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Die Erfindung betrifft ein Verbandmaterial
o.dgl. mit modifizierter Oberfläche,
insbesondere ein Verbandmaterial mit einer erhöhten antimikrobiellen, heilenden
und das Zellwachstum stimulierenden Wirkung und ein Verfahren zu
dessen Herstellung.
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Aktuelle Wundbehandlungen basieren
auf dem Gebrauch von Verbandmaterialien, die zahlreichen Ansprüchen genügen müssen. Sie
sollten beispielsweise den Heilungsprozess hinreichend stimulieren
und gleichzeitig eine merkliche antimikrobielle Wirkung zur Vermeidung
von Wundinfektionen aufweisen. Sie müssen komfortabel, saugfähig, ungiftig,
nicht reizend und antiallergisch sein, nicht auf der Wunde haften
und wenn möglich
eine schmerzlindernde Wirkung ausüben. Schließlich sollen sie den Regenerationsprozess
fördern,
einfach zu handhaben sein und in kostengünstiger Form zur Verfügung stehen.
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Die Begriffe „Verletzung" und „Wunde" beziehen sich auf
jegliche Art von Gewebeverletzung einschließlich – aber nicht nur – Schnittwunden,
Verbrennungen, Schussverletzungen, Abschürfungen und ähnliche
Wunden. Obwohl nicht eindeutig ist, welche Art von Verletzung das
höchste
Maß an spezieller
Behandlung bedarf, ist allgemein bekannt, das bestimmte Arten von
Verbrennungen, insbesondere tiefreichende mit teilweiser oder vollständiger Zerstörung der
Dermis oder subkutaner Gewebeschichten sehr problematisch hinsichtlich
des Heilungsprozesses sind. Die Bandbreite möglicher Verbrennungen variiert
stark und beinhaltet unterschiedlichste Verletzungen in Abhängigkeit
von der Tiefe, Größe und Lage
des geschädigten
Gewebes sowie von den Begleitumständen. Verbrennungen werden
im allgemeinen nach Größe und Tiefe
in Verbrennungen 1. Grades (Epidermis), 2. Grades (Blasenbildung
zwischen Dermis und Epidermis), 3. Grades (Nekrose des Gewebes)
und 4. Grades (Verkohlung) eingeteilt. Verbrennungen 1. und zum
großen
Teil 2. Grades verheilen in der Regel von selbst, während Verbrennungen
3. und 4. Grades mit Ausnahme sehr kleinflächiger Verletzungen schlecht
verheilen und häufig
eine Entfernung des geschädigten
Gewebes und eine Hauttransplantation erfordern. Unter ungünstigen
Umständen
können
sich Verbrennungen 2. Grades zu solchen 3. Grades entwickeln. Hinsichtlich
der Verletzungsursache sind Verbrennungen durch Hitzeeinwirkung
oder Verätzungen
am häufigsten.
Erstere entstehen durch Körperkontakt
mit heißen
Gasen, Flüssigkeiten
oder Festkörpern,
durch Wärmestrahlung
oder durch ionisierende Strahlung (z.B. UV-Anteil der Sonnenstrahlung).
Verätzungen
resultieren aus dem direkten Hautkontakt mit aggressiven Medien
wie Säuren
und Basen. Jedes Jahr erleiden weltweit Millionen Personen unterschiedlichen
Alters und aller sozialen Schichten Unfälle mit Verbrennungen oder ähnlichen
Verletzungen.
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Ein wesentlicher Grund für das schlechte
Verheilen von Verbrennungen ist die Infektion mit Krankheitserregern,
speziell Bakterien. Eine optimale Behandlung setzt daher eine starke
antibakterielle Wirkung der zur Wundversorgung benutzten Materialien
voraus.
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Die bakteriziden Eigenschaften einiger
Edelmetalle wie Kupfer, Silber, Gold oder Platin sowie anderer Metalle
wie Zink und Zinn sind allgemein bekannt. Einige der am häufigsten
benutzten Mittel zur Behandlung von Verbrennungen enthalten Silber
oder Silberverbindungen als die wesentliche Komponente hinsichtlich
der antimikrobiellen Wirkung. Silber selbst ist ein starker bakterizider
und fungizider Wirkstoff, der schnell und effektiv gegen zahlreiche
Bakterienstämme
wirkt [N. Gier in Disinfection, Sterilization, and Preservation,
Chapter 18, p. 375, Seymour Block, 3rd edition, Lea & Febiger, Philadelphia,
1983].
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Die bakterizide Wirkung des Silbers
beruht im wesentlichen auf der Wirkung des Silberions und kann durch
verschiedene Mechanismen erklärt
werden. Die wachstumshemmende Wirkung von Silber wird auf die starke
Wechselwirkung von Silber mit Thiolgruppen der Atmungsenzyme in
der Bakterienzelle zurückgeführt. Weiterhin
wird angenommen, dass Silber mit verschiedenen Proteinen reagiert
und sich vorzugsweise an DNA-Basen anlagert, was die Reproduktion
und die Eiweißsynthese
der Bakterien behindert [A.D. Russel und W.B Hugo, Progr. Med. Chem
31 (1994) 351].
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Silber besitzt eine oligodynamische
Wirkung, d.h. bereits kleinste, vom silberhaltigen Material freigesetzte
Mengen von Silberionen wirken bereits stark bakterizid. Im Gegensatz
zu vielen Antibiotika, die krankheitsspezifisch und meist nur gegen
bestimmte Bakterienstämme
wirksam sind, wirkt Silber lang anhaltend und mehr als Breitband-Antiseptikum. Es
ist daher sehr unwahrscheinlich, das Mikroorganismen eine Resistenz
gegen Silber entwickeln.
