DE916168C - Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinoalkylphenothiazinen - Google Patents

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Hberleiiungsgesetzes vom 8. Juli 1949

(WiGBL S. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 5. AUGUST 1954

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12p GRUPPE 4

U q8o IVc / 12p

James Hardin Hunter und William Bradley Reid jun., Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

sind als Erfinder genannt worden

The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.) Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinoalkylphenothiazinen

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 28. November 1950 an Patentanmeldung bekanntgemacht am 31. Dezember 1953

Patenterteilung bekanntgemacht am 24. Juni 1954

Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 15. September 1947 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Gruppe von chemischen Verbindungen, die als Antihistamine verwendbar sind und durch die folgende Formel dargestellt werden können:

R₁

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R₂ ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bezeichnet.

Die hier angeführten, der obigen Formel entsprechenden freien Basen sind feste Körper oder ao zähflüssige Flüssigkeiten, die bei niederem Druck destillierbar, in gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln löslich und in Wasser wenig löslich sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind, da sie alle ein Aminostickstoffatom enthalten, basische Substanzen, die mit Leichtigkeit mit Säure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, in bekannter Weise beständige Salze bilden. Es können auch quaternäre Ammoniumsalze, beispielsweise das N-Methyl-N-bromid, N-Äthyl-N-chlorid, N-Äthyl-N-ptoluolsulfonat, hergestellt werden, indem man die freie Base mit einem geeigneten Alkylhalogenid oder einem Arylsulfonsäureester zur Reaktion bringt. Viele dieser Salze, wie z. B. das Hydrochlorid, das Sulfat oder das Oxalat, sind in Wasser lösliche, farblose, feste Körper.

Die neuen Verbindungen können erfmdungsgemäß dadurch erhalten werden, däff man ein Pyrrolidinoalkylhalogenid der allgemeinen Formel

R₁ R₁

i. !

Hlg —CH-CH-N

R₂ R₂

in welcher R₁ ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest und R₂ ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und HIg ein Halogenatom bezeichnet, oder ein Hydrohalogenid eines solchen Pyrrolidinoalkylhalogenids mit einem Alkalisalz des Phenothiazine oder mit Phenothiazin und einem alkalischen Kondensationsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von einem flüssigen aromatischen Kohlenwasserstoff als Reaktionsmedium, umsetzt. Als Beispiele von Halogeniden, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte verwendet werden können, seien genannt die jß-Pyrrolidinoäthyl-, /J-Pyrrolidinoisopropyl-, /?-Pyrrolidinopropyl-, ß-(z, 4-Dimethylpyrrolidino)-äthyl-, ß-(2, 5-Dimethylpyrrolidino)-äthyl-, ß-[z, 4-Dimethylpyrrolidino)-isopropyl-, ß- (2, 5-Dimethyrpyrrolidino)-isopropyl-, β - (2 - Methylpyrrolidino) - isopropyl-, β - (4 - Methylpyrrolidino) - äthyl -, ß- Pyrrolidinobutyl-, /J-Pyrrolidinoisobutyl- und jS-Pyrrolidino-n-octyl-halogenide. Die Pyrrolidinoalkylhalogenid-hydrohalogenide können durch Behandlung des entsprechenden Alkohols mit Thionylchlorid oder Thionylbromid hergestellt werden, während die Alkohole' ihrerseits nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Kondensation eines Alkylenoxyds oder eines Alkylenhalogenhydrins mit dem entsprechenden Pyrrolidin, hergestellt werden können. Von den Halogeniden werden wegen ihrer leichten Herstellbarkeit, Reaktionsfähigkeit und Beständigkeit vorzugsweise die Chloride und die Bromide verwendet.

Der am Stickstoff des Phenothiazins gebundene Wasserstoff wird durch ein Alkalimetall ersetzt, wobei das Alkalimetallsalz des Phenothiazins entsteht, das anschließend mit dem gewünschten ß-Pyrrolidin 0-alkylhalogenid, hergestellt aus dem Hydrohalogenid nach bekannter Methode,- zur Reaktion gebracht wird, wobei ein Alkalimetallhalogenid und ein N-(/?-Pyrrolidinoalkyl)-phenothiazin entstehen. Die freie Base kann als solche abgetrennt oder, wie bereits erwähnt, in das gewünschte Salz übergeführt werden. Ih gewissen Fällen ist es vorteilhaft, bei der Durchführung des Verfahrens direkt das Hydrohalogenid des Pyrrolidinoaikylhalogenids zu verwenden. Alkalimetalle, Alkalimetallamide, Alkalimetallhydride, Alkalimetallhydroxyde und Alkalimetallcarbonate, beispielsweise Natriumamid, Natriumhydrid, Lithiumamid, gepulvertes Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat, die allgemein als alkalische Kondensationsmittel bezeichnet werden, können als Kondensationsmittel für die Reaktion verwendet werden. Bevorzugt werden die Alkalimetallamide. Es ist zweckmäßig, die Kondensation in einem aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol, Toluol oder Xylol, und bei einerbeim Siedepunkt oder in der Nähe des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels liegenden Temperatur, die gewöhnlich zwischen etwa 80 und etwa 150⁰ C liegen wird, auszuführen.

