DE2519063A1 - Verfahren zur herstellung von adeninderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von adeninderivaten

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DE2519063A1 DE19752519063 DE2519063A DE2519063A1 DE 2519063 A1 DE2519063 A1 DE 2519063A1 DE 19752519063 DE19752519063 DE 19752519063 DE 2519063 A DE2519063 A DE 2519063A DE 2519063 A1 DE2519063 A1 DE 2519063A1
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Description

11 Verfahren zur Herstellung von Adeninderivaten "
Die Erfindung "bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Adeninderivaten, "bei denen an der in 6-Stellung am Adeninkern sitzenden Aminogruppe ein Wasserstoffatom durch einen organischen Rest ersetzt ist. Die als Ausgangsstoffe in Präge kommenden Verbindungen enthalten den Adeninkern der folgenden Struktur:
und man geht beispielsweise von folgenden Adeninderivaten aus: Ficotinamidadenindinucleotid, Hicotinamidadenindinucleotid-Phosphat, Adenosinmonophosphat, cyclisches Adenosin· monophosphat, Adenosindiphosphat, Adenosintriphosphat,
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Adenosin oder Adenin selbst.
Die meisten dieser Produkte sind von großer Bedeutung in der Biochemie und die Möglichkeit, in ihrer Aminogruppe ein Wasserstoffatom durch andere Reste zu ersetzen, erweitert das Anwendungsfeld solcher Verbindungen.
So kann man beispielsweise im Fall von Mcotinamidadenindinucleotid (NAD) seine funktioneile Gruppen tragenden Derivate, nachdem diese über eine Covalenz an wasserlösliche oder wasserunlösliche Moleküle gebunden wurden, in der Affinitätschromatographie oder als nicht-diffundierende Coenzyme verwenden. Das gleiche trifft auch in den anderen Fällen zu.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Derivate können z.B. zum Angriff auf wasserlösliche Makromoleküle als makromolekulare, wasserlösliche, nicht-diffundierende Coenzyme verwendet werden. Solche Coenzyme ermöglichen eine wesentliche Erweiterung des Anwendungsfeldes für bekannte Enzymsysteme, in denen das Enzym physikalisch in unlösliche Strukturelemente, wie Fasern, Polyacrylamidgel, Mikrokapseln usw., die für Makromoleküle undurchdringlich sind, eingebettet ist.
Umgibt man demnach auf physikalischem Wege das Enzym bzw. das Polyenzymsystem mit dem makromolekularen, wasserlöslichen Coenzym, so bleiben Enzym und Coenzym in engem Kontakt und man vermeidet, daß das Letztere aus der Hüllenstruktur hinaus dispergiert, was bisher aufgrund des niedrigen Molekulargewichtes des Coenzyme unvermeidbar war. Beim Angriff auf wasserunlösliche Makromoleküle können die Derivate für die Affinitätschromatographie oder für Enzymreaktionen in heterogener Phase verwendet werden, wobei die Möglichkeit zur Wiedergewinnung des Enzyms besteht.
Die erfindungsgemäßen funktionsfähigen Adeninderivate werden hergestellt durch Umsetzen der den Adeninkern aufwei-
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senden AusgangsverMndung mit Epoxysäuren "bzw. deren Estern der allgemeinen Formel:
CH2-CH-(CH2)n-C00R ,
worin R für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Arylalkyl stehen kann und η eine ganze Zahl zwischen 1 und 4· vertritt.
Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von 0 bis vorzugsweise bei Raumtemperatur, und in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, das im allgemeinen in Wasser, einer wasserlöslichen organischen Flüssigkeit oder Gemischen daraus besteht, wobei man den pH-Wert durch Zusatz von Perchlorsäure auf etwa 6 hält.
Die Reaktion besteht zunächst in einer Alkylierung des Stickstoffs in Stellung 1 des Adeninrings gemäß folgender Formel:
OH (xo?