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Auf Grund der antimikrobiellen und
fungiziden Eigenschaften von Silber wurden eine Reihe von Behandlungsmethoden
entwickelt, die verschiedene Silberverbindungen verwenden und die
in der aktuellen Praxis zur Vermeidung einer Wundinfek tion angewendet
werden. Beispiele derartiger Verbindungen sind Silbernitrate, Silbersulfadiazine,
kolloidale Silberverbindungen und silberhaltige Proteine. Die positive
Wirkung beruht generell auf dem Freisetzen von kleinen Mengen von
Silberionen bei der Dissoziation der entsprechenden Silberverbindung.
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Leider sind die meisten Silberverbindungen,
die leicht dissoziieren und größere Mengen
von Silberionen freisetzen können,
in hohem Maße
toxisch, während
weniger toxische Verbindungen wie eine Silbernitratlösung oder
eine silbersulfadiazinhaltige Creme schwer dissoziieren und Silberionen
in nur unzureichender Menge freisetzen.
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Silber und Silberverbindungen wurden
unter Benutzung herkömmlicher
Beschichtungsmethoden in verschiedene Verbandmaterialien inkorporiert.
Die folgenden Beispiele illustrieren den gegenwärtigen Stand der Technik derartiger
Verfahren.
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Im US Patent No. 4 728 323 legt C.
Matson ein antimikrobielles Verbandmaterial offen, bei dem ein geeignetes
Substrat mit einer dünnen
Schicht Silberchlorid oder Silbernitrat überzogen wird, die durch Verdampfen
oder Sputtern aufgebracht wurde.
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Das US Patent No. 2 934 066 von H.
Stowasser beschreibt ein Verbandmaterial bestehend aus einem Fasergewebe,
das durch Vakuumabscheidung mit metallischem Silber beschichtet
ist.
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Acticoat (Westaim Biomedical Inc.
Alberta, Kanada) ist ein Verbandmaterial, das aus zwei Polyethylennetzen
mit einer inneren saugfähigen
Schicht besteht. Das Netz ist durch Sputtern mit nanokristallinem
Silber beschichtet, das bei Wasserkontakt eine rasche und kontinuierliche
Freigabe von Silberionen erlaubt.
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Silberlon® (Argentum
Medical, LLC, Georgia, USA) besteht aus einem dreidimensionalen
versilberten Polyamidgewebe, bei dessen Herstellung ein autokatalytischer,
stromloser Versilberungsprozess benutzt wurde.
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Noch ein weiteres Produkt dieser
Art, SPI-Argent (Spire Corporation, USA), verwendet eine infektionshemmende
Silberbeschichtung, die auf Polymer-, Metall- und Keramikoberflächen von
medizinischen Geräten mittels
ionenstrahlgestützter
Abscheidung aufgebracht wird. Diese Beschichtung soll das Risiko
einer Infektion durch Bakterien verringern, ohne das es zu unerwünschten
Nebenwirkungen kommt.
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Verschiedene Versuche [z.B. M. Marino
et al, Journal of Biological Physics 12 (1984) 93; auch J. Haynes
and J. Mansour, US Patent 4 886 505] wurden unternommen, um die
antimikrobielle Wirksamkeit von metallischen Silberbeschichtungen
durch elektrische Aktivierung oder galvanische Prozesse zu erhöhen.
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Ein genereller Nachteil metallischer
Silberbeschichtungen ist die niedrige Diffusionsrate von Silberionen
von der Schichtoberfläche
zum Wundgebiet. Elektrische und Galvanische Aktivierung führt meist
nicht zum kontrollierten und kontinuierlichen Freisetzen von Silberionen
in ausreichender Menge und über
längere Zeiträume hinweg.
Derartige Beschichtungen sind daher für ambulante Behandlungen ungeeignet.
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Weiterhin wurde in letzter Zeit festgestellt,
das viele medizinische Produkte, die Silbersalze oder kolloidale
Silberverbindungen enthalten, nicht generell als sicher und effizient
eingeschätzt
werden können,
da sie möglicherweise
unerwünschte
Nebenwirkungen verursachen [z.B. M.C. Fung and D.L. Bowen, J. Toxicol. Clin.
Toxicol. 34 (1996) 119].
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Es ist daher Vorsicht geboten, die
antimikrobiellen und heilenden Eigenschaften von Silber zu verallgemeinern,
da Silber unter bestimmten Umständen
schädlich
wirken kann. Es ist schwierig, einen bestimmten positiven Effekt
zu garantieren und auszuschließen,
dass dieser nicht durch eine unerwünschte Nebenwirkung kompensiert
wird.
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Die Eigenschaften und die damit verbundenen
Nutzungsmöglichkeiten
von Silber hängen
stark von der Zustandsform ab, in der sich das Silber in der Wunde
befindet. Beispielsweise ist Platin, mit ähnlicher antimikrobieller Wirkung
wie Silber, in metallischer Form stark reflektierend mit einem Emissionsvermögen von 0.06
bei 200°C,
während
das stark absorbierende schwarze Platin ein Emissionsvermögen von
0.9 aufweist. Letzteres fällt
aus der Lösung
mit Teilchengrößen im Bereich
8 bis 10 nm aus.
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In einer kürzlich veröffentlichten Studie wurde die
antimikrobielle Wirksamkeit der bereits erwähnten Verbandmaterialien Acticoat
und Silverlon® miteinander
verglichen [J. w. Richard III et al, Journal of Burns, 1 (2002)
11]. Die Ergebnisse der Studie legen nahe, dass Acticoat aufgrund
struktureller Unterschiede im Gewebe effizienter als Silverlon® wirkt.
Obwohl die gesamte mit Silber beschichtete Oberfläche von
Silverlon® bis
zu 50 mal größer als
die von Acticoat ist, setzt letzteres wegen der nanokristallinen
Zustandsform von Silber dieses wesentlich effizienter frei. Diese
Belege unterstreichen die primäre
Bedeutung der Zustandsform von Silber für die antimikrobielle und heilende
Wirkung.
