DE1049383B - Verfahren zur Herstellung von antihistaminaktiven Pipcrazinderivaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

kl. I2p 6

INTERNAT. KL. C 07 d

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1049 383

M 24859 IVb/12p

ANMELDETAG: 16. OKTOBER 1954

B EKANNTMACHÜNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 29. J A N U A R 1 9 5 9

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten der allgemeinen Formel

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CHo

"N-(CHg)_n-O-R

in der R einen mindestens eine Hydroxylgruppe tragenden Alkyl- oder Cyclohexylrest, R' Wasserstoff, Chlor oder eine CH₃-Gruppe und η 2 oder 3 bedeutet, und ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein i-p-R'-Benzhydryl-4-(cu-oxyalkyl)-piperazin mit Thionylchlorid zu einem 1-p-R'-Benzhydryl-4-(o)-chloralkyl)-piperazin chloriert und letzteres anschließend mit Metallverbindungen der allgemeinen Formel R ■ O Me umsetzt, in denen Me ein beliebiges Alkalimetallatom bedeutet.

Es wurde gefunden, daß Produkte entsprechend dieser Formel eine beträchtliche biologische Aktivität, insbesondere auf allergischem Gebiet, besitzen. Sie können eine wesentliche Anzahl toxischer Histamindosen neutralisieren, und ihre Aktivität bleibt mehrere Tage lang erhalten.

Verfahren zur Herstellung von antihistaminaktiven Piperazinderivaten

Anmelder:

Henri Morren, Forest, Brüssel (Belgien)

Vertreter: Dr.-Ing. A. v. Kreisler, Dr.-Ing. K. Schönwald, Dipl.-Chem. Dr. phil. H. Siebeneicher

und Dr.-Ing. Th. Meyer, Patentanwälte, Köln. 1, Deichmannhaus

Beanspruchte Priorität: Belgien vom 30. Oktober 1953

Henri Morren, Forest, Brüssel (Belgien), ist als Erfinder genannt worden

Die Umsetzung verläuft nach folgendem Formelschema:

R'—-C₆H₄

C₆H₅ CH₂ — CH₂

CH₂—-CH₂

SOCL

R' — C₆H₄,

: CH CH₂ —

I_- 1 XXn V/Χίο

N -(CHJ_nQ

R-OMe

Ja/

C₆H₅' / C H₂ — C H₂.

XH-N^ ")n — (CH₂U-O-R

CH₂ — C H₂

Die gemäß der Erfindung hergestellten Piperazin- piperazinen den Vorteil, wasserlöslich zu sein, so daß

derivate weisen große Antihistaminaktivität bei verlän- injizierbare wäßrige Lösungen hergestellt werden können,

gerter Wirksamkeit und schwacher Giftigkeit auf und 45 Gegenüber den Verbindungen der allgemeinen Formel haben gegenüber bekannten N-benzhydryl-N'-benzyl-

, Kj Mo C XXn

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von denen das l-(p-Chlorbenzhydryl)-4-methylpiperazin praktisch angewendet wird, weisen die gemäß der Erfindung hergestellten Produkte eine erhöhte Antihistaminwirkung auf. Schließlich sind N-Phenyl-N'-(2-oxy-

809 747/438

;, /:, ,. _ffW/.,,.,,., .... 4 049 383 ■ . . ■

3-alIcoxypfopyl)-piperazine bekannt, die antihistaminwirksam,sein sollen, ohne daß jedoch über ihre Aktivität vergleichbare Werte vorliegen. ...·... _f ... ■...; ... ⁽._; ,■.....

Beispiel

.:.■' ..:,i ^!/^:; ;■■■■ £^, '''^CHτ-!N(C₄H₈-)N — CH₂GH₂,-0 — (CH₂)_B0H '

C₆H₆

,: 80 g :. l-p-Chlorbenzhy4ryl-4-(2'-oxyäthyl)-piperazin Das-entsprechende Dihydrochlorid wird hergestellt,

werden in 300 cm³ trockenem Benzol gelöst und die Lö- ι° indem die vorstehend beschriebene Base in etwa der sung in der Kälte mit 30 g TMqnylchlorid behandelt, die doppelten Menge ihres Gewichts Alkohol gelöst, mit in 100 cm³ trockenem Benz|)T gelöst sind. Anschließend einem Überschuß an gasförmiger HCl behandelt und mit wird unter Rückfluß erwärmt, bis kein SO₂ mehr frei Äther ausgefällt wird. Das Lösungsmittel wird dekanwird. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, tiert, und der Rückstand, gelöst in einer minimalen der Rückstand mit wasserffeieiri Aceton aufgenommen und"i'5 Alkoholmenge, kristallisiert durch Zusatz von Äther, das gebildete Dihydrochlorid des 1-p-Chlorbenzhydryl- Schmelzpunkt: 173° C. 4-(2'-chloräthyl)-piperazins--äbfiltrieft (Ausbeute 80°/₀). Das l-p-Chlorbenzhydryl-4-(2'-oxyäthyi)-piperazin, das

Die entsprechende Base eird durch Behandeln der zur Herstellung des vorstehenden Produktes als Auswäßrigen Lösung des Dihydrochlorids mit einem Über- gangssubstanz erforderlich ist, wird erhalten, indem eine schüß an Kaliumcarbonat'frei gemacht. Die Base wird 20 Mischung aus 1,2 Mol N-mono-(2-oxyäthyl)-piperazin und mit Benzol extrahiert und; .dje ,benzolische Lösung über 1 Mol p-Chlorbenzhydrylchlorid vorsichtig unter Be-Kaliumcarbonat getrocknet.' D'ie'Lösung wird dann einer wegen erwärmt wird. Das Reaktionsprodukt wird äquimolekularen Lösung derrMononatriumverbindung des dabei 15 Minuten bei einer Temperatur von etwa 150° C 1,5-Pentandiols in einem Überschuß von Pentandiol zu- gehalten, dann mit Wasser aufgenommen, mit einem gegeben.,Das Benzol wird durch:Destillation entfernt und 25 Überschuß an Kaliumcarbonat behandelt und mit die verbleibende Masse-unter Bewegung 3 Stunden auf . Benzol extrahiert. Durch nochmaliges . Destillieren des dem Sandbad erwärmt. Das überschüssige Diol wird bei der Verdampfung erhaltenen Rückstandes unter durch Destillation unter Vakuum abgetrieben und der Vakuum wird l-p-Chlorbenzhydryl-4-(2'-oxyäthyl)-piper-Rückstand mit Wasser und "Benzol aufgenommen. Der azin mit einer Ausbeute von 70°/₀ erhalten. Siedepunkt: Benzolextrakt wird.mehrere.Male mit Wasser gewaschen, 30 205°G/0,1 mm.

unter Vakuum konzentriert"ü'rid''der "Rückstand unter Verbindungen der nachstehend angeführten Formeln

hohem Vakuum destilliert. -''- ■ ^Λ ' wurden nach dem im Beispiel beschriebenen Verfahren

Das erhaltene l-p-Chlorbenzhydryl-4-[2'-(5"-Oxy- unter. Verwendung einer Mononatriumverbindung mit pentyl-oxy)-äthyl]-piperazin destilliert bei einem Druck einer geeigneten Hydroxylverbindung hergestellt, von 0,0SnImHg bei 240° C (Ausbeute 70%). 35

'., ^CH-N(C₄H₈)N-CH₂CH₂-0—(CH₂)₃OH ' ^: ;

Siedepunkt der Base: 219° C/0,03 mm. Das entsprechende Dihydrochlorid kristallisiert mit 1 Mol Äthanol. Der Alkohol entweicht bei 115° C. , . ■ .

,ch- n(c₄h₈)n — ch₂ch₂ — o — (ch₂) ₆oh c₆h/ .,

Siedepunkt der Base: 243° G/0,_;05 ram. ·.. . ■

P-Cl-C₆H₄. ,.·■■..::■ ^CH₂CH₂

^_x

. C₆H/_: '■-■ ■"■ .. . ^X CH₂CH₂^ .:.·

Siedepunkt der Base: 225° C/Ö,05 mm. Schmelzpunkt des^:Dihydrochloride:.,196° C.

P-Cl-C₆H₄

^CH-N(C₄H₈)N-CH₂CH₂-O-CH₂CHOH-Ch₂OH ·■ ■:

Siedepunkt der Base: 240° C/0,02 mm. Das Dihydrochlorid kristallisiert mit 1 Mol Äthanol. Der Alkohol wird bei 120° C frei. '

P-Cl-C₆H₄ -■--,■.-;'

_χ CH-N(C₄H₈)N — CH₂CH₂ — O — (CH₂)₄OH C₆H/ . , ; . ;;;.-

Siedepunkt der Base: 223° C/0,4 mm. Das Dihydrochlorid kristallisiert mit 1 Mol Äthanol. Der Alkohol wird bei 115° C frei. ■'■ ' -'■■■ ' - ■ ,. . ... . / -.■ .,;·-:. ■■■ ■ ~;j~o.. /av

1049

der

p-Cl

;C6

5

\ /

CH-N(C4

H8)N — CH2CH2

— 0—CH3

CH3

g

H2

Vh γη

H4.

Η/

20H

Ce

° C/0,1

mm.

— C-C2H5 , . -.

Base:

232

H4.

-■

C

-c(

Siedepunkt

- p-Cl

■c,

CH-N(C4

H8)N — CH2CH2

— 0 —CH2

der

H5

ce

CH

° C/0,1

mm.

