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Verfahren zur Herstellung von jB-Oxocarbonsäureamiden oder deren
Enaminen Die klassische Reaktion zur Verknüpfung zweier Carbonsäurereste ist bekanntlich
die Claisen-Kondensation der Carbonsäureester, die zu ß-Ketosäureestern führt.
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In der Gruppe der stickstoffhaltigen Carbonsäurederivate kann man
die Nitrile nach einer der Claisen-Kondensation verwandten Umsetzung kondensieren,
wobei zunächst die Imine von ß-Ketosäurenitrilen entstehen (z. B. Houben-Weyl, Methoden
der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 8, S. 349 bis 351).
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Sowohl die Esterkondensation als auch die Kondensation der Nitrile
wird mit stark alkalischen Kondensationsmitteln ausgeführt.
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Nach dem Verfahren-der USA.-Patentschrift 2 435 631 lassen sich Carbonsäureamide
der allgemeinen Formel R-CO-NH2, in welcher R vorzugsweise ein aliphatischer Rest
mit mehr als 10 Kohlenstoffatomen ist, in Gegenwart von Katalysatoren, vorzugsweise
Friedel-Crafts-Katalysatoren, zu hochmolekularen, nicht näher definierten Produkten,
umsetzen.
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Es wurde gefunden, daß man p-Oxocarbonsäureamide oder deren Enamine
erhält, wenn man entweder auf Verbindungen, die ein- oder zweimal die Gruppierung
- CH2 - CO NR1R2 enthalten, in welcher R1 ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest
ist, der auch mit der a-ständigen Methylengruppe oder mit R2 zu einem Ring verknüpft
sein kann, und in welcher R2 dieselbe Bedeutung hat wie R1, aber auch ein Arylrest
sein kann, wenn R1 mit der a-ständigen Methylengruppe unter Ringbildung verbunden
ist, oder auf Gemische dieser Verbindungen mit am Stickstoffatom durch Alkyl-, Cycloalkyl-
oder Aralkylreste zweifach substituierten Formamiden oder ebenso substituierten
Benzamiden, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,
anorganische Säurehalogenide einwirken läßt, das Reaktionsgemisch erhitzt und bzw.
oder mit basischen Kondensationsmitteln versetzt und es anschließend hydrolysiert.
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Man erhält im allgemeinen als Primärprodukte der Kondensation Amide
von ß-sekundär-amino-a,ß-ungesättigten Carbonsäuren. Besonders stabil sind diese
Produkte, wenn man von N-substituierten Lactamen ausgeht. Im Falle des N-Methyl-pyrrolidons
z. B. erfolgt die Umsetzung nach dem Schema:
Weniger stabil sind die Amide der ß-sekundär-aminoa,ß-ungesättigten Carbonsäuren,
die man aus Amiden
erhält, bei denen das Amidstickstoffatom mit dem Kohlenstoffatom
in a-Stellung zur Carbonamidgruppe keinen heterocyclischen Ring bildet. Das Primärprodukt
erleidet dann leicht Hydrolyse, und man erhält N-disubstituierte Amide von ß-Ketosäuren.
Die gesamte Reaktion läßt sich dann, z. B. bei der Umsetzung des N,N-Diäthylacetamids,
durch das folgende Schema wiedergeben:
Es ist aber auch bei diesen offenkettigen Säureamiden möglich, das Primärprodukt
zu erhalten, wenn man die im Anschluß an die eigentliche Kondensation erfolgende
Hydrolyse vorsichtig ausführt.
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Verbindungen, welche die Carbonamidgruppe zweimal im Molekül enthalten,
reagieren häufig intramolekular.