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Ein allgemeines Merkmal der nach
heutigem Stand der Technik hergestellten Standardbeschichtungen
ist, dass auf der Oberfläche
eines Trägersubstrates
eine zusätzliche
silberhaltige Schicht aufgebracht wird. Diese bildet als neue Phase
eine Heteroschicht über
dem Substrat und ist in der Regel nicht mit dem Substrat kompatibel.
Dies hat schlechte Hafteigen schaften zur Folge, und Silber kann
auch nicht in therapeutisch sinnvollen Mengen freigesetzt werden.
In einigen Fällen
wird der Nutzeffekt derartiger Beschichtungen, insbesondere in Mehrfachschichtsystemen,
durch die Komplexität
und die Kosten der Herstellung kompensiert. Die Atome einer solchen
Heteroschicht tendieren dazu, sich leicht vom Substrat abzulösen.
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Der Begriff „Standardbeschichtung" wird hier für Beschichtungsverfahren
mittels Verdampfung (durch induktives Heizen, Widerstandsheizen
und mit Hilfe eines Elektronenstrahls) und Magnetron-Sputtern benutzt, die
beide zu einer Gruppe von Techniken zählen, die als physikalische
Abscheidung aus der Dampfphase (PVD) bezeichnet werden. Die Verdampfung
liefert einen Metalldampf mit Teilchen, deren kinetische Energien im
thermischen Bereich liegen und die einfach auf einem Substrat kondensieren.
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Beim Sputtern wird ein Teilchenstrom
mit einer Durchschnittsenergie von wenigen Elektronenvolt (eV) und
einem großen
Anteil an neutralen, niederenergetischen Teilchen erzeugt. Mit derartigen
Prozessen hergestellte Beschichtungen sind für viele Anwendungen ausreichend.
In zunehmenden Maße
gibt es jedoch Fälle, in
denen mittels PVD hergestellte Metallschichten eine nicht ausreichende
Haftung, Bedeckung oder Dichte aufweisen. Dies gilt insbesondere
für komplex
aufgebaute Substratmaterialien.
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Es ist daher notwendig, alternative
Techniken in Betracht zu ziehen. Die Nützlichkeit von Silber und anderen
Elementen in der Wundbehandlung kann enorm gesteigert werden, wenn
bei der Herstellung von Verbandmaterialien Prozesse zur Anwendung
kommen, die es erlauben, mittels energetischer Ionenstrahlen oder energetischer,
hoch ionisierter Plasmastrahlen Silber und andere Elemente in Schichttiefen
unterhalb der Oberfläche
zu inkorporieren. Insbesondere wenn die Energie der einfallenden
Ionen eine Größenordnung
von etwa 20 eV übersteigt,
können
diese tiefer als die äußere Atomlage
eindringen und dort zum Bestandteil der oberflächennahen Schicht werden.
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Wie bereits erwähnt, sollte das Inkorporieren
von atomaren Silber unmittelbar unter die Oberfläche des Verbandmaterials den
Heilungsprozess beschleunigen.
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Aufgrund des großen Anteils niederenergetischer
Partikel mit einer Energie kleiner 5 eV können diese bei PVD-Techniken
keine Materialschichten unterhalb der Oberfläche erreichen. Das Anlegen
einer Vorspannung würde
dieses Problem nicht beheben, da ein Großteil der Partikel elektrisch
neutral ist und im elektrischen Feld nicht beschleunigt werden kann.
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Obwohl die soeben erwähnten Methoden
verschiedene Probleme, die beim Einsatz von Verbandmaterialen entstehen,
gelöst
haben, gibt es weiterhin eine Nachfrage nach effizienten und kostengünstigen
Verbandmaterialen mit verbesserten antimikrobiellen und heilenden
Eigenschaften.
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Die Ionenimplantation ist eine bekannte
Methode zur Oberflächenbehandlung
von Materialien. Ein Strom positiv geladener Atome oder Moleküle (Ionen)
passiert einen Analysatormagneten, der Ionen eines bestimmten Elementes,
einer bestimmten Masse und einer bestimmten Ladung selektiert. Die
Ionen werden dann auf eine Energie von typischerweise 5 bis 200
keV beschleunigt und in das Substratmaterial implantiert, wo sie
die Eigenschaften oberflächennaher
Bereiche signifikant ändern
können.
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Der Implantationsprozess wird typischerweise
bei einem Druck von 10–4 bis 10–5 Torr
und mit Dosen im Bereich 1014 bis 101
7 Ionen pro cm2 ausgeführt.
Die durchschnittliche Eindringtiefe bzw. die sogenannte projizierte
Reichweite Rp der Ionen hängt von
deren Energie und Masse sowie der Masse der Substratatome ab und
liegt normalerweise im Mikrometer- und Submikrometerbereich. Die
Ionenimplantation ist ein Nichtgleichgewichtsprozess, der es erlaubt,
Löslichkeitsgrenzen
zu überschreiten,
neue Phasen und Verbindungen zu bilden und Elemente zu implantieren,
die auf andere Art und Weise nicht oder nur sehr schwer in das Substratmaterial
inkorporiert werden können.
Die Materialeigenschaften, die mit Hilfe der Implantation geändert werden
können,
hängen
ebenfalls von Energie und Masse der Ionen, der Dosis (Ionen pro
cm2), der Stromdichte (typischerweise in μAcm–2)
sowie der Dosisrate (Ionen pro cm2 und s)
ab. Die Implantation findet gewöhnlich bei
Raumtemperatur statt und ändert
weder die Substratabmessungen (wie z.B. durch das Aufbringen „dicker" Schichten) noch
die Materialeigenschaften im Volumen fernab der Oberfläche.
