DE1068703B

DE1068703B -

Info

Publication number: DE1068703B
Application number: DENDAT1068703D
Authority: DE
Inventors: Ludwigshafen/Rhein Dr. Horst Pommer und Dr. Wilhelm Sarnecki
Original assignee: Badische Anilin and Sodafabrik AG
Current assignee: BASF SE
Publication date: 1959-11-12

Description

(sit.-

G(I ϊϊΐ-Ί,Φ;

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

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INTERNAT. KL. C 07 C

PATENTAMT

y AUSLEGESCHRIFT 1068 703

Cope

cf

B 48190 IVb/12 ο

ANMELDETAG: 14.MÄRZ1958

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 12. NOVEMBER 1959

Seit der ersten geglückten Totalsynthese des /2-Carotins im Jahre 1950 sind eine ganze Reihe von weiteren Verfahren bekanntgeworden, die sich mit der synthetischen Herstellung dieses wichtigen Naturfarbstoffs und Provitamins befassen. Die älteren Verfahren haben als gemeinsames Merkmal den Aufbau von sekundären oder tertiären Alkoholen mit dem bereits mehr oder minder ungesättigten Kohlenstoffgerüst des /^-Carotins mit Hilfe an sich bekannter metallorganischer Verfahren. Durch Abspaltung von einem oder mehreren Molekülen Wasser wird dann aus den vorstehend erwähnten Alkoholen das konjugierte System des ^-Carotins gebildet. Bei einigen Verfahren entstehen so auch Verbindungen der /S-Carotinreihe mit einer oder mehreren Dreifachbindungen, die mit Hilfe spezieller Katalysatoren zu den entsprechenden cis-Isomeren des /S-iCarotins hydriert und anschließend zum all-trans-^-Carotin isomerisiert werden. Auch die von O. Isler und Mitarbeitern in neuerer Zeit beschriebenen und in der experimentellen Ausführung sowie in der Herstellung der benötigten Ausgangsstoffe verbesserten Synthesen des ß-Carotins verlaufen über metallorganische Reaktionjen. Alle diese Synthesen, die in der zusammenfassenden. Darstellung von H. H. Inhoffen und H. Si em er in ^Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe«, 1952, IS. 1 ff., und unter anderem in den deutschen Patentschriften 818 942, 818 943, 850 745, 855 399, 858 095, $57 963 und 1008 731 sowie von O. Isler und Mitarbeitern in der Angew. Chemie, Bd. 68, 1956, S. 547 bis 553, und in der HeIv. Chim. Acta, Bd. 39, 1956, S. 249, beschrieben sind, lassen sich wegen der Empfindlichkeit der als Zwischenstufen auftretenden Alkohole meist nur schwierig ausführen, zudem sind die Ausbeuten oft unbefriedigend. Weiter macht sich bei diesen Synthesen die Notwendigkeit, metallorganisch« Reaktionen zu benutzen, die technisch nur schwierig zu steuern sind, störend bemerkbar.

Eine weitere Synthese von O. Isler und Mitarbeitern, die zwar den Aufbau des C₄₀-Kohlenstoffgerüstes ohne Verwendung von metallorganischen Reaktionen erlaubt (Liebigs Ann. Chemie, Bd. 603, 1957, S. 129), verlangt die Reduktion von zwei in a,/?-Stellung stark ungesättigten Carbonylgruppen. Eine solche Reaktion erfordert aber einen erheblichen technischen Aufwand. Bei dieser Synthese werden nach dem Aufbau des C₄₀-Kohlenstoffgerüstes noch vier weitere Verfahrensstufen benötigt, um das /ft-Carotin selbst ζω erhalten.