Bei Verwendung eines Halogenalkylamins, welches das Halogenatom und die Aminogruppe an benachbarten Kohlenstoffatomen gebunden enthält, als Alkylierungsmittel verlaufen die Alkylierungen wahrscheinlich über ein intermediär gebildetes Äthylenammoniumion. Wird ein /3-Pyrrolidinoäthylhalogenid verwendet, so kann die Struktur des intermediär gebildeten Produktes durch die folgende Formel dargestellt werden:

,CH₂

CH₂

(I)

HIg

Bei Betrachtung des positiven Teiles der Formel ergibt sich, daß, unabhängig davon, welche der Bindungen zwischen dem Stickstoffatom und der Äthylengruppe während der Reaktion gesprengt wird, das gleiche Produkt entstehen wird. Wird jedoch ein jS-Pyrrolidinoalkylhalogenid mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen im Alkylrest verwendet, so wird die Formel des Zwischenproduktes wahrscheinlich die folgende sein:

CHo

\ 1
CH

(Π)

HIg"

In dieser Formel bezeichnet R einen niederen Alkylrest, · wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder Hexyl. Bei Betrachtung des positiven Teiles ergibt sich, daß, je nachdem welche der Bindungen zwischen dem Stickstoffatom und der — CH₂ — CH (R)-Gruppe während der Alkylierung ^1J-° gesprengt wird, die eine oder die andere der beiden Gruppen der Formeln (III) und (IV) als Substituent in das Phenothiazin eingeführt wird.

Ν —CH-CH,-

(III)

N-CHo

(IV)

-CH-

Diese beiden Möglichkeiten bestehen unabhängig davon, welches Halogenid für die Alkylierung verwendet wird.

Die erfindungsgemäß anfallenden Substanzen stellen irampfhindernde Mittel.insbesondere wertvolle.äußerst wirksame Antihistaminmittel dar.

Die folgenden Beispiele, denen kein einschränkender Charakter zukommt, sollen die praktische Ausführung der vorliegenden Erfindung erläutern.

Beispiel ι

N-[/S-(2, 4-Dimethylpyrrolidino)-propyl]-phenothiazin

Einer gerührten Suspension von 8,58 g (0,22 Mol) Natriumamid in 200 cm³ trockenem Toluol wurden

,¹⁰ 39.8 g (0,2 Mol) Phenothiazin zugesetzt. Die Lösung wurde während 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf die Suspension des Natriumsalzes des Phenothiazine auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Unter fortwährendem Rühren wurden 26,7 g (0,1 Mol) i-(2', 4'-Dimethylpyrrolidino)-2-chlorpropan, gelöst in 100 cm³ Toluol, tropfenweise zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung unter Rückfluß und unter Rühren während weiterer 15 Stunden erhitzt. Das Produkt wurde abgekühlt und mit verdünnter 3 η-Salzsäure geschüttelt. Das abgeschiedene braune öl wurde durch Verdünnen des wäßrigen Säureextraktes auf etwa 2 1 gelöst. Diese wäßrige Lösung wurde vom Toluol abgetrennt und zwecks Entfernung von nicht umgesetztem Phenothiazin

einmal mit Äther extrahiert. Der Äther, der sich im Wasser gelöst hatte, wurde durch Erhitzen der Lösung entfernt, wobei sich ein weißer kristalliner Niederschlag von N~[/?~(2,4-Dimethylpyrrolidino)-propylj-phenothiazin-hydrochlorid abschied. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus Isopropanol kristallisiert, wobei ein bei 249 bis 250⁰ C (nicht korr.) schmelzendes reines Produkt erhalten wurde.

Beispiel 2
N-[ß-(2, 4-Dimethylpyrrolidino)-äthyl]-phenothiazin

In der gleichen Weise wie im Beispiel 1, wurden aus 19,9 g Phenothiazin, 4,29 g Natriumamid und 16,5 gß-{2, 4-Dimethylpyrrolidino)-äthylchlorid 19,8 g des bei 160 bis 162⁰ C (nicht korr.) schmelzenden Hydrochlorids von N-[ß-{2, 4-Dimethylpyrrolidinoäthyl]-phenothiazin erhalten.

Beispiel 3
N-[/?-(2,5-Dimethylpyrrolidino)-äthyl]-phenothiazin

Nach der Vorschrift des Beispiels 1 wurde durch Umsetzung des Natriumsalzes von Phenothiazin mit ß-(2,5-Dimethylpyrrolidino)-äthylchlorid das nach Umkristallisierung aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Isopropyläther bei 194 bis 196⁰ C (nicht korr.) schmelzende N-[j8-(2,5-Dimethylpyrrolidino)-äthyl]-phenothiazin-hydrochlorid erhalten.