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So erhält man z. B. aus N,N,N',N'-Tetraäthyl-adipin
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säurediamid schließlich Cyclopentanon-carbonsäure- (2) -diäthylamid:
Aus Gemischen verschiedener Säureamide erhält man im allgemeinen auch Gemische verschiedener
Kondensationsprodukte, indem nämlich gleiche und verschiedenartige Moleküle miteinander
reagieren. Eine solche Arbeitsweise kann aber trotzdem in manchen Fällen von präparativem
Wert für die Herstellung gemischter Kondensationsprodukte sein, namentlich dann,
wenn eines der Säureamide ein disubstituiertes Formamid oder Benzamid ist. Solche
Formamide oder Benzamide können nämlich nicht mit sich selbst kondensieren, so daß
weniger verschiedene Stoffe entstehen. Setzt man z. B.
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Essigsäurediäthylamid mit Benzoesäurediäthylamid um, so erhält man
Benzoylessigsäurediäthylamid:
Die für das Verfahren geeigneten Säureamide, bei denen der Amidstickstoff und das
a-ständige Kohlenstoffatom nicht Bestandteile eines heterocyclischen Ringes sind,
können sich z. B. von der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Laurinsäure,
Stearinsäure, Isovaleriansäure, Phenylessigsäure, Phenylbuttersäure, Bernsteinsäure,
Adipinsäure und Korksäure ableiten.
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Als Aminkomponenten dieser Amide kommen unter anderem Dimethylamin,
Diäthylamin, Methyläthylamin, Dibutylamin, Diisobutylamin, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin,
Methyl-benzylamin, Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin in Betracht.
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Von den für das Verfahren geeigneten cyclischen Amiden seien beispielsweise
N-Methyl-pyrrolidon, N-Phenyl-pyrrolidon, N-Äthyl-caprolactamundN-Methylcapryllactam
erwähnt.
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Geeignete anorganische Säurechloride sind z. B.
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Phosgen, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid,
Thionylchlorid und Thionylbromid.
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Im allgemeinen ist-es zweckmäßig, die Umsetzung in Gegenwart indifferenter
Lösungsmittel, wie Benzol, Dekahydronaphthalin, Chlorbenzol, Dioxan, Äthylenchlorid
oder Tetrachlorkohlenstoff, durchzuführen.
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Als basische Mittel, die zur Kondensation bei tiefen Temperaturen
herangezogen werden, können anorganische oder organische Basen verwendet werden.
Man benutzt
4 wegen der - Möglichkeit der leichten Rückgewinnung mit Vorteil tertiäre
organische Amine, z. B. Triäthylamin, Dimethylanilin, Chinolin, Tributylamin und
N-Phenylpyrrolidin.
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Man führt das Verfahren beispielsweise so aus, daß man die Ausgangsverbindung
und gegebenenfalls ein Lösungsmittel in einem Rührgefäß vorlegt und das anorganische
Säurechlorid bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur zuführt. Das anorganische
Säurechlorid wird zweckmäßig mindestens in der dem Säureamid entsprechenden Menge
angewandt; ein geringer Überschuß ist empfehlenswert. In manchen Fällen entsteht
bei der Zugabe des Säurechlorids eine kristallisierte Komplexverbindung. Wenn die
Zugabe des Säurechlorids beendet ist, kann man die Kondensation sofort vornehmen;
in vielen Fällen empfiehlt es sich jedoch, vorher noch eine Zeitlang bei Raumtemperatur
zu rühren.
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Die Kondensation wird dann durch Zugabe einer Base und bzw. oder
durch Erhitzen vorgenommen. Man wendet die Base zweckmäßig in stöchiometrischen
Mengen, bezogen auf das Säureamid, an, jedoch schadet ein Überschuß, beispielsweise
von 5 bis 1001,, im allgemeinen nicht. Wenn man die Kondensation thermisch durchführt,
so erhitzt man das Gemisch je nach Art der Ausgangsverbindung aufTemperaturen, die
im allgemeinen zwischen 50 und 200"C, in der Regel um 100°C, liegen. Man kann auch
beide Kondensationsverfahren miteinander kombinieren, d. h. eine Base bei erhöhter
Temperatur auf das Umsetzungsprodukt aus Säureamid und anorganischem Säurechlorid
einwirken lassen Ebenso ist es möglich, die beiden bisher beschriebenen Teilschritte
gleichzeitig durchzuführen, indem man das anorganische Säurechlorid bei erhöhter
Temperatur und bzw. oder in Gegenwart eines basischen Stoffes auf das substituierte
Säureamid einwirken läßt.