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Der praktische Einsatz der Ionenimplantation
konzentriert sich auf die Halbleiterindustrie und in etwas geringerem
Maße auf
die Oberflächenbehandlung
von Metallen und Keramiken [z.B. J.F. Ziegler, Ion Implantation,
Science and Technology (1996), Ion Implant. Technol. Co; auch G.
Dearnaley, J.H. Freeman, R.S. Nelson and J. Stephen, Ion Implantation
(1973), North-Holland Publ., Amsterdam].
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Typische Ionenimplanter bestehen
aus einer Ionenquelle, die die energetischen, positiv geladenen
Ionen liefert, Einrichtungen zur Strahlführung, einem Massenanalysator
und einer Implantationskammer.
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Die Oberflächenmodifikation von Polymeren
durch Ionenimplantation ist ein relativ junger Forschungszweig.
Ein Großteil
der Arbeiten auf diesem Gebiet beziehen sich auf die Änderung
einer bestimmten Materialeigenschaft wie Leitfähigkeit, Härte, Verschleiß, Reibungszahl,
chemische Stabilität
etc. [z.B. R.D. Day et al, US Patent 4 491 605; R.C. Tennyson et
al, US Patent 5 683 757; G. R. Rao, K. al, US Patent 5 683 757;
G. R. Rao, K. Monar, E. H. Lee and J. Treglio, Surface and Coatings
Technology, 64 (1994) 69].
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Das US Patent No. 4 452 827 legt
ein Verfahren zur Oberflächenbehandlung
von synthetischen und natürlichen
Polymeren mittels Ionenimplantation von Metallen, Nichtmetallen
und Gasen offen. Der Begriff „Polymer", wie er von den
Autoren das oben erwähnten
Patents gebraucht wird, beinhaltet synthetische Polymere, die durch
Polykondensation, Polyaddition oder Polymerisation hergestellt wurden;
künstliche
Fasergewebe; natürliche
Polymere wie Baumwolle, Wolle, Zellulose, Leder etc. und daraus
hergestellte Materialien sowie Harze und Lacke.
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Es ist bekannt, dass die Verwendung
eines hoch ionisierten Plasmastrahls die gleichen Vorteile bei der Oberflächenmodifizierung
von Materialien bietet wie die Ionenimplantation. Dies gilt insbesondere
dann, wenn die Ionen vom Plasmastrahl extrahiert und in die oberflächennahe
Region des zu behandelnden Materials implantiert werden.
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Filtered Cathodic Vacuum Arc (FCVA)
ist ein vergleichsweise neues Verfahren dieser Art. Bei der FCVA
wird ein Lichtbogen zwischen Kathode und Anode gezündet, wobei
erstere aus einem bestimmten leitfähigen Material besteht, das
die Erzeugung eines energiereichen Plasmas erlaubt. Dieses wird
nach Passieren eines magnetischen Filters auf das Substrat geleitet.
Das Plasma ist zu fast 100 o ionisiert, und die Ionen des Plasmastrahls
haben eine kinetische Energie im Bereich 10 bis 100 eV. Die Energie
der Ionen kann kontrolliert auf einige keV erhöht werden, indem das zu behandelnde
Substrat oder der Substrathalter negativ vorgespannt werden.
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Der physikalische Hintergrund, bisherige
Entwicklungen und aktuelle Fortschritte bei der Anwendung von Vakuumlichtbögen sind
in einer Reihe von Arbeiten dargestellt [z.B. in D.M. Sanders et
al, IEEE Trans. Plasma Sci. 18 (1990); auch P.J. Martin, Surface
Coating Technol. 54/55 (1992) 136; S. Anders et al, IEEE Trans.
Plasma Sci. 25 (1997) 670 und I.G. Brown, Ann. Rev. Mat. Sci. 28
(1998) 243].
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Bei der FCVA-Behandlung wird das
Targetmaterial, wie z.B. Silber, das gleichzeitig als Kathode fungiert,
durch die Einwirkung des Lichtbogens sukzessive verdampft. Ein typisches
FCVA-System besteht aus einer Vakuumkammer, einer Kathode, einer
Spannungsversorgung für
den Lichtbogen, einer Zündeinrichtung, einer
Anode, einem magnetischen Filtersystem und einem Substrathalter
mit Spannungsversorgung.
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Der Lichtbogen wird durch das Anlegen
eines Hochspannungspulses an eine Elektrode in unmittelbarer Nähe der Kathode
(d.h. durch Gasentladung) oder mechanisch gezündet. Der Brennfleck des Lichtbogens wandert
in statistisch zufälliger
Weise über
die Oberfläche
der Kathode und verdampft dort das Kathodenmaterial. Der Lichtbogen
wird durch die Ausbildung eines energiereichen Plasmas aufrechterhalten,
das ionisierte Atome und Moleküle,
einen gewissen Anteil Neutralteilchen sowie Mikropartikel enthält. Letztere
haben eine Größe im Bereich
von 1 μm
und entstehen bei der Zündung
des Lichtbogens. Das sich ausdehnende Plasma gelangt in den Bereich
des ringförmig
gekrümmten
Magnetfilters, wo die Neutralteilchen und Mikropartikel aussortiert
werden. Durch das axiale Magnetfeld des Filters werden die Elektronen
des Plasmas zu einer engen spiralförmigen Bewegung um die magnetischen
Feldlinien und entlang der Krümmung
des Filters gezwungen. Die Elektronen erzeugen ein negatives elektrisches
Potential, das die positiv geladenen Ionen anzieht, die damit der
Bewegung der Elektronen folgen. Die Neutralteilchen und Mikropartikel
bewegen sich jedoch auf einer geraden Flugbahn und können damit
den gekrümmten
Magnetfilter nicht passieren. Das Plasma verlässt den Magnetfilter zu fast
100% ionisiert und trifft dann auf die Substratoberfläche.