Verfahren ohne Verwendung metallorganischer Reaktionen und ohne Bildung von Alkoholen als Zwischenstufen sind in den Patentschriften 954247 und 1 017 165 sowie in den bekanntgemachten, veröffentlichten Unterlagen des Patents 9711?86 beschrieben. Die Kondensation zum C₄₀-Molekül erfolgt hier mit Hilfe sogenannter Ylide des Phosphors. Diese !Verfahren bringen zwar Verbesserungen in der Synthese von /?-Carotin bzw. 15,15'-De-Verfahren zur Herstellung

von all-trans-ß-Carotin
oder seinem 15,15'-Dehydroderivat

Anmelder:

Badische Anilin- & Soda-Fabrik

Aktiengesellschaft,

Ludwigshafen/Rhein

Dr. Horst Pommer und Dr. Wilhelm Sarnecki,

Ludwigshafen/Rhein,
sind als Erfinder genannt worden

hydro-jS-carotin, für eine wirtschaftliche technische Synthese waren jedoch bessere Ausbeuten oder eine Verringerung der Zwischenstufen, z. B. beim Verfahren C₁₀ + C₂₀ + C₁₀ (vgl. die deutschen Patentschriften 1 017 165 und die bekanntgemachten, veröffentlichten Unterlagen des Patents 971 986) erwünscht. Für alle Synthesen in der Vitamin α- und /9-Carotin-Reihe ist bisher immer noch das technisch leicht zugängliche und in großem Maßstabe erzeugte yS-Ionon das bevorzugte Ausgangsmaterial.

Es wurde nun gefunden, daß man ß-Carotin oder sein 15,15'-Dehydroderivat in vorteilhafter Weise mit vorzüglichen Ausbeuten und in sehr reiner Form herstellen kann, wenn man 5-[2\6\6'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl-(r)]-3-methylpentadien-(l,4)-ol-(3) (Vinyl-^-ionol) (III) (vergleiche z. B.W. Oroshnik,G. KarmasundA, Melbane, J. Am. Chem. Soc, Bd. 74,1952, S. 300) mit einem Hydrosalz eines Triarylphosphins oder mit einem Triarylphosphin in Gegenwart von Protonendonatoren mit 2,7-Dimethyloctatrien-(2,4,6)-dial-(l,8) (IV) bzw. 2,7-Dimethyloctadien-(2,6)-in-(4)-dial-(l,8) (vergleiche z.B. H.H. Inhoffen und Mitarbeiter in Liebigs Ann. Chem., Bd. 580, 1953, S. 7, und Bd. 583, 1953,, S. 100) umsetzt und gleichzeitig Protonenacceptoren zufügt.

Der Reaktionsmechanismus ist im einzelnen noch ungeklärt. Schematisch läßt sich das neue Verfahren für die Synthese des ^-Carotins (V) unter Einbeziehung der hier nicht beanspruchten Vorstufen und Verwendung von Triphenylphosphin als Triarylphosphin, Salzsäure als Protonendonator und Natriumhydroxyd als Protonen-

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acceptor beispielsweise wie folgt wiedergeben: H₃C CH₃

H₂C C -CH-= CH CO + HC-CH

I !I

H₂C C CH₃

CH₂ CH₃ I

(3-Ionon (I) ι

CH=CH-- C - C^== CH

OH

\ ⁷ CH=CH C CH- -CH₂

\ If _rw

ι I ^{C H}3

/\ (III)

III+ ^C-C-CH CH=CH-CH=C-C^ +III Η^{κ :} Η

CH₈

(IV)

+ 2 (C₆H₅J₃P
+ 2HCl
+ 2NaOH

CH = CH-C = CH-CH = CH-C = CH-CH = CH-CH = C-CH = CH-CH = C- CH = CH

CH₈

CH,

+ 2 (C_eH₅)₃PO + 2 NaCl + 4 H₂O

Als Protonendonatoren eignen sich vornehmlich anorganische Säuren, insbesondere die Halogenwasserstoffsäuren und die SauerstofEsäuren des Schwefels. Darüber hinaus sind alle solche Säuren geeignet, die mit Triarylphosphinen Salze vom Typ

R
R

bilden. R steht für gleiche oder verschiedene aromatische Reste. X<9 steht für den Rest einer anorganischen oder starken organischen Säure, z. B. Trichloressigsäuie oder Benzolsulfonsäure.

