DE1098519B - Verfahren zur Herstellung einer desaminierten Colchicinsaeure (8-Carboxy-1, 2, 3-trimethoxy-dibenzo-[a, c]-cycloheptadien-(1, 3) - Google Patents
Verfahren zur Herstellung einer desaminierten Colchicinsaeure (8-Carboxy-1, 2, 3-trimethoxy-dibenzo-[a, c]-cycloheptadien-(1, 3)Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
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- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
- C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
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- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N45/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds having three or more carbocyclic rings condensed among themselves, at least one ring not being a six-membered ring
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer desaminierten Colchicinsäure, 8-Carboxy-l,2,3-trimethoxy-dibenzo-[a,c]-cyclolieptadien-(l,3))
(VI) aus N-Desacetylthiocolchicin (I), dessen Herstellung in der
deutschen Patentschrift 960202 beschrieben ist.
Die angegebenen römischen Zahlen beziehen sich auf das Formelchema.
Nach dem Verfahren der Erfindung wird eine Verbindung mit unerwarteter technischer Wirkung erhalten.
Das 8-Carboxy-l,2,3-dibenzo-[a,c]-cycloheptadien-(l,3) besitzt mitosehemmende und mißbildungsformende Eigenschaften,
die hinsichtlich ihrer Stärke und Art denen des Colchicins entsprechen, mit dem Vorteil einer verringerten
Giftigkeit. Bis heute war man der Ansicht, daß die Eigenschaften des Colchicins mit dem Vorhandensein einer
bestimmten Struktur verbunden sind, wobei besonders zwei Siebenringe vorhanden sein müssen. Es wurde nun
gefunden, daß dies nicht zutrifft und daß die Derivate des Dibenzocycloheptadiens Eigenschaften derselben Art
zeigen. Diese Eigenschaften wurden für den Gartenbau nutzbar gemacht, um polyploide Pflanzen zu züchten.
Außerdem kann die sehr geringe Giftigkeit der Verbindung bei der Behandlung von Blumen- oder Getreidesamen,
mit dem Ziel, großwüchsige Arten zu erhalten, nur einen günstigen Einfluß haben.
Man erhält das S-Carboxy-l^^-trimethoxy-dibenzo-[a,c]-cycloheptadien-(l,3)
(VI) durch Hofmannschen Abbau des N-Desacetylthiocolchicins (I), bei dem gleichzeitig
eine Verengung desTropolonrings eintritt, und durch hydrierende Abspaltung der Methylmercaptogruppe in
Gegenwart von Raney-Nickel.
Nach dem Verfahren der Erfindung setzt man das N-Desacetylthiocolchicin (I) in an sich bekannter Weise
mit Methyljodid um, trennt das entstandene N-Dimethyl-N-desacetylthiocolchicin
(II) ab, setzt diese Verbindung erneut in an sich bekannter Weise mit Methyljodid um,
trennt das entstandene N-Dimethyl-N-desacetylthiocolchicin-jodmethylat
(III) ab, setzt dieses mit Silberoxyd um, trennt das entstandene S-Carbmethoxy-Q-methylmercapto-l,2,3-trimethoxy-dibenzo
- [a^J-cycloheptadien-(1,3) (IV) ab, spaltet die Methylmercaptogruppe in
Gegenwart von Raney-Nickel ab und verseift das entstandene S-Carbomethoxy-l^.S-trimethoxydibenzo-ta.c]-cycloheptadien-(l,3)
(V) mit einer Base im alkoholischen Mittel (Natronlauge in Äthanol) zur desaminierten
Colchicinsäure (VI).
Vorzugsweise setzt man dasN-Desacetylthiocolchicin (I)
in Methanol mit Methyljodid nahe bei Zimmertemperatur in Gegenwart von Natriumcarbonat um und trennt nach
einer Acetylierung zur Entfernung des Monomethylderivats das N-Dimethyl-N-desacetylthiocolchicin (II) ab.
Man spaltet die Methylmercaptogruppe des 8-Carbmethoxy-9-methymiercapto-l,2,3-trimethoxy
- dibenzo-[a,c]-cycloheptadiens-(l,3) (IV) durch Hydrieren in Essig-Verfahren zur Herstellung
einer desaminierten Colchicinsäure
(8-Carboxy-l,2,3-trimethoxy-dibenzo-[a,c]~
cycloheptadien- (1,3)
Anmelder:
UCLAF, Paris
UCLAF, Paris
Vertreter: Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem, Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,
München 2, Bräuhausstr. 4
Beanspruchte Priorität:
Frankreich, vom 7. August 1957
Frankreich, vom 7. August 1957
Dr. Bruno Vaterlaus, Seine Port, Seine-et-Marne,
und Andre Furienmeier, La Courneuve, Seine
und Andre Furienmeier, La Courneuve, Seine
(Frankreich),
sind als Erfinder genannt worden
sind als Erfinder genannt worden
säureäthylester in Gegenwart von Raney-Nickel ab und
verseift das S-Carbmethoxy-l^.S-trimethoxy-dibenzo-[a,c]-cycloheptadien-(l,3)
mit 50%iger alkoholischer Natronlauge.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Die augenblicklichen Schmelzpunkte wurden auf dem Block Maquenne bestimmt. Den Reaktionsverlauf zeigt
das Reaktionsschema.
