)
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DE95854C (de) * |
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DE1918388A1 (de) * | 1968-04-26 | 1969-11-13 | Prod Chim Marles Kuhlmann Soc | Verfahren zur Herstellung von Morpholinen |
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