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Der FCVA-Prozess bietet viele Vorteile
gegenüber
den PVD-Techniken
wie höhere
Aufdampfrate, bessere Haftung und Homogenität der Beschichtung sowie niedrige
Prozesstemperaturen. Die FCVA ist vor allem in Bereichen einsetzbar,
wo eine weniger strenge Kontrolle der Prozessparameter als wie bei
der PVD ausreichend ist und hohe Prozesstemperaturen nicht zwingend
notwendig sind. Letzteres erlaubt die Beschichtung von Materialien
mit niedrigem Schmelzpunkt, z.B. Polymersubstrate.
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Der Hauptvorteil der FCVA gegenüber der
Ionenimplantation ist die Fähigkeit,
große
Flächen
in kürzerer
Zeit zu prozessieren und die Möglichkeit,
diese Methode problemlos im großindustriellen
Maßstab
anzuwenden. Die Vorteile der Ionenimplantation liegen in der genauen
Kontrolle von Dicke und Zusammensetzung der zu implantierenden Schicht
sowie dem hohen Grad an Reproduzierbarkeit.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde,
ein Verbandmaterial o.dgl. mit modifizierter Oberfläche zu schaffen,
das eine besonders gute antimikrobielle Wirkung aufweist, ungiftig
ist, den Wundheilungsprozess fördert
und kostengünstig
hergestellt werden kann.
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Die der Erfindung zugrunde liegende
Aufgabe wird bei einem Verbandmaterial der eingangs genannten Art
durch die kennzeichnenden Merkmale des Patentanspruchs 1 gelöst.
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Weitere Ausgestaltungen der Erfindung
gehen aus den zugehörigen
Unteransprüchen
hervor.
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Der Erfindung liegt ferner die Aufgabe
zugrunde, ein kostengünstiges
und effektives Verfahren zur Oberflächenmodifikation eines Verbandmateriales
zu schaffen.
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Diese Aufgabe wird durch die kennzeichnenden
Merkmale des unabhängigen
Patentanspruchs 10 gelöst.
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Weitere Ausgestaltungen der Erfindung
gehen aus den zugehörigen
Unteransprüchen
hervor.
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Die hier vorliegende Erfindung beschreibt
neuartige, oberflächenbehandelte
Verbandmaterialien mit ausgeprägter
antimikrobieller und heilender Wirkung sowie Verfahren zu ihrer
Herstellung. Statt eine silberhaltige Heteroschicht auf einer Polymeroberfläche aufzubringen,
hat sich gezeigt, das derartige Verbandmaterialien durch die gezielte
Modifikation oberflächennaher
Schichten hergestellt werden können,
insbesondere durch die Inkorporation von Silber und anderen geeigneten
Substanzen mittels der beiden bereits erwähnten energetischen Vakuumprozesse,
die Ionenimplantation und die FCVA.
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Wenn ein geeigneter antimikrobieller
Wirkstoff wie Silber in die oberflächennahen Schichten eines Verbandmaterials
inkorporiert wurde, das in Kontakt mit der Wunde und des umgebenden
Gewebes ist, so spielt dieses Verbandmaterial eine aktive Komponente
im Heilungsprozess und ist nicht nur ein passives Substrat, das
lediglich als Träger
für andere
antimikrobielle Wirkstoffe oder als Abschirmung gegen Mikroorganismen der
Umgebung dient.
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Die Oberflächenmodifikation mit Hilfe
der bereits erwähnten
zwei Methoden ist der Standardbeschichtung in dem Sinne überlegen,
das eine oberflächennahe
Schicht mit stark veränderten
Eigenschaften hergestellt werden kann. Eine vorzügliche Haftung besteht bereits
dadurch, dass die modifizierte Schicht inhärenter Bestandteil des ursprünglichen
Materials ist. Silber oder jedes andere geeignete Element ist auf
atomaren Niveau auf der Oberfläche
oder in der oberflächennahen
Schicht lokalisiert, und ist dort durch die internen Bindungsverhältnisse
stark gebunden.
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Weiterhin ist Silber in dieser Schicht
nur in extrem gerin gen Mengen in der Größenordnung von einigen mg/m2 vorhanden, so dass die Toxizität gegen
Null geht. Eine Vielzahl anderer Elemente können in das Substratmaterial
inkorporiert werden, einschließlich
solche, die nicht durch andere Prozesse eingebracht werden können. Es
ist ebenfalls von Vorteil, das Silber oder andere geeignete Elemente
gerade in preisgünstige
Verbandmaterialien wie z.B. solche aus Baumwolle inkorporiert werden
können.
Im Prinzip kann auch jedes andere Material wie Folien, Gewebe, Textilien
etc. auf die gleiche Art behandelt werden.
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Die mit Hilfe dieser Erfindung modifizierten
Verbandmaterialien behalten ihre ursprünglichen positiven Eigenschaften,
weisen aber eine verbesserte Heilwirkung auf. Sie sind daher luft-
und schweißdurchlässig, ungiftig
und nicht reizend. Aufgrund ihrer leichten Gewebestruktur wirken
sie sich günstig
auf den Verlauf von Wundfieber oder möglichen Flüssigkeitsverlusten aus, sind
aber hinreichend porös,
um ein Aufweichen zu verhindern. Sie wirken schmerzlindernd und
fördern
die Epithelisierung.
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Weitere Vorteile bestehen im einfachen
Gebrauch sowie in den niedrigen Herstellungskosten. Der hier vorgeschlagene
Herstellungsprozess ist unkompliziert und leicht zu kontrollieren.