a) Herstellung von N-Dimethyl-N-desacetylthiocolchicin
(II)
Man löst 1 g N-Desacetylthiocolchicin (I) in 75 ecm
Methanol und rührt die Lösung 24 Stunden bei Zimmertemperatur mit 10 ecm Methyljodid in Gegenwart von
0,5 g Natriumcarbonat. Nach dem Filtrieren und Eindampfen der Reaktionsmischung zur Trockne bei einem
Druck von 10 mm Quecksilber acetyliert man das als Nebenprodukt entstandene N-Monomethylderivat in
üblicher Weise mit Pyridin und Essigsäureanhydrid. Man verdünnt dann das Gemisch mit Eiswasser, extrahiert
mit 250 ecm Chloroform und wäscht den Extrakt mit 2n-Schwefelsäure. Anschließend extrahiert man das
109 508/392
N-Dimethylderivat mit on-Schwefelsäure. Nach dem
Alkalischmachen extrahiert man das N-Dimethyl-N-desacetylthiocolchicin
mit Chloroform und kristallisiert es aus Essigsäureäthylester um. Die Ausbeute beträgt
633 mg, entsprechend 58°/0 der berechneten Menge; F. = 169 bis 1700C unter Zersetzung; [α]!,0 = —150 ± 5°
(c = 0,5°/0 in Chloroform).
C22H27O4NS; Molekulargewicht: 401,5.
Berechnet ... .C 65,8, H 6,8, O 15,9, N 3,5, S 7,9%;
gefunden C 65,9, H 6,8, O 16,2, N 3,5, S 8,0 %.
Diese neue Verbindung bildet orangegefärbte kleine Kristalle, die in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und
Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind.
b) Herstellung des N-Dimethyl-N-desacetylthiocolchicin-
jodmethylats (III)
Man löst 4 g des erhaltenen N-Dimethyl-N-desacetylthiocolchicins
in 10 ecm Methyljodid, läßt die Lösung 5 Tage bei Zimmertemperatur stehen und nitriert dann
die entstandenen Kristalle ab. Die Ausbeute beträgt 4,760 g, entsprechend 87% der berechneten Menge;
F. = 201 bis 203° C unter Zersetzung.
C23H30O4NSJ; Molekulargewicht 543,5.
Berechnet ... C 50,8, H 5,6, J 23,4%; gefunden ... C50,6, H5,5, J22,6%.
Diese neue Verbindung bildet gelbe kleine Kristalle, die in Wasser und Äther unlöslich und in Alkohol und
Chloroform sehr wenig löslich sind.
c) Herstellung von S-Carbmethoxy^-methylrnercapto-
!^,S-trimethoxy-dibenzo-fa.cJ-cycloheptadien-il ,3) (IV)
Man löst 1 g des erhaltenen Jodmethylats in 100 ecm Methanol, das 8 ecm Wasser enthält, und gibt zu der
Lösung 2,5 g frisch hergestelltes Silberoxyd, wodurch die Bildung von Trimethylamin bald eintritt. Man vervollständigt
die Umsetzung, indem man die Mischung 4 Stunden bei 40° C rührt, dann filtriert man die Mischung
und engt sie bei einem Druck von 10 mm Quecksilber ein. Nach der Behandlung des Rückstandes mit Aktivkohle
kristallisiert man diesen aus Methanol um und erhält 275 mg, entsprechend 39 % der berechneten Menge, feine
ungefärbte Nadeln vom F. = 159 bis 160° C und [α]?? = 0° (c = 0,5% in Chloroform).
Diese neue Verbindung ist in Wasser unlöslich, in Äther wenig löslich und in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform
löslich.
C21H24O5S; Molekulargewicht: 388,5.
Berechnet ... C 64,9, H 6,2, O 20,6, S 8,25 %;
gefunden ... C 64,7, H 6,1, O 20,8, S 8,1 %.
d) Herstellung von S-Carbmethoxy-l^^-trimethoxydibenzo-[a,c]-cycloheptadien-(l
,3) (V)
Man löst 100 mg des erhaltenen S-Carbrnethoxy^-methylmercapto
-1,2,3 -trimethoxy-dibenzo - [a,c] -cycloheptadiens-(l,3)
in 25 ecm Essigsäureäthylester und hydriert die Lösung nach Zugabe von 2 ecm einer Aufschlämmung
von vorher mit Wasser gewaschenem Raney-Nickel in Essigsäureäthylester mit Wasserstoff. Man nitriert die
Mischung anschließend über Kieselgur, bekannt unter der Handelsbezeichnung »Hypercek, und dampft zur
Trockne ein. Der in Äther aufgenommene Rückstand kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 66 mg, entsprechend
75% der berechneten Menge, F. = 152° C, [a]2 0° = 0°
(c = 0,5% in Chloroform).