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Die Kondensation durch Erhitzen oder durch Zusatz einer basischen
Verbindung nimmt in der Regel 112 bis 3 Stunden in Anspruch.
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Aus dem Reaktionsgemisch erhält man die Endprodukte durch Zusatz
von Wasser, zweckmäßiger gießt man jedoch das ganze Reaktionsgemisch auf Eis. Wenn
man ein Lösungsmittel angewendet hat, entfernt man dieses vorteilhaft im Wasserdampfstrom,
gegebenenfalls nach Zusatz von Alkalilauge bis zur neutralen oder schwach alkalischen
Reaktion. Das zurückbleibende Kondensationsprodukt kann in bekannter Weise gewonnen
werden, beispielsweise durch Extraktion mit einem niedrigsiedenden Lösungsmittel,
Verdampfen desselben und Vakuumdestillation des Rückstandes. Man kann aber auch
die organische Schicht gleich nach der Hydrolyse abtrennen und das Reaktionsprodukt
nach Verdampfen des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck gewinnen.
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Die nach dem neuen Verfahren hergestellten Produkte sind zum Teil
neu, zum Teil waren sie bisher nur in beschränktem Umfang zugänglich. So sind die
aus N-substituierten Lactamen erhaltenen Kondensationsprodukte bisher noch nicht
beschrieben. Von den N,N-disubstituierten 8-Ketosäureamiden sind nur solche bekannt,
die sich von der Äcetessigsäure ableiten.
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Die nach dem Verfahren hergestellten Verbindungen sind wertvolle
Zwischenprodukte für die Herstellung organischer Verbindungen, z. B. für die Herstellung
von Farbstoffen.
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Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.
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Beispiel 1 In eine Lösung von 300Teilen N-Methyl-pyrrolidon in 1000
Teilen Chlorbenzol werden unter Rühren bei
20 bis 40"C 340 Teile
Phosgen eingeleitet. Das Gemisch wird anschließend 2 bis 3 Stunden auf 120"C erhitzt
und nach dem Abkühlen auf Eis gegossen. Dann wird Natronlauge bis zur alkalischen
Reaktion zugesetzt und das Chlorbenzol durch Wasserdampfdestillation entfernt.
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Der Rückstand der Wasserdampfdestillation wird mit Methylenchlorid
ausgezogen, die vereinigten Auszüge werden nach dem Trocknen mit Kaliumcarbonat
fraktioniert destilliert. Man erhält 245Teile 2,3'-Dimethyl.
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2,3'-diaza-2'-oxo-dicyclopentyliden,
vom Siedepunkt 157"C bei 0,8 Torr. Das Destillat erstarrt zu Kristallen vom Schmelzpunkt
50 bis 52"C. Die Ausbeute beträgt 90 °/0 der Theorie.
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Beispiel 2 In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise werden 99 Teile
N-Methyl-pyrrolidon in-340 Teilen Chlorbenzol mit 154 Teilen Phosphoroxychlorid
umgesetzt. Man erhält 67 Teile des oben beschriebenen Kondensationsproduktes.
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Beispiel 3 In eine Lösung von 99 Teilen N-Methyl-pyrrolidon in 340
Teilen Chlorbenzol werden unter Rühren bei 20 bis 30"C 110 Teile Phosgen eingeleitet.
