DE2311637C3

DE2311637C3 - Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobenzylaminen

Info

Publication number: DE2311637C3
Application number: DE2311637A
Authority: DE
Inventors: Johannes Dipl.-Chem. Dr. Keck; Gerd Dipl.-Chem. Dr. Krueger
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1973-03-09
Filing date: 1973-03-09
Publication date: 1978-08-10
Also published as: DE2311637A1; PL91016B1; DE2311637B2

Description

CH,- N

NH-,

in der

Hai ein Chlor- oder Bromatom, Ri ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen niederen

Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R₃ den Cyclohexyl-, Hydroxycyclohexyl-, Isopro pylaminocarbonymethyl- oder den Morpholi- nocarbonylmethylrest bedeuten

sowie deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

In der belgischen Patentschrift 6 82 202 und in den deutschen Bundespatentschriften 11 69 939 und 15 93 579 werden bereits Verfahren zur Herstellung von 2-Ammo-benzylaminen der allgemeinen Formel

R. CH₂X

30

(H)

Hai

NH₂

in der

Ri und Hai wie eingangs definiert sind und X ein Chlor-, Brom, Jodatom oder einen Rest der Formel

-0-SO₂-R,,

wobei R» zweckmäßig den Methyl- oder 4-Methylphenylrest darstellt, bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel HI₁

H-N

4
\

(111)

in der

R₂ und Rj wie eingangs definiert sind, bei Temperaturen zwischen -70 und 150⁰C umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 in ihr physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

2. Verfahren gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.

3. Verfahren gemäß Anspruch I und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer anorganischen Base, einer tertiären organischen Base oder in einem Überschuß des

CH₇-N

4 \

Hai

NH₂

in der

Hai ein Chlor- oder Bromatom, Ri ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis

3 Kohlenstoffatomen und

Rj den Cyclohexyl-, Hydroxycyclohexyl-, Isopropylaminocarbonylmethyl- oder Morpholinocarbonylmethylrest bedeuten, und von deren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sekretolytische und bzw. oder hustenstillencle Wirkungen, aufweisen.

Gemäß den oben aufgeführten Patentschriften erhält man die obigen 2-Amino-benzyIamine der allgemeinen Formel I u. a. durch Umsetzung eines 2-Acylamino- oder 2-DiacyIamino-benzylhaIogenids, also eines 2-Amino benzylhalogenids, dessen Aminogruppe durch einen Schutzrest geschützt ist, mit einem entsprechenden Amin und anschließende Abspaltung des verwendeten Schutzrestes.

In Ber. dtsch. Chem. Ges. 27, 3509-3525 (1894) wird

des weiteren mitgeteilt, daß o-Aminobenzylhalogenide in Gegenwart von Basen instabil sind und polymerisieren. Dieser Befund wurde auch durch Chem. Ber. 94, 208—216 (1961) bestätigt. Überhaupt war in der Literatur bisher kein einziges Beispiel bekannt, in dem die Umsetzung eines im Kern un- oder substituierten Aminobenzylhalogenids zu dem entsprechenden Aminobenzylamin in Abwesenheit einer Schutzgruppe beschrieben wird. Dies ist um so verwunderlicher als die Verbindung des Beispiels 1 eine weltweite therapeuti-

6n sehe Bedeutung erlangt hat und bereits zahlreiche weitere Herstellungsverfahren beschrieben wurden; infolge des genannten Standes der Technik wurde jedoch die Umsetzung eines Benzylhalogenids mit einer Aminogruppe noch nie in Betracht gezogen.

μ Es ist daher überraschend, daß sich die 2-Aminobcnzylhalogenide der allgemeinen Formel I in ausgezeichneter Ausbeute auch durch Umsetzung einer Verbindung mit unsubstituierter Aminogruppe in 2-Stellung

23 Π 637

4er allgemeinen Formel

R₁ CH₂-X

in der

(II)

Hal NH₂

' Hai und R| wie eingangs definiert sind und

X ein Chlor-, Brom-, Jodatom oder einen Rest der Formel

—O—SO₂- R₄,

wobei R4 zweckmäßigerweise den Methyloder 4-MethyIphenylrest darstellt,

bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel

H-N

4 \

(III)

in der

R₂ und Rj wie eingangs definiert sind, herstellen lassen.

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel wie Äthanol, Aceton, Benzol, Dioxan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff und zweckmäßig in Gegenwart einer Base, z. B. einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid, einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin oder-dnem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen For nel III, wobei die organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen — 70 und 150⁰C. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls anschließend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden.