Diese neue Verbindung bildet kleine ungefärbte Nadeln, die in Wasser unlöslich, in Äther wenig löslich und in
Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
C20H22O8; Molekulargewicht: 342,4.
Berechnet ... C 70,2, H 6,5 %;
gefunden ... C 70,0, H 6,5%.
Berechnet ... C 70,2, H 6,5 %;
gefunden ... C 70,0, H 6,5%.
e) Herstellung von S-Carboxy-l^.S-trrmethoxy-dibenzo-[a,c]-cycloheptadien-(l,3)
(VI)
Man verseift 125 g des hergestellten Esters V mit 50%iger alkoholischer Natronlauge und lstündigem
Sieden der Mischung unter Rückfluß. Nach dem Ansäuern der Reaktionsmischung extrahiert man mit Chloroform
und erhält ein Öl, das man aus Äther kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 75 mg, entsprechend 65% der berechneten
Menge, F. = 184° C, [α] SS = 0° (c = 0,5% in
Chloroform); ultraviolettes Spektrum in Äthanol = λ (inn.) 245 ΐημ (ε = 15800); infrarotes Spektrum in
»Nujol«*) = ν (C = O); Säure = 1728 cm-1.
*) »Nujol« ist ein farbloses raffiniertes Mineralöl.
C19H20O8; Molekulargewicht: 328,4.
Berechnet ... C 69,5, H 6,1 %;
gefunden ... C 69,4, H 6,25 %.
Berechnet ... C 69,5, H 6,1 %;
gefunden ... C 69,4, H 6,25 %.
Diese neue Verbindung bildet durchsichtige kleine Nadein,
die in Wasser unlöslich, in Äther wenig löslich und in Alkohol und Chloroform löslich sind.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung einer desaminierten Colchicinsäure (S-Caxboxy-l^.S-trirnethoxy-dibenzo-[a,c]-cycloheptadien-(l,3)),
dadurch gekennzeichnet, daß man N-Desacetylthiocolchicin in an sich bekannter
Weise mit Methyljodid umsetzt, das entstandene N-Dimethyl-N-desacetylthiocolchicin abtrennt,
dieses erneut in an sich bekannter Weise mit Methyljodid umsetzt, das entstandene N-Dimethyl-N-desacetylthiocolchicinjodmethylat
abtrennt, dieses in Methanol mit Silberoxyd umsetzt, das entstandene S-Carbmethoxy^-methylmercapto-lÄS-trimetlioxydibenzo-[a,c]-cycloheptadien-(l,3)
abtrennt, aus diesem in Essigsäureäthylester und in Gegenwart von Raney-Nickel mit Wasserstoff die Methylmercaptogruppe
abspaltet und das entstandene 8-Carbomethoxy-i^.S-trimethoxy-dibenzo-^.cJ-cycloheptadien-
(1,3) mit einer Base im alkoholischen Mittel, vorzugsweise
mit 50%iger alkoholischer Natronlauge, zu einer desaminierten Colchicinsäure verseift.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das N-Desacetylthiocolehicin in
Methanol mit Methyljodid nahe bei Zimmertemperatur in Gegenwart von Natriumcarbonat mit Methyljodid
umsetzt und nach einer AcetyEerung zur Entfernung des N-Monomethyl-N-desacetylthiocolchicins das
N-Drmethyl-N-desacetylthioßolchicin abtrennt.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Journal of the American Chemical Society, Bd. 74, 1952; S. 587 bis 592, und Bd. 77, 1955, S. 2389 bis 2392; Helvetica Chimica Acta, Bd. 31, 1948, S. 821 bis 826.
Journal of the American Chemical Society, Bd. 74, 1952; S. 587 bis 592, und Bd. 77, 1955, S. 2389 bis 2392; Helvetica Chimica Acta, Bd. 31, 1948, S. 821 bis 826.
Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR2944078X | 1957-08-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1098519B true DE1098519B (de) | 1961-02-02 |
Family
ID=9690197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEU5504A Pending DE1098519B (de) | 1957-08-07 | 1958-07-30 | Verfahren zur Herstellung einer desaminierten Colchicinsaeure (8-Carboxy-1, 2, 3-trimethoxy-dibenzo-[a, c]-cycloheptadien-(1, 3) |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US2944078A (de) |
| DE (1) | DE1098519B (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3123642A (en) * | 1964-03-03 | Indanyl and tetrahydronaphthyl | ||
| BE626236A (de) * | 1961-12-18 | |||
| US3519675A (en) * | 1964-06-01 | 1970-07-07 | Upjohn Co | 1,2-diphenyl-3,4-dihydronaphthalenes and 2,3-diphenylindenes |
-
1958
- 1958-06-24 US US744069A patent/US2944078A/en not_active Expired - Lifetime
- 1958-07-30 DE DEU5504A patent/DE1098519B/de active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| None * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US2944078A (en) | 1960-07-05 |
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