Wird bei dem Verfahren mit Halogenwasserstoff gearbeitet, so kann man den Halogenwasserstoff als Gas, gewünschtenfalls mit Hilfe eines Trägergases, wie Stickstoff, in das Reaktionsgemisch einleiten. Man kann auch eine Lösung von Halogenwasserstoff in einem die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussenden Lösungsmittel zugeben.

Als Protonenacceptoren eignen sich z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Alkali- oder Erdalkalialkoholate, Alkali- oder Erdalkaliamide, Alkali- oder Erdalkalienolate von Ketonen, sowie auch Ammoniak und stark basische Amine; auch metallorganische Verbindungen sind brauchbar.

Das neue Verfahren wird zweckmäßig in organischen Lösungsmitteln bzw. Dispergiermitteln ausgeführt; man verwendet vorteilhaft solche, die unter den Umsetzungsbedingungen indifferent sind, d. h. die sich mit den verwendeten Protonenacceptoren sowie den Komponenten selbst nicht umsetzen, es seien z. B. Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethyltetrahydrofuran, Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Isooctan, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, die Butanole, Benzylalkohol oder auch Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon genannt. Es ist nicht notwendig, wasserfreie Lösungsmittel zu verwenden, zumal bei der Umsetzung, wie das oben angeführte Schema zeigt, Wasser frei wird.

Die Reaktionstemperatur kann in weiten Grenzen, etwa von — 50 bis + 100° C geändert werden. Die günstigste Temperatur, die meist zwischen 0 und 50° C liegt, hängt im allgemeinen von dem verwendeten Lösungsmittel ab und kann durch Vorversuche leicht ermittelt werden. Bei stöchiometrischer Umsetzung werden die Ausgangsstoffe am besten bei Verwendung äquivalenter Mengen ausgenutzt, jedoch ist es häufig vorteilhafter, mit einem Überschuß an Vinyl-/J-ionol und entsprechend auch an Triarylphosphinhydrosalzen bzw. Triarylphosphin und Protonendonator zu arbeiten. Zweckmäßig äquivalent wählt man die Menge des Protonenacceptors, obwohl es je nach seiner Art auch vorteilhaft sein kann, einen Überschuß anzuwenden. Vermeidet man bei der Aufarbeitung der Verfahrenserzeugnisse alle isomerisierenden Einflüsse, wie Licht, Säure und Hitze, so kann man neben Verbindungen der all-trans-Reihe auch solche erhalten, die eine oder mehrere cis-Bindungen enthalten, insbesondere dann, wenn man 4-cis-2,7-Dimethyloctatrien-(2,4,6)-dial-l ,8 einsetzt.

Die eventuell erhaltenen cis-Isomeren kann man leicht in an sich bekannter Weise z. B. durch Behandeln mit Halogenen oder durch Bestrahlen mit Licht geeigneter Wellenlänge in Verbindungen der all-trans-Reihe umlagern.

Die Erfindung ermöglicht die Synthese des jö-Carotins in wesentlich einfacherer Weise u.nd erfordert insgesamt weniger Verfahrensstufen als die bekannten. Ein weiterer Vorteil ist die große Reinheit des Endproduktes, das meist sofort in kristalliner Form entsteht und keiner weiteren Reinigung z. B. mittels chromatographischer Adsorptionsanalyse bedarf. Die vorteilhaften Wirkungen des neuen Kondensationsprinzips werden besonders

augenfällig, wenn man das neue Verfahren mit dem Verfahren der deutschen Patentschrift 954247 vergleicht. Abgesehen davon, daß der dort als Ausgangsmaterial angegebene /J-Ionylidenäthylalkohol auf kostspielige und mühsame Weise, z. B. aus /f-Ionon gewonnen werden muß, erfordert die dort angegebene weitere Umsetzung einen wesentlich höheren Aufwand und liefert nur nach umständlichen Reinigungsverfahren /J-Carotin bzw. 15,15'-Dehydro-/?-carotin, und zwar in geringeren Ausbeuten als nach der vorliegenden Erfindung.

Das /5-Carotin und 15,15'-Dehydro-|3-carotin sind wegen ihrer physiologischen Aktivität wertvolle Pharmazeutika; sie gewinnen außerdem steigende Bedeutung als Zusatzstoffe für Futtermittel und als Farbstoffe für Lebensmittel.

Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile; die Volumteile verhalten sich zu den Gewichtsteilen wie Liter zu Kilogramm.

Beispiel 1

2,5 Stunden bei — 5° C und 16 Stunden bei + 20° C gerührt. Dann fügt man 25 Teile 2,7-Dimethyloctatrien-(2,4,6)-dial-(l,8) hinzu und rührt, bis klare Lösung eingetreten ist. Ohne äußere Kühlung werden dann unter kräftigem Rühren schnell 108 Volumteile einer 31°/_oigen methanolischen Natriummethylatlösung zugegeben. Es tritt heftige Reaktion ein, und die Temperatur im Reaktionsgefäß steigt bis auf 50° C. Ohne Kühlung rührt man das Gemisch noch 1 Stunde und kühlt dann auf °0 C ab.

ίο Das gebildete /5-Carotin kristallisiert aus und wird abgesaugt. Man wäscht es mit einem Gemisch von Alkohol— Methanol (etwa 1: 3) nach. Die etwas anorganisches Salz enthaltenen /5-Carotin-Kristalle werden aus Benzol— Methanol umkristallisiert. Man erhält 42 Teile reines all-trans-ß-Carotin vom F. 179 bis 180° C. Aus der Mutterlauge kristallisiert noch etwas /?-Carotin aus. Nach analoger Behandlung, wie unter Beispiel 1 beschrieben, erhält man nochmals 12 Teile reines all-trans-/?-Carotin. Die Gesamtausbeute beträgt 54 Teile.

140 Teile Triphenylphosphinhydrochlorid werden mit 88 Teüen 5 - [2',6',6' - Trimethylcyclohexen - (1') - yl - (1')]-3-methylpentadien-(l,4)-ol-(3) (Vinyl-/9-ionol) in 400 Teilen absolutem Alkohol 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird gleichzeitig mit 200 Volumteilen einer 31°/_oigen methanolischen Natriummethylatlösung zu einer Lösung von 22 Teilen all-trans-2,7-Dimethyloctatiien-(2,4,6)-dial-(l,8), gelöst in 300 Volumteilen Dimethylformamid, langsam zugegeben. Die Reaktionstemperatur wird durch Kühlung zwischen + 5 und + 10° C gehalten. Nach beendetem Zulauf rührt man das Gemisch noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und saugt dann das ausgefallene /?-Carotin ab. Man erhält 27 Teile all-trans-ß-Carotin, die nach einmaligem Umkristallisieren aus Benzol—Alkohol schmelzpunktsrein sind; F. 179 bis 180° C, X_max (in Hexan) 452 πψ. (ε = 149000) und 48Ϊ ΐημ (ε = 137000). Aus der Mutterlauge kann man nochmals 5 Teile all-trans-ß-Carotin isolieren, wenn man diese mit verdünnter Mineralsäure versetzt, mit Benzol extrahiert und die Benzollösung mit etwas Jod 6 Stunden unter Rückflußkühlung kocht. Die dunkelrote Benzollösung wird dann mit Wasser, mit verdünnter NatriumthiDsulfatlösung und wieder mit Wasser gewaschen und auf etwa 20 Volumteile eingeengt. Bei Zugabe von Methanol-Alkohol-Gemisch (4:1) fällt beim Stehen das aU-tran3-/?-Carotin aus. Die Gesamtausbeute beträgt 32 Teile.