Beispiel 4

N- (/3-Pyrrolidinopropyl) -phenothiazin
55

Das Natriumsalz von Phenothiazin wurde nach der Vorschrift des Beispiels 1 mit /3-Pyrrolidino-propylchlorid zur Reaktion gebracht. Die durch Extraktion der Toluollösung mit verdünnter Salzsäure und anschließendes Alkalischstellen der sauren Lösung erhaltene freie Base wurde durch Kurzwegdestillation unter einem Druck von 0,2 mm Hg gereinigt. Das hellgelbe zähflüssige Destillat wurde in wasserfreiem

Äther gelöst, worauf der Lösung eine gesättigte Lösung von Oxalsäure in Äther zugesetzt wurde. Es wurde ein gummiartiger, halbfester Körper erhalten, der nach Abdekantieren des Äthers und Verreiben mit Aceton fest wurde. Das N-(/S-Pyrrolidinopropyl) -phenothiazin-oxalat schmolz unter Zersetzung bei 181° C (nicht korr.). Durch Kristallisation aus 95prozentigem Äthanol wurden kleine farblose Nadeln vom gleichen Schmelzpunkt erhalten. 8,1 g des gereinigten Oxalates wurden 100 cm³ Wasser zugesetzt, worauf die Suspension mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt wurde. Die basische Lösung wurde mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nitriert, worauf über die Oberfläche der Ätherlösung trockenes Chlorwasserstoffgas geleitet wurde. Das Hydrochlorid des N-(/3-Pyrrolidinopropyl)-phenothiazine schied sich als Niederschlag ab. Die Niederschlag wurde abfiltriert und wies nach Umkristallisierung aus einem Gemisch von Aceton und Isopropyläther einen Smp. von 192,5 bis 194,0° C auf.

Beispiel 5

N- [/3-(2, 5-Dimethylpyrrolidino) -propyl]-phenothiazin

Durch Umsetzung des Natriumsalzes von Phenothiazin mit ß-(2, 5-Dimethylpyrrolidino)-propylchlorid nach der Vorschrift des Beispiels 1 wurde N- [ß-(2, 5-Dimethylpyrrolidino)-propyl]-phenothiazin erhalten, das nach Kristallisation aus Methanol, Behandlung mit aktiver Kohle und zweimaligem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol einen Smp. von 102 bis 103⁰ C (nicht korr.) aufwies.

Beispiel 6
N- (/J-Pyrrolidinoäthyl) -phenothiazin _1Qg

Einer gerührten Suspension von 4,29 g (0,11 Mol) Natriumamid in 100 cm³ trockenem Toluol wurden 19,9 g (0,1 Mol) Phenothiazin zugesetzt. Die Lösung wurde während 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei das Natriumsalz des Phenothiazins aus der Lösung ausfiel. Die Toluolsuspension des Natriumsalzes des Phenothiazins wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf tropfenweise unter fortwährendem Rühren 13,36 g (o,r Mol) /S-Pyrrolidinoäthylchlorid in 50 cm³ trockenem Toluol zugesetzt wurden. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung unter Rühren während weiterer 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Toluol mit verdünnter Salzsäure extrahiert und das Toluol hierauf verworfen. Die wäßrige saure Lösung wurde mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt, wobei sich das rohe N-(/9-Pyrrolidinoäthyl)-phenothiazin als bräunliches öl abschied.

Das öl wurde mit Äther extrahiert und die Ätherlösung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet iao und hierauf filtriert. In die Ätherlösung· wurde trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei sich eine halbfeste Masse abschied, die beim Kratzen kristallisierte. Das rohe N-(^-Pyrrolidino-äthyl)-phenothiazin₇ hydrochlorid wurde vom Äther abgetrennt und zweimal aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 17,0 g des

bei 196 bis 197⁰ C (nicht korr.) schmelzenden gewünschten Produktes erhalten wurden.

Claims (2)

1. Patentansprüche:

   i. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinoalkyl-phenothiazinen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrrolidinoalkylhalogenid der allgemeinen Formel -o

   Ri Ri ι

   Hlg —CH-CH-N

   R2 R2

   in welcher R₁ ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest und R₂ ein Wasserstoff atom oder den Methylrest und HIg ein Halogenatom bezeichnet, oder ein Hydrohalogenid eines solchen Pyrrolidinoalkylhalogenids mit einem Alkalisalz des Phenothiazins oder mit Phenothiazin und einem alkalischen Kondensationsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von einem flüssigen aromatischen Kohlenwasserstoff als Reaktionsmedium, umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man β - Pyrrolidinoäthylchlorid und Phenothiazinnatrium als Ausgangsstoffe anwendet.

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