ROOC-(CH0) -CH-CH0 M
c. η t
Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird dann durch eine bei einem pH-Wert zwischen 7 und 11,5 und einer Temperatur zwischen +5 und +800C, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 11,2 und 75°C> zu dem funktionsfähigen Adeninderivat der
Formel: OH
I
ROOC-(CH) -CH-CH2-////
umgelagert, in der η und R die obige Bedeutung haben. Falls
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gleichzeitig ein Nicotinaminkera anwesend ist, wird dieser vorzugsweise vor der Umlagerung reduziert. Das erfindungsgemäße Verfahren ist, wie "bereits bemerkt, absolut allgemein, jedoch wird im folgenden auf Nicotinamidadenindiculeotid als Ausgangsverbindung Bezug genommen, wenn die einzelnen Stufen der Umsetzung näher erklärt werden. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß der Fachmann mit Hilfe des vorliegenden Verfahrens aus beliebigen, den Adeninkern tragenden Verbindungen funktioneile Derivate erhalten kann, indem er lediglich die Arbeitsbedingungen der Ausgang sverbindung anpaßt.
Die Herstellung der funktioneilen Derivate von Nicotinamidadenindinucleotid (im folgenden als "NAD"-Derivate bezeichnet) erfolgt erfindungsgemäß durch Umsetzen von NAD mit der Epoxysäure bzw. deren Ester in Wasser oder in wäßrig-organischer Lösung mit Perchlorsäure, wobei der pH-Wert auf ungefähr 6 gehalten wird. Auf diese Weise erhält man ein Produkt, bei dem der Stickstoff in 1-Stellung des Adeninkerns alkyliert ist. Das so erhaltene Produkt wird dann einer chemischen Reduktion des Nicotinamidringes, gefolgt von einer Umlagerung, unterworfen, so daß man ein Alkylierungsprodukt der Aminogruppe in 6-Stellung des Adeninringes erhält.
Schließlich erhält man dann durch enzymatisch^ Reoxydierung des Nicotinamidringes mit einer Dehydrogenase das funktionsfähige Derivat von NAD. Es sei betont, daß, wenn einmal das Stickstoffatom in 1-Stellung des Adeninringes von NAD alkyliert ist, alle folgenden Umsetzungen im gleichen Reaktionsgefäß und ohne Isolierung der Zwischenprodukte durchgeführt werden können.
Die Beispiele dienen zur näheren Erklärung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
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B e i s p i el 1
Epoxy-Zwecks Herstellung von 3,4-yPropancarbonsäure (3,4-Epoxybutansäure) versetzt man eine auf O0 gekühlte Lösung von 9,46 g (110 mMol) 3-Butensäure in 30 ml OH2Cl2 mit 110 mMol einer 80%igen Lösung von Peressigsäure, hergestellt gemäß US-PS 2 813 896>un& bringt das Reaktionsgemisch im Wasserbad auf Raumtemperatur.
Nachdem man das Gemisch 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt hat, setzt man ihm weitere 25 mMol Peressigsäure zu. Eine 24 Stunden später durchgeführte Gaschromatographie zeigt, daß die 3-Butensäure völlig verschwunden ist. Das Reaktionsgemisch wird dann bei 500C unter 20 mm Hg eingeengt und der Rückstand unter den obigen Vakuum- und Temperaturbedingungen 5mal mit Cyclohexan und J>mal mit Toluol gewaschen, um die Essigsäure völlig zu entfernen.
Man erhält 10,27 g 3,4-Epoxypropancarbonsäure, die, wie nach Veresterung mit Diazomethan durch Gaschromatographie nachgewiesen wurde, einen Reinheitsgrad von 90 % hat. Der an dem Methylester durchgeführte NMR-Test und die Gasmassenbestimmung bestätigten die Struktur des erhaltenen Produktes.
Beispiel 2
Zwecks Herstellung von 3,4-Methylepoxybutanoat versetzt man bei 0° 25,5 g (255 mMol) 3-Methylbutenoat in 100 ml Et2O mit 406 mMol Peressigsäure in 80%iger Lösung, die man langsam und unter Rühren zusetzt.
Die Reaktion läßt man 10 Tage bei Raumtemperatur laufen und fügt dann 100 ml CH2Cl2 zu, worauf man das Gemisch mit einer kleinen Menge gesättigter NaHCO^-Lösung bis zur
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Neutralität wäscht.
Die organische Phase wird dann über wasserfreiem getrocknet und bei 450O unter Atmosphärendruck eingedampft. Der Rückstand wird dann unter einem Vakuum von 0,02 mmHg destilliert, wobei das bei 300C übergehende Produkt aufgefangen wird.
Es wurden 11,38 g 3>4—Methylepoxybutanoat erhalten, dessen Reinheit durch Gaschromatographie und den NMR-Test festgestellt wurde und das sich identisch mit dem durch Veresterung von 3 j 4-Epoxybutansäure mit Diazomethan erhaltenen Methylester erwies.
Die Beispiele 3 bis 5 erläutern die Herstellung verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen. Diese sowie die bei der Umsetzung entstehenden Zwischenprodukte sind in der Zeichnung mit den römischen Ziffern I bis V bezeichnet.
Beispiel
Zwecks Herstellung von Nicotinamid-6-(2-hydroxy-3-carboxylpropylamino)purin-Dinucleotid (V, η = 1, R = H) setzt man zu 1 g (1,51 mMol) NAD, gelöst in 6 ml 2fach destilliertem Wasser, 42,1 mMol 3j4—Epoxybutansäure zu, nachdem diese mit 6n NTaOH bei 0 C auf einen pH-Wert von 6 gebracht worden war. Der pH-Wert des Gemisches wurde weiter auf 6 gehalten und das Reaktionsgefäß gegen Belichtung abgeschirmt und mit einem magnetischen Rührwerk versehen; es wird an ein pH-Meßgerät und eine automatische, mit 1n Perchlorsäure gefüllte Bürette angeschlossen, um den pH-Wert des Reaktionsgemisches über die ganze Reaktionsdauer auf 6 zu halten. Nach 8tägigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion unterbrochen und nach weiterem Ansäuern auf einen pH-Wert
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von 4 mit 1n Perchlorsäure wurde das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 10 Volumina Aceton und Stehenlassen der Suspension über Nacht bei etwa -20°C ausgefällt, abfiltriert und im Rotationsevaporator getrocknet. Das Ultraviolettspektrum in NaoCO^O des Produktes (II, η = 1, E = H) zeigt eine Absorption mit einem Gipfel bei 259 m/U zwei Schleifen bei 267 und ungefähr 290 m/U, die charakteristisch ist für einen an N- alkylierten Adeninkern. Das Produkt wird dann in 60 ml 1%iger NaHCO^-Lösung gelöst und nach Zusatz von 400 mg Na2S20^ im siedendem Wasserbad 5 Minuten erwärmt; man erhält die Verbindung III (n = 1, E « H). Nach raschem Abkühlen wird 15 Minuten lang Luft durch die Lösung hindurchgeleitet, um das überschüssige NapSpO^, zu zerstören.
Das Ultraviolettspektrum der so erhaltenen Lösung zeigt außer dem Gipfel bei 259 und den beiden Schleifen bei 267 und etwa 290 myu das Auftreten eines neuen Absorptionsgipfels bei 340 m,u, was der Eeduktion des Nicotinamidringes entspricht.
Die Lösung wird dann mit 1n NaOH auf einen pH-Wert von 11,2 gebracht und eine Stunde bei 75°C gehalten; nach Abkühlen auf Eaumtemperatur erhält man die Verbindung IV (n - 1, E = H).
Das Ultraviolettspektrum der erhaltenen Lösung zeigt nicht nur die Anwesenheit eines Gipfels bei 340 m/U, sondern auch das Verschwinden des Gipfels bei 259 m/U und der Schleife bei 290 m ax unter Bildung eines neuen Gipfels bei 267 m/U, typisch für die an der Aminogruppe in 6-Stellung alkylierten Adenine.
Der Lösung fügt man dann 3 ml einer Pufferlösung, TEIS 3M zu, bringt sie mit 6n HGl auf pH 7,5 und fügt schließlich noch
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0,5 ml Acetaldehyd und 100 ml einer Alkoholdehydrogenaselösung von Hefe in 4,8 η Ammoniumsulfat zu (Gehalt 29,4 mg Enzym je ml).