Beispiel 2

140 Teile Triphenylphosphinhydrochlorid werden mit 88 Teilen Vinyl-ß-iomol in 400 Teilen absolutem Alkohol 5 Stunden bei 25° C gerührt. Diese Lösung läßt man gleichzeitig mit einer Lösung von 18 Teilen metallischem Natrium in 200 Teilen absolutem Alkohol langsam zu einer Lösung von 22 Teilen 4-cis-2,7-Dimethyloctatrien-(2,4,6)-dial-l,8 in 200 Teilen Dimethylformamid fließen. Die Reaktionstemperatur hält man auf + 5° C. Nach 3 Stunden Rühren im Dunkeln, insbesondere unter Ausschluß von Sonnenlicht, saugt man ab. Man erhält 18 Teile 15,15'-cis-j?-Carotin, rote Nadeln, die nach Umkristallisieren aus Benzol—Methanol bei 150° C schmelzen; l_max in Hexan; 338 ΐημ (ε = 50000), 449 πΐμ (ε = 92 000), 477 πιμ <|ε = 76000). Aus der Mutterlauge erhält man nach analoger Behandlung, wie unter Beispiel 1 beschrieben, nbch 17 Teile all-trans-/3~Carotin vom F. 179°C.

Beispiel 3

136 Teile Triphenylphosphinhydrobromid, 88 Teile Vinyl-/?-ionol und 300 Teile Dimethylformamid werden \/ Beispiel 4

136 Teile Triphenylphosphinhydrobromid, 88 Teile Vinyl-jö-ionol und 300 Teile Dimethylformamid werden 3 Stunden bei 0° C und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man 25 Teile 2,7-Dimethyloctadien-(2,6)-in-(4)-dial-(l,8) zu und rührt bis zur Lösung. Unter kräftigem Rühren fügt man nun schnell 108 Volumteile einer 31%igen methanolischen Natriummethylatlösung hinzu. Die Reaktionstemperatur steigt bis auf 50° C. Man rührt bis zum Erkalten und fügt 500 Teile eines Gemisches von Alkohol—Methanol (1:3) hinzu und läßt das Gemisch 5 Stunden bei 0° C stehen. Das auskristallisierte 15,15'-Dehydro-/?-carotin wird abgesaugt und aus Benzol—Methanol umkristallisiert; zinnoberrote Blättchen, F. 154° C, l_max (Hexan) 433 bis 434 πιμ (ε = 115000), 457 bis 458 ΐημ (ε = 93 000); die Ausbeute beträgt 39 Teüe.

Aus der Mutterlauge lassen sich noch weitere Mengen 15,15'-Dehydro-/?-carotin gewinnen.

Claims

Patentansprüche·.

1. Verfahren zur Herstellung von all-trans-jS-Carotin oder seinem 15,15'-Dehydroderivat durch Umsetzen einer geeigneten 2,6,6-trimethylcyclohexen-(l)-yl substituierten Verbindung mit einem ungesättigten Dialdehyd im Molverhältnis 2:1 mit Hilfe einer Triarylphosphinverbindung in Gegenwart von Protonenacceptoren und zweckmäßigerweise in inerten organischen Lösungsmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man als 2,6,6-trimethylcyclohexen-(l)-yl substituierte Verbindung 5 - [2',6',6' - Trimethylcyclohexen - (1')-yl-(l ')]-3-methylpentadien-(l ,4)-ol-(3) (Vinyl-0-ionol), als Triarylphosphinverbindung ein Triarylphosphinhydrosalz oder ein Triarylphosphin in Gegenwart von Protonendonatoren und als ungesättigten Dialdehyd 2,7-Dimethyloctatrien-(2,4,6)-dial-(1,8) bzw. 2,7-Dimethyloctadien-(2,6)-in-(4)-dial-(l ,8) verwendet und bei — 50 bis + 100° C arbeitet und gewünschtenfalls erhaltene cis-Isomere in üblicher Weise, wie Behandlung mit Jod, zu den entsprechenden all-trans-Isomeren isomerisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Protonenacceptor Alkali- oder Erdalkalialkoholate oder -hydroxyde verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Protonendonator anorganische Säuren verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch ge-

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kennzeichnet, daß man als Triarylphosphinhydrosalz I_n Betracht gezogene Druckschriften:

Triphenylphosphinhydrochlorid verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 und 4, dadurch ge- Deutsche Patentschriften Nr. 954 247, 1 017 165;

kennzeichnet, daß man die Umsetzimgen in Dimethyl- deutsche Auslegeschrift B 32 741 IVb/120 (bekannt-

formamid ausführt. 5 gemacht am 23. 2. 1956).