Base:

258

Siedepunkt

^CH2CH2. "T

χ CH2

P-Cl-C₆H₄ ' - ■"■"■

- :■■_-.·..■ ■·-^CH-N(C₄H₈)N-CH₂CH₂-0-CH₂CH₈OH

Siedepunkt der Base: 220° C/0,5 mm. Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 193° C.-P-Cl-C₆H₄. , . ■

^-N(C₄H₈)N- CH₂CH₂-0—(CH₂)₁₀OH

".■"":■' CA/ ..·■■;_■■

Siedepunkt der Base: 268° C/0,1 mm. . . i

^-N(C₄H₈)N-CH₂CH₂-0 —CH (^ ^CHOH

C₆H₅ CH₂CH₂

Siedepunkt der Base: 268°C/0,4mm.

:CH- N(C₄H₈)N — CH₂CH₂ — 0 — CH₂ CH₂OH

C₆H₅'

Siedepunkt der, Base: 185° C/0,005 mm.

Das zur Bildung dieses Produktes als Ausgangssub- dem im Beispiel beschriebenen Verfahren aus Benzhydryl-

stanz erforderliche l-Benzhydryl-4-(2'-oxyäthyl)-piper- 45 chlorid und N-Mono-(2-oxyäthyl)-piperazin hergestellt,

azin wurde wie das entsprechende p-Chlorderivat nach Siedepunkt: 180° C/0,01 mm.

P-CH₃-C₆H₄

^CH-N(C₄H₈)N-CH₂CH₂-O-CH₂Ch₂OH C₆H₅

Siedepunkt der Base: 208° C/0,1· mm.

Das zur Bildung dieses Produktes als Ausgangssub- Produkt nach dem im Beispiel beschriebenen Verfahren

stanz erforderliche l-p-Methyl-benzhydryl-4-(2'-oxy- 55 aus p-Methyl-benzhydrylchlorid und N-Mono-(2-oxy-

äthyl)-piperazin wurde wie das entsprechende p-chlorierte äthyl)-piperazin hergestellt. Siedepunkt 188° C/0,1 mm.

P-CH₃-C₆H₄

^) CH — N(C₄H₈)N — CH₂CH₂ — 0 —(CH₂)₆OH CeH₅ Siedepunkt der Base: 202° C/0,001 mm.

P-Cl-C₆H₄.

: CH — N(C₄H₈)N — (CH₂)₃ — 0 — CH₂ — CH₂ — OH Siedepunkt der Base: 218 bis 220° C/0,02 mm. Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 212⁰C.

C₆H₅'

Das zur Herstellung dieses Produktes als Ausgangsstoff erforderliche l-p-Chlorbenzhydryl-4-(3'-oxypropyl)-piperazin wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung aus 0,2 Mol N-Mono-p-chlorbenzhydryl-piperazin und 0,4 Mol 3-Chlorpropanol-l wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß in 100 cm³ n-Butanol erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 cm³ 15°/_oiger wäßriger Natronlauge behandelt und mit Benzol extrahiert. Das Benzol

wurde abgetrieben und durch nochmaliges Destillieren des Rückstandes unter Vakuum 1-p-Chlorbenzhydryl-4-(3'-oxypropyl)-piperazin in einer Ausbeute von 85°/₀ mit einem Siedepunkt 215° C/0,01 mm erhalten.

Die Verbindung wurde, wie im Beispiel beschrieben, in l-p-Chlorbenzhydryl-4-(3'-chlorpropyl)-piperazin, entsprechend der Umwandlung von 1-p-Chlorbenzhydryl-4-(2'-chloräthyl)-piperazin, umgewandelt.

p-Cl · G₆H₄

C.H«

; GH-N(C₄H₈)N — (CH₂)₃ — O — (CH₂)₅OH

Siedepunkt der Base: 250 bis 255° C/0,02 mm.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von antihistaminaktiven Piperazinderivaten der allgemeinen Formel

   CH-N

   /CH₂-CH_2n

   C H₂- C H₂

   N-(CH₂)^-O-R

   in der R einen mindestens eine Hydroxylgruppe tragenden Alkyl- oder Cyclohexylrest, R' Wasserstoff, Chlor oder eine CH₃-Gruppe und η 2 oder 3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-p-R'-Benzhydryl-4-(co-oxyalkyl)-piperazin mit Thionylchlorid in ein l-p-R'-Benzhydryl-4-(co-chloralkyl)-piperazin umwandelt und anschließend mit Metallverbindungen der allgemeinen Formel R · OMe umsetzt, in denen Me ein beliebiges Alkalimetallatom bedeutet.

   In Betracht gezogene Druckschriften:

   USA.-Patentschrift Nr. 2 575 122;

   belgische Patentschriften Nr. 501 277, 508 409;

   »Journal of the American Chemical Society«·, Bd. 71 [1949], S. 2731 und 2733;

   Gatt er mann, »Die Praxis des organischen Chemikersee 28. Auflage [1941], S. 99;

   »Ind. chim. Belgeee, Bd. 19 [1954], S. 1176 bis 1196.

   .© 809 747/438 1.59