Nachdem die Lösung 40 Minuten in der Dunkelheit gestanden hatte, wurde die Verbindung V (n = 1, E = H) erhalten.
Das Ultraviolettspektrum der erhaltenen Lösung zeigte sowohl die Anwesenheit eines Gipfels bei 267 m/U wie das Verschwinden des Absorptionsgipfels bei 340 m/U; hieraus ist die vollkommene Reoxidation des Nicotinamidrings ersichtlich. Nach Ansäuern auf pH 3 mit 6 η HCl, Ausfällen mit 10 Volumina Aceton und Stehenlassen über Nacht bei etwa -200C wurde der ölige Niederschlag abgeschieden und mit 100 ml 2fach destilliertem Wasser verdünnt,'mit 1n NaOH auf pH 8 gebracht und in eine Chromatographiekolonne eingebracht, die 40 ml anionisches Harz DOWEX 21 K in der HCOÖ^Form enthielt.
Sie wurde verdünnt mit weiteren 100 ml 2fach destilliertem
·«■■
Wasser, dann mit 0,075 Mol HCOOH, bis die Lösung keinen Gehalt an Produkten, die UV bei rund 260 m ax absorbieren, mehr aufwies.
Die darauffolgende Verdünnung mit 1,5 1 0,2-molarer HCOOH ermöglichte die Gewinnung des NAD-Derivates V (n = 1, R = H).
Die Lösung wurde dann durch Lyophilisieren auf etwa 1/10 des Volumens eingeengt, mit 10 Volumen Aceton versetzt und über Nacht bei etwa -200C stehengelassen. Es konnten daraus 190 mg des NAD-Derivates V (n » 1, R = H) im reinen Zustand gewonnen werden.
Der NMR-Test sowie die IR- und die NaOH-Titrierung bestätigen die Struktur des erhaltenen Produktes.
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Beispiel
Zwecks Herstellung von Nicotinamid-6-(2-hydroxy-3-carbometo:xypropylamino)-purin-Dinucleotid (V, η = 1, R = CH^) wurde eine Lösung von 1 g NAD in 5 ml zweifach destilliertem Wasser mit 1n NaOH auf pH 6 gebracht, worauf ihr 5 »25 g 3,4—Methylepoxybutanoat zugesetzt wurden.
Das Reaktionsgefäß wurde gegen Belichtung abgeschirmt und mit einem magnetischen Rührwerk versehen; es wurde an ein pH-Meßgerät und eine automatische Bürette, die mit Vn HClO^ gefüllt war, angeschlossen, um den pH-Wert des Gemisches während der Gesamtdauer der Reaktion auf 6 zu halten.
Nach 4tägigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Reaktion vervollständigt (TLC-Kontrolle) und nach Ansäuern der Lösung auf pH 4 mit 1n HGlO^, Ausfällen des Produktes mit 10 Volumina Aceton und Stehenlassen über Nacht bei -20°0 erhielt man die Verbindung II (n = ^ R = CH,), nachdem das Aceton verdampft war. Das UV-Spektrum entsprach der Struktur.
Der Niederschlag wurde in 60 ml 1%iger NaHCO,-Lösung gelöst, worauf 400 mg NaoSoO^, zugegeben wurden; die Lösung wurde 5 Minuten in siedendem Wasserbad erwärmt, rasch abgekühlt und 15 Minuten Luft hindurchgeblasen. Man erhielt die Verbindung III (n = 1, R = CH,), deren UV-Spektrum der Struktur entsprach.
Die Lösung wurde mit 1 η NaOH auf pH 11,2 gebracht, eine Stunde auf 75°C erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt; man erhielt die Verbindung IV (n = 1, R = CH5), deren UV-Spektrum der Struktur entsprach.
Der Lösung wurden dann 3 nil 3-Eiolare TRIS 3M-Puff er lösung zu-
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gesetzt, worauf sie mit 6 η HCl auf pH 7>5 gebracht wurde; schließlich, wurden ihr noch 0,5 ml Acetaldehyd und 100 /u.1 einer Suspension von Alkoholdehydrogenäse von Hefe in 4,8 η Ammoniumsulfatlösung (Gehalt 29,4- mg Enzym je ml) zugesetzt.
Das Gemisch wurde in der Dunkelheit bei Raumtemperatur 40 Minuten stehengelassen, wodurch die Verbindung V (n = 1, R= CH^) erhalten wurde, deren UV-Spektrum der Struktur entsprach.
Die so erhaltene Lösung wurde dann mit 6 η HGl auf ein pH von 3 angesäuert, worauf ihr 10 Volumina Aceton zugefügt wurden; nach Stehen über Nacht bei etwa -200G schied sich ein öliger Niederschlag ab, der in 100 ml zweifach destilliertem Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 1n NaOH auf pH 8 gebracht und dann in eine Chromatographiekolonne eingefüllt, die 40 ml DOVEX 21 X-Härz in der HC0O~-Form enthielt.
Sie wurde zunächst mit weiteren 100 ml 2fach destilliertem Wasser und dann mit 0,075-molarer HCOOH verdünnt, bis keine Produkte mehr vorhanden waren, die UV-Licht bei etwa 260 m Ai absorbierten.
Sukzessives Eluieren mit 0,2-molarer HGOOH ermöglichte die Isolierung des NAD-Derivates V (n « 1, R= CH^), das dann im Reinzustand isoliert wurde, nachdem die Lösung durch Lyophilisieren konzentriert worden war und das Produkt mit 10 Volumina Aceton ausgefällt, über Nacht bei -20°C gehalten und abzentrifugiert worden war.
NMR- und IR-Test bestätigen die Struktur des erhaltenen Produktes.
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Beispiel 3
Zwecks Herstellung von Nicotinamid-6-(2-hydroxy-3-carboxypropylamino)-purin-Dinucleotid V (n = 1, R = H) wurden zu 1 g Dihydronicotinamid-6-(2-hydro2:y-3-carbometoxypropylamino)purin-Dinucleotid (Verbindung IV, η = 1, R β CH,) 15 ml 2fach destilliertes Wasser und 15 ml 0,5 η NaOH in Alkohol zugegeben und das Ganze 30 Minuten auf 75°C gehalten. Dann wurde rasch abgekühlt und die Enzymoxidation sowie die Weiterverarbeitung nach Beispiel3 durchgeführt.
Das so erhaltene Produkt ist identisch (TLC, EMR, IR, UV) mit demjenigen aus Beispiel 3·
PATENTANSPRÜCHE:
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Claims (6)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von funktionsfähigen Adeninderivaten, wobei die Aminogruppe in 6-Stellung des Adeninringes in Verbindungen, die diesen enthalten, funktionsfähig gemacht wird, dadurch gekennzeichnet, daß man die Adeninverbindung mit einer Epoxysäure oder einem ihrer Ester der allgemeinen Formel: Kicotinaraidadenindinucleotid, Nicotinamidadenindinucleotid-Phosphat, Adenosinmonophosphat, cyclisches Adenosinmonophosphat, Adenosindiphosphat, Adenosintriphosphat, Adenosin oder Adenin selbst. Worin R für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Arylalkyl stehen kann, und η eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 vertritt, umsetzt und das so erhaltene Derivat, das am 1-Stickstoff des Adeninringes substituiert ist, derart umlagert, daß der Substituent ein Wasserstoffatom der Aminogruppe ersetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zwischen dem Adeninkern und der Epoxysäure bzw. ihrem Ester bei einer Temperatur zwischen 0 und 500C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchführt.
3. Verahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit dem Epoxyid in Anwesenheit von Wasser oder eines gegebenenfalls wasserhaltigen organischen Lösungsmittels durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit dem Epoxid bei einem durch Zusatz von Perchlorsäure auf 6 gehaltenen pH-Wert durchführt .
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5. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umlagerung "bei einer Temperatur zwischen +5 und +800G und einem pH-Wert zwischen 7 und 11,5 , vorzugsweise bei 750G und pH-Wert von 11,2 durchführt.
6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausgangsver"bindung, falls sie einen Nikotinaraidkern enthält, vor der Umlagerung auf chemischen Wege reduziert und das Produkt nach der Umlagerung einer Enzymoxidation unterwirft.
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