Als Säuren haben sich hierbei Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich aus den entsprechenden Benzylalkohol, welche ihrerseits durch Reduktion der entsprechenden Aldehyde mit Natriumborhydrid hergestellt werden, durch Umsetzung mit einer entsprechenden Halogenwasserstoffsäure, einem entsprechenden Thionylhalogenid oder Sulfonsäurehalogenid herstellen; die erhaltenen Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können ohne ihre vorhergehende Isolierung weiter umgesetzt werden.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1

2-Amino-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-N-melhylbenzylamin

10,0 g 2-Amino-3,5-dibrom-benzylalkohol werden in 50 ml Thionylchlorid gelöst und über Nacht stehen gelassen. Anschließend engt man bei 25°C im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 10,1 g

N-Metfiyl-eyclohexylamjn m 50 ml absolutem Äthanol versetzt und 1 Stunde unter RiJekflnß. erhitzt. Pie Lösung wird zurTrockne eingeengt. Pen Rückstand löst man in 3QmI Äthanol und säuert mit äthanolischer Salzsäure an, Dabei kristallisiert das Hydrochloric aus. Die Ausbeute beträgt 12,6 g (85,7% der Theorie), Schmelzpunkt: 232 bis 235° C (Zersetzung),

Beispiel 2

2-Amino-N-cyelohexyl-3,5-dibrom-N-methyI-benzylamin

10,0 g2-Amino-3,5-dibrom-benzyla!kohol werden mit 100 ml 48°/oiger Bromwasserstoffsäure auf 100° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, die ausgefallene Substanz abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Anschließend wird mit 8,7 g N-Methyl-cyclohexylamin und 50 ml Äthanol 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt Pie Lösung wird zur Trockne eingeengt Den Rückstand löst man in 30 ml Äthanol und säuert mit äthanolischer Salzsäure an. Pabei kristallisiert das Hydrochlorid aus. Die Ausbeute beträgt 9,6 g (65,8% der Theorie). Schmelzpunkt: 232 bis 235° C (Zersetzung).

Beispiel 3

2-Amino-N-cyclohexyl-3,5-d!bΓom-N-melhylbenzylamin

jo 7,0 g 2-Amino-3,5-dibrom-benzylalkohol und 1,4 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Öl) werden in 200 ml absolutem Äther und 100 ml absolutem Tetrahydrofuran 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Anschließend kühlt man auf -70" C ab und tropft 4,75 g

J5 p-ToIuolsulfonsäurechlorid in 100 ml Äther dazu. Danach läßt man langsam auf — 30⁰C erwärmen und kühlt wieder auf —70⁰C ab. Anschließend werden 5,7 g N-Methyl-cyclohexylamin zugesetzt, das Kühlbad entfernt und so lange weitergerührt, bis das Reaktionsge- misch Raumtemperatur erreicht hat. ,Man schüttelt zweimal mit Wasser aus und engt die organische Phase zur Trockne ein. Zur Reinigung Chromatographien man über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Essigester 10/1. Die entsprechenden Fraktionen werden eingeengt,

der Rückstand in Äthanol aufgenommen und mit äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 2,8 g (27,2% der Theorie), Schmelzpunkt: 232 bis 235°C (Zersetzung).

B e i s ρ i e I 4

2-Amino-3,5-dibrom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233 bis 234,5°C (Zersetzung).

Hergestellt aus 2-Amino-3,5-dibrom-benzylalkohol, Thionylchlorid und trans^-Amino-cyclohexanol analog Beispiel I.

bo Beispiel 5

2-Amino*3,5-dibrom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233 bis 234,5°C (Zersetzung).

Hergestellt aus 2-Amino-3,5-dibrom-benzylalkohol, Bromwasserstoffsäure und trans-4-Amino-cyclohexanol analog Beispiel 2.

Beispiel 6

2-Amino-6-ehlor-N-metbyI-N-(morphoIino-carbonyl-methyl)-benzylamin

Schmelzpunkt: 116 bis 118°C, Hergestellt aus 2-Amino-6-cblor-benzylalkohol, Thionylchlorid und Sarkosin-morpholid analog Beispiel I,

Beispiel 7

2-Amino-6'qhlor-N-methyl-N'(morpholino-carbonyl-methyl)-benzylamin

Schmelzpunkt; 116 bis 118° C,

Hergestellt aus a-Amino-ö-chlor-benzylalkohol, 48%iger Bromwasserstoffsäure und Sarkosin-morpholid analog Beispiel 2,

Claims

23 Π
Patentansprüche;
I, Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-benzyI-aroinen der allgemeinen Formel I, verwendeten Amins der allgemeinen Formel IH durchführt,
4., Verfahren gem^ß Anspruch 1,2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung eine Verbindung der allgemeinen Formel Π ohne ihre vorherige Isolierung einsetzt