Das Gemisch wird noch 2 Stunden gerührt, dann läßt man 121 Teile Dimethylanilin
bei 30"C zutropfen. Nach weiterem 2stündigem Rühren versetzt man das Gemisch mit
Eiswasser, gibt Alkalilauge bis zur alkalischen Reaktion hinzu und destilliert Chlorbenzol
und Dimethylanilin mit Wasserdampf. Man verfährt weiter wie im Beispiel 1 und erhält
48 Teile des dort beschriebenen Kondensationsproduktes.
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Beispiel 4 In eine Lösung von 99 Teilen N-Methyl-pyrrolidon in 340
Teilen Chlorbenzol werden unter Rühren und Kühlung 154 Teile Phosphoroxychlorid
getropft. Man rührt noch 2 Stunden bei 25"C und läßt dann bei 25 bis 35"C 147 Teile
N-Phenylpyrrolidin zutropfen. Nach weiterem 2stündigem Rühren wird wie im Beispiel
3 weiter verfahren. Man erhält 73 Teile 2,3'-Dimethyl-2,3'-diaza-2 '-oxo-dicyclopentyliden.
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Beispiel 5 209 Teile Phosphorpentachlorid werden in 350 Teilen Chlorbenzol
suspendiert. Man tropft unter Rühren 200 Teile N-Methyl-pyrrolidon zu, wobei die-
Temperatur auf etwa 45"C steigt. Nach dem Abklingen der Reaktion wird t Stunde auf
120 bis 130"C erhitzt.
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Das Gemisch wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Bei der Destillation
erhält man nach einem Vorlauf von 32 Teilen N-Methyl-pyrrolidon 105 Teile des im
Beispiel 1 beschriebenen Kondensationsproduktes.
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Beispiel 6 In ein Gemisch von 161 Teilen N-Phenyl-pyrrolidon und
350 Teilen Chlorbenzol werden bei 30 bis 400 C 110 Teile Phosgen eingeleitet. Das
entstandene breiartige Produkt wird noch t Stunde gerührt und dann 3 Stunden auf
120 bis 130"C erhitzt.
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Nach dem Erkalten wird das Gemisch auf Eis gegossen und Natronlauge
bis zur alkalischen Reaktion zugegeben.
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Durch Wasserdampfdestillation wird das Chlorbenzol abgetrieben. Der
organische Teil des Rückstandes wird in Benzol aufgenommen und destilliert. Man
erhält nach einem Vorlauf von 15 Teilen N-Phenyl-pyrrolidon 103 Teile 2,3'-Diphenyl-2,3'-diaza-2'-
oxo - dicyclopentyliden,
entsprechend 690/o der Theorie. Das Kondensationsprodukt siedet bei 255 bis 265"C
bei 1 Torr, erstarrt kristallin und hat dann den Schmelzpunkt 127 bis 129"C.
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Beispiel 7 167 Teile N-Cyclohexyl-pyrrolidon liefern, in der im Beispiel
5 beschriebenen Weise mit Phosgen behandelt, 131 Teile 2,3' -Dicyclohexyl-2,3' -
diaza -2' - oxo -dicyclopentyliden vom Siedepunkt 256 bis 261"C. Die Ausbeute beträgt
83°/o der Theorie.
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Beispiel 8 129 Teile N-Äthyl-caprolactam werden in 350 Teilen Chlorbenzol
bei 30"C mit 110 Teilen Phosgen umgesetzt.
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Das Gemisch wird 2 Stunden auf 120 bis 125"C erhitzt und dann, wie
im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet.
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Man erhält, entsprechend einer Ausbeute von 670in der Theorie, 81
Teile 2,3'-Diäthyl-2,3'-diaza-2'-oxo-dicycloheptyliden,
Das Produkt hat einen Siedepunkt von 155 bis 161"C bei 1 Torr und einen Schmelzpunkt
von 56 bis 58"C.
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Beispiel 9 In eine Lösung von 345 Teilen N,N'-Diäthylacetamid in
1000 Teilen 1 ,2-Dichloräthan werden bei Raumtemperatur 320 Teile- Phosgen eingeleitet.
Anschließend wird das Gemisch 2 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt.
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Nach dem Abkühlen gießt man auf Eis, digeriert das Gemisch 1 Stunde
lang, trennt dann die organische Schicht von der wäßrigen Schicht und schüttelt
die letztere mehrmals mit Dichloräthan aus. Die organische Schicht wird mit den
Auszügen vereinigt und fraktioniert destilliert. Man erhält 195 Teile Acetessigsäurediäthylamid
vom Siedepunkt 92 bis 94° C bei 1,5 Torr, was 830in der Theorie entspricht. Die
Verbindung gibt mit Eisen-(III)-chlorid eine violette Färbung.
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Beispiel 10 Ein Gemisch von 115 Teilen N,N-Diäthylacetamid und -350
Teilen Dichloräthan wird mit 108 Teilen Phosgen umgesetzt. Unter Rühren werden darauf
bei Raumtemperatur 110 Teile Triäthylamin zugetropft. Man überläßt das Gemisch 2
Stunden sich selbst und verfährt weiter wie im Beispiel 9. Man erhält 52 Teile Acetessigsäurediäthylamid;
das entspricht 660in der Theorie.
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Beispiel 11 127 Teile N-Acetylpiperidin werden mit 350 Teilen 1,2-Dichloräthan
vermischt. In das Gemisch werden bei 300 C 125 Teile Phosgen eingeleitet. Man erhitzt
1 Stunde unter Rückfluß und verfährt weiter, wie im Beispiel 9 beschrieben. Man
erhält 67 Teile Acetessigsäurepiperidid (79°/0 der Theorie), das bei 108 bis tt0°C
und 0,5 Torr destilliert.
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Beispiel 12 Eine Lösung von 101 Teilen Propionsäuredimethylamid in
400 Teilen Chloroform wird bei 30 bis 40"C mit 154 Teilen Phosphoroxychlorid versetzt.
Das Gemisch wird 10 Stunden bei 20 bis 30"C gehalten. Dann tropft man bei derselben
Temperatur 145 Teile Dimethylanilin zu, rührt weitere 3 Stunden und verfährt anschließend
wie im Beispiel 9. Man erhält bei der Destillation 53 Teile N,N-Dimethyl-a-methyl-p-keto-valeriansäureamid,
das bei 82 bis 83"C und 0,4Torr destilliert. Die Ausbeute beträgt 68°/o der Theorie.
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Beispiel 13 205 Teile N-Propionyl-pyrrolidin werden in 600 Teilen
Chloroform gelöst und bei Raumtemperatur mit 246 Teilen Phosphoroxychlorid versetzt.
Man läßt das Gemisch 10 Stunden stehen und gibt dann 231 Teile Dimethylanilin zu.
Nach Istündigem Nachrühren wird in der Weise des Beispiels 9 aufgearbeitet. Man
erhält bei der Destillation nach einem Vorlauf von Dimethylanilin 134 Teile (91
01o der Theorie) N-(a-Methyl-,B-keto-valeroyl)-pyrrolidin, das bei 111 bis 112,5°C
und 0,4 Torr überdestilliert.
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In analoger Weise liefert das N-Propionyl-morpholin das N-(a-Methyl-p-keto-valeroyl)-morpholin
in 800/,liga Ausbeute. Das Produkt siedet bei 134 bis 135"C und 0,8 Torr. Beispiel
14 In eine Lösung von 143 Teilen Buttersäurediäthylamid in 400 Teilen 1 1,2-Dichloräthan
werden bei 40"C 154 Teile Phosphoroxychlorid und nach 20 Stunden bei Raumtemperatur
145 Teile Dimethylanilin unter Rühren eingetropft. Nach 2stündigem Rühren wird,
wie im Beispiel 9 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält bei der fraktionierten
Destillation nach einem Vorlauf von Dimethylanilin und etwa 30 Teilen unverändertem
Ausgangsmaterial 56 Teile N,N-Diäthyl-a-äthyl-ß-keto-capronsäureamid, das bei 98
bis 100"C und 0,4 Torr übergeht.
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Die Ausbeute beträgt 530in der Theorie.