Er erlaubt kurze Prozesszeiten, insbesondere im Falle der FCVA,
und erfordert keine Vorbehandlungen des zu modifizierenden Materials. Die
derart hergestellten Verbandmaterialien eignen sich für lange
Behandlungszeiten und können
direkt und ohne Sterilisation auf das Wundgebiet aufgelegt werden.
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Die Erfindung wird nun an einem Ausführungsbeispiel
mit dem Ziel beschrieben, verschiedene mögliche Ausführungen aufzuzeigen.
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Die Erfindung ist daher nicht auf
die im nachfolgenden be schriebenen speziellen Prozessschritte, Herstellungsbedingungen
und Strukturen beschränkt.
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Die Oberflächenbehandlung im Rahmen dieser
Erfindung besteht aus einem einzelnem Schritt, entweder Ionenimplantation
oder FCVA. Es ist keine Vor- oder Nachbehandlung des Substrats vonnöten.
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Die zu modifizierenden Substrate
bestehen vorzugsweise aus herkömmlichen
Verbandmaterial aus Baumwolle. Es wird aber angemerkt, dass das
Substrat im Rahmen dieser Erfindung nicht notwendigerweise aus einem
zelluloseartigen Material bestehen muss, sondern auch aus anderen
natürlichen
und synthetischen Materialien wie Leinen, Seide, Wolle, Nylon, Polyester,
Polypropylen, Polyolefin, Fluorokarbonate, Carboxymethylcellulose,
Kalziumalginat etc. zusammengesetzt sein kann.
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Generell sollte das Substratmaterial
flexibel und biologisch inert sein. Demzufolge kann das Substrat aus
einer Vielfalt natürlicher
und synthetischer Polymere ausgewählt werden. Das Substrat kann
aus Textilien und Gewebe jeglicher Art, Polymerfolien, Dünnschicht-
oder Kompositgewebe, Polyurethanschäume etc. bestehen. Alle soeben
aufgeführten
Materialien werden im weiteren als „Substrat" bezeichnet. Die im folgenden verwendeten
Begriffe „Substratmaterial", „Polymer" oder „Polymermaterial" werden im gleichen
Sinne gebraucht.
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Besteht das Substrat aus herkömmlichen
Verbandmull oder ähnlich
strukturiertem Material, ist es in der Regel aus zwei oder mehr
Lagen zusammengesetzt. Dabei erfährt
die äußere Lage
die stärkste
Modifizierung durch die Behandlung mittels Ionenimplantation oder
FCVA, während
die unteren Lagen durch die Abschirmung der oberen weniger stark
beeinflusst werden. Es entsteht eine Schichtfolge mit abnehmender
Konzentration des implantierten Elements.
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Bevorzugte Elemente, die inkorporiert
werden können,
sind Silber, Gold, Platin, Palladium, Zink, Zinn, Kupfer, Antimon
und Jod. Silber wird am meisten bevorzugt.
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Die Erfindung stellt ein Material
zur Verfügung,
das für
Wundverbände,
insbesondere bei Verbrennungen, geeignet ist und dessen wirksame
Komponente in einer oberflächennahen
Schicht lokalisiert ist und durch einen allgemeinen Implantationsprozess
realisiert wurde.
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Die Ionenimplantation in ein geeignetes
Substratmaterial beinhaltet den Beschuss dieses Materials mit zumindest
einem Element der weiter oben aufgelisteten Elemente und die daraus
resultierende Entstehung einer oberflächennahen Schicht, die dieses
Element enthält.
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Die Massentrennung erlaubt es, einen
Ionenstrahl mit einem bestimmten Ion und bekannter Energie auf ein
Substrat zu richten. Das implantierte Material besitzt daher eine
herausragende Qualität
hinsichtlich der Isotopenreinheit.
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Für
eine gegebene Ionenmasse und ein gegebenes Substratmaterial kann
die durchschnittliche Eindringtiefe Rp durch Variation der Ionenenergie
E eingestellt werden.
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Die Ionenimplantation wird gewöhnlich bei
Raumtemperatur und senkrechtem Einfall des Ionenstrahls durchgeführt, obwohl
sowohl bei höherer
als auch bei niedrigerer Temperatur implantiert werden kann. Die
Implantation kann auch unter einem von der Senkrechten abweichenden
Winkel erfolgen.
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Die Stromdichte des Ionenstrahls
wird so optimiert, das eine exzessive Substraterwärmung vermieden,
aber gleichzeitig die erforderliche Dosis in einem Minimum an Zeit
implantiert wird. Der in diesem Fall bedeutende Parameter ist die
Leistungsdichte des Ionenstrahles in Wcm–2,
die sich aus dem Pro dukt von Stromdichte und Beschleunigungsspannung
ergibt. Dieser am einfachsten zu berechnende Parameter ist ein gutes Maß für die Erwärmung des
Substrats. Eine Leistungsdichte von 0.1 Wcm–2 erhöht beispielsweise
die Substrattemperatur im thermischen Gleichgewicht und ohne zusätzlich Kühlung auf
rund 110°C,
was bei einer angenommenen Beschleunigungsspannung von 5 keV und
einer Stromdichte von 20 mAcm–2 erlaubt, eine Dosis von
1 × 1016 cm2 in weniger
als 1.5 min zu implantieren.
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Der Ionenstrahl wird üblicherweise
elektrostatisch über
die zu implantierende Fläche
gescannt. Alternativ kann der Strahl auch rein mechanisch oder kombiniert
mechanisch und elektrostatisch gescannt werden. Weiterhin sind verschiedene
Konfigurationen mit mehreren Ionenstrahlen denkbar. Ein effizientes
Scannen in Verbindung mit einer mechanischen Bewegung des Substrats
ermöglicht
hohe Implantationsdosen bzw. kurze Implantationszeiten, während die
Substrattemperatur niedrig gehalten werden kann.