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Beispiel 15 141 Teile N-Butyryl-pyrrolidin in 400 Teilen 1,2-Dichloräthan
werden, wie im Beispiel 14 beschrieben, mit 154 Teilen Phosphoroxychlorid und dann
mit 145 Teilen Dimethylanilin umgesetzt. Das Gemisch wird in der Weise des Beispiels
9 aufgearbeitet. Man erhält 90 Teile (85 0/o der Theorie) N-[a-Äthyl-B-keto-caproyl]-pyrrolidin
vom Siedepunkt 112 bis 113"C bei 0,4 Torr.
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Beispiel 16 256TeileN,N,N',N'-Tetraäthyl-adipinsäureamidwerden in
1000 Teilen 1,2-Dichloräthan gelöst. In das Gemisch werden bei 30"C 220 Teile Phosgen
eingeleitet, anschließend wird es 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das erkaltete
Gemisch wird auf Eis gegossen und mit Natronlauge neutralisiert. Dann wird das Lösungsmittel
mit Wasserdampf abgetrieben. Aus dem Destillat wird die organische Schicht abgetrennt
und zum mehrmaligen Ausschütteln des Rückstandes verwendet. Die Extrakte werden
nach dem Trocknen fraktioniert destilliert. Man erhält 137 Teile (75 Ole der Theorie)
Cyclopentanoncarbonsäure-(2)-diäthylamid, das bei 132 bis 1340C und
2 Torr übergeht.
Das Destillat zeigt eine violette Eisenchloridreaktion.
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Beispiel 17 58 Teile N,N-Diåthylacetamid werden bei 30 bis 400 C
mit 77 Teilen Phosphoroxychlorid versetzt. Man erwärmt das Gemisch auf 800 C und
hält diese Temperatur 1 Stunde lang. Das erkaltete Gemisch wird mit Eiswasser versetzt,
mit Natronlauge neutralisiert und 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird es mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden
nach dem Trocknen mit Pottasche destilliert.
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Es werden 25 Teile (64 0/o der Theorie) Acetessigsäurediäthylamid
erhalten.
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Beispiel 18 37 Teile Dimethylformamid und 58 Teile Diäthylacetamid
werden in 300 Teilen 1 1,2-Dichloräthan gelöst und in die Lösung bei 30 bis 40"C
110 Teile Phosgen eingeleitet. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
anschließend 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und nach dem Abkühlen auf ein Gemisch
von 250 Teilen 500/0ige Natronlauge und 500 Teilen Eis gegossen. Die organische
Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht noch zweimal mit Methylenchlorid
ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Auszüge werden mit Pottasche getrocknet,
das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert.
Nach einem Vorlauf von 40 Teilen eines Gemisches von Dimethylformamid und Diäthylacetamid
werden 20 Teile ß-Dimethylamino-acrylsäurediäthylamid erhalten. Das Produkt siedet
bei 113 bis 115"C und 0,4 Torr; die Ausbeute beträgt 23,5°lo 01o der Theorie.
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Beispiel 19 89 Teile Benzoesäurediäthylamid und 58 Teile Essigsäurediäthylamid
werden in 350 Teilen Chloroform gelöst.
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Zu dem Gemisch werden bei 30"C 154 Teile Phosphoroxychlorid und nach
6stündigem Stehen 112 Teile Triäthylamin, zunächst bei 30 bis 400 40°C, gegen Ende
bei 55"C, zugetropft. Nach weiteren 2 Stunden wird das Gemisch auf Eis gegossen,
durch Zugabe von Natronlauge neutralisiert und das Lösungsmittel mit Wasserdampf
abgetrieben. Der Rückstand der Wasserdampfdestillation wird mit Methylenchlorid
extrahiert. Die Extrakte liefern bei der Destillation 52 Teile Benzoylessigsäurediäthyl
amid, die bei 145 bis 150"C und 1 Torr übergehen. Die Ausbeute beträgt 47,5 °l0
der Theorie. Das Produkt zeigt eine violette Eisenchloridreaktion.