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Der Implantationsprozess erzeugt
durch die Inkorporation von neuen Elementen, die sich an die Polymerketten
anlagern, ein Material mit veränderten
Oberflächeneigenschaften.
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Die typischen Implantationsbedingungen
im Rahmen dieser Erfindung werden im folgenden aufgeführt.
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Der Druck der Implantationskammer
beträgt
vorzugsweise 10–4 bis 10–6 Torr.
Der genaue Druck hängt vom
Substratmaterial und den spezifischen Implantationsbedingungen ab.
Der Druck sollte generell so niedrig sein, das Kollisionen zwischen
Ionen und Atomen des Restgases sehr unwahrscheinlich sind und der
Beschuss der Substratoberfläche
mit Ionen nicht beeinträchtigt
wird. Andererseits sollte der Druck nicht mehr als nötig abgesenkt
werden, da dies den Prozess verlangsamt und den Durchsatz verringert.
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Die Ionenenergie kann zwischen 0.5
keV und 100 keV variieren, wobei der Bereich zwischen 0.5 und 30
keV bevorzugt wird.
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Die zum Erreichen hinreichend hoher
Silberkonzentrationen erforderlichen Dosen liegen im Bereich 1 × 1016 bis 1 × 1018 cm
2. Dosen im Bereich 2 × 1016 bis 1 × 1017 cm–2 werden
bevorzugt.
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Die Stromdichte kann in Abhängigkeit
vom Substratmaterial, der Ionenenergie und der Art der Strahlscannens
zwischen 1 μAcm–2 und
10 mAcm–2 variieren.
Bevorzugt werden Stromdichten, die die gewünschte Dosis in minimaler Zeit,
d.h. in üblicherweise
wenigen Minuten, implantieren, ohne Schäden am Substratmaterial hervorzurufen.
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In einem anderen Anwendungsbeispiel
wird die FCVA dazu benutzt, Silber oder andere Metalle wie Gold,
Platin, Palladium, Zink, Zinn und Kupfer so zu implantieren, dass
eine aktive Oberflächenschicht
auf einem geeigneten Substrat entsteht, die eine antimikrobielle
und wundheilende Wirkung besitzt.
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Unter den typischen Betriebsbedingungen
der FCVA liegt der Druck am Anfang bei 10–5 bis
10–6 Torr und
steigt während
der Beschichtung auf 10–2 bis 10–3 Torr
an.
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Das auf den Substrathalter montierte
Substrat wird dem Plasmastrahl ausgesetzt. Der Substrathalter ist
vorzugsweise elektrisch negativ vorgespannt, so dass die positiv
geladenen Ionen des Plasmastrahls zusätzlich beschleunigt werden.
Dies erhöht
die Energie der Ionen und damit deren Eindringtiefe. Die Vorspannung
liegt vorzugsweise im Bereich –500
V bis –50
kV und wird vorzugsweise gepulst angelegt. Alternativ kann die negative
gepulste Vorspannung auch an ein Metallgitter angelegt werden, das
sich so vor dem Substrat befindet, dass die Ionen des Plasmastrahls
in Richtung Gitter beschleunigt werden, dieses passieren und schließlich auf
die Substratoberfläche
auftreffen. Eine Beschichtung mittels FCVA ohne Vorspannung ist
ebenfalls möglich,
obwohl in diesem Falle nur geringe Eindringtiefen erreicht werden.
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Die Prozesstemperatur kann so eingestellt
werden, dass ein Verbrennen bzw. Schmelzen des Substrats verhindert
wird. Im Allgemeinen müssen
die Prozessparameter der FCVA bei der Modifikation von Polymermaterialien
weniger streng kontrolliert werden als bei der Materialmodifikation
für mikroelektronische
oder optische Anwendungen.
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Das Vorhandensein von Makropartikeln
in den modifizierten Schichten ist, im Gegensatz zu optischen und
elektronischen Anwendungen, wie z.B. diamantartige Schutzschichten
auf magnetischen Datenträgern, unkritisch
hinsichtlich der hier angesprochenen Anwendungen. Trotzdem sollte
die Anzahl von Makropartikeln möglichst
minimiert werden, da ihre Menge schwierig zu bestimmen ist und sie
größere Schwankungen
in der Oberflächenkonzentration
der inkorporierten Elemente hervorrufen können. Die Verwendung eines
um 90° gebogenen
Strahlrohrs mit axialem Magnetfeld entfernt derartige Mikropartikel
und vermeidet eine Druckerhöhung,
die die Entstehung der Mikropartikel zwar behindert, aber die Eigenschaften
der Beschichtung negativ beeinflussen könnte.
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Um die Erfindung detaillierter zu
beschreiben, wird im folgenden ein klinisches Beispiel gegeben,
ohne die Erfindung auf diesen Fall einzuschränken.
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KLINISCHES
BEISPIEL
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Das Ausgangsmaterial war herkömmlicher
Verbandmull, der unter den oben genannten Bedingungen mit Silber
implantiert wurde. Dabei wurden Energien von 5 und 10 keV und Dosen
im Bereich 3 × 1016 cm–2 bis 1 × 1017 cm–2 benutzt .
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Die entsprechenden Werte der projizierten
Reichweite Rp (äquivalent
zur durchschnittlichen Eindringtiefe der Ionen) und die longitudinale
Streubreite ΔR
p für
diese zwei Energien unter Annahme einer Substratdichte von 0.7 gcm
–3 (z.B.
Zellulose) sind in Tab. 1 aufgeführt.
Tabelle
1
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Proben derartiger Verbandmaterialien
wurden bezüglich
ihrer Heilwirkung in vivo bei der Behandlung lokaler Verbrennungen
2. und 3. Grades mit unterschiedlicher Größe und Tiefe getestet. Weiterhin
wurden schwer heilende wunden mit einem Alter von wenigen Monaten
bis zu mehr als 2 Jahren mit derart modifizierten Verbandmaterialien
behandelt. In allen Fällen
wurde das Verbandmaterial direkt auf das Wundgebiet aufgelegt, und
zwar im „as-implanted" Zustand, d.h. ohne
vorherige Sterilisation oder andere Prozeduren. Die Proben wurden
auch hinsichtlich ihrer Wirksamkeit gegenüber verschiedenen Bakterienstämmen getestet.
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An dem Versuch nahmen 27 Patienten
teil, die in 3 Gruppen aufgeteilt wurden. Die erste Gruppe beinhaltete
Patienten mit Verbrennungen 2. Grades. Silberimplantierte Verbandmaterialien
wurden innerhalb von 24 h nach erfolgtem Unfall angewandt. Die zweite
Gruppe bestand aus Patienten, deren Wun den eine teilweise Lysis
aufwiesen, und die mit silberimplantierten Verbandmaterialien nach
erfolgter Wundexzision behandelt wurden.
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Die dritte Gruppe bestand aus Patienten
mit Wunden, die zwei Monate oder älter waren und die zum Teil
als nicht vollständig
heilbar angesehen werden mussten.
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Bei Patienten mit symmetrischen Verbrennungen
der Extremitäten
wurde eine der beiden als Referenz verwendet und mit Deflamol (eine
Salbe folgender Zusammensetzung pro Gramm: Retinol-Palmitat 300
IU, Ergocalciferol 400 IU, Lebertran 0.01 g und Perou-Balsam 0.015
g) behandelt, währenddessen
bei der anderen silberimplantierter Verbandmull verwendet wurde.
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In den meisten Fällen wurde eine tägliche Kontrolle
durchgeführt,
um Status und Dauer des Heilprozesses zu bestimmen. Einige Wunden
wurden am 2. bzw. 3. Tag nach dem Anlegen eines silberimplantierten Verbands
untersucht. Der Verband wurde gewechselt, falls eine starke Exsudation
auftrat und keine Epithelisierung stattfand.
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Die Heilung wurde als abgeschlossen
betrachtet, wenn es zu einer vollständigen Epithelisierung der Wunde
kam, d.h. wenn die Wunde vollständig
mit neuem Epithelgewebe bedeckt war und kein Exsudat beobachtet
werden konnte.
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1. Gruppe:
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Keine Infektionen bei Verwendung
des entsprechenden Verbandmaterials. Die Wundflächen trockneten schnell aus
und epithelisierten nach zwei bis drei Verbandswechseln. Bei zwei
Patienten wurden Wundflächen
von 700 und 1000 cm2 behandelt. Eine vollständige Epithelisierung
der Wunden erfolgte nach 7–9
Tagen.
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2. Gruppe:
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Die Patienten dieser Gruppe wiesen
Anzeichen einer Wundinfektion mit mäßiger bis reichlicher Eiterexsudation
auf. Die Wundfläche
betrug 20 bis 50 cm2. Nach dem ersten Wundverband
verringerte sich die Exsudation merklich und verschwand nach weiteren
Wundverbänden
vollständig,
während
die Wunden spontan epithelisierten. Eine vollständige Epithelisierung erfolgte
nach 7–12
Tagen.
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3. Gruppe:
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Die Patienten dieser Gruppe hatten
verschiedenste Verletzungen wie atonische posttraumatische Verletzungen,
variköse
Geschwüre
und trophische Wunden, die täglich
mit silberimplantierten Wundverbänden behandelt
wurden. Bei allen Patienten trockneten die Wunden schnell aus, die
Exsudation verschwand nach wenigen Tagen, und eine vollständige Epithelisierung
erfolgte nach 12–14
Tagen.
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Bei Verbrennungen 3. Grades mit teilweiser
Zerstörung
der Dermis führte
das Anlegen von zwei silberimplantierten Verbänden zu einem schnellen Austrocknen
der Wunde, einem starken Rückgang
der Eiterexsudation aus dem nekrotischem Gewebe und einer Epithelisierung
unter der Wundkruste innerhalb von 3 Tagen.
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Einer der Patienten wurde zuerst
mit Verbänden
behandelt, die mit 5 keV Silberionen und mit einer Dosis von 3 × 1016 cm–2 implantiert wurden.
Darauf folgten Verbände,
die mit Silber bei höheren
Energien und Dosen implantiert wurden, nämlich bei 10 keV bzw. mit 1 × 1017 cm–2. Nach Verwendung der
zuerst genannten Verbände
auf einer mit Detritus und starkem Eiterexsudat bedeckten Wunde
kam es zu einem raschen Versiegen der Exsudation und einer Rand-
und Inselepithelisierung.
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Bei der darauf folgenden Verwendung
von Verbänden
mit der höheren
Silberdosis kam es zu einer vollständigen Epithelisierung, die
damit nach insgesamt 7 Tagen abgeschlossen war.
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Bei dem selben Patient wurde eine
mikrobiologische Untersuchung zur Bestimmung der Mikrobenmenge durchgeführt. Die
in Tab. 2 gezeigte Analyse dokumentiert den merklichen und raschen
Rückgang
der Mikrobenkolonien pro Flächeneinheit.
Tabelle
2
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Bei Patienten mit symmetrischen Verbrennungen
der Extremitäten
kann festgestellt werden, dass die Behandlung mit silberimplantierten
Verbandmaterial gegenüber
der mit Deflamol zu einer deutlichen Beschleunigung des Heilprozesses
führte.
Silberimplantiertes Verbandmaterial ist der Behandlung mit Deflamol
in jeder Hinsicht überlegen,
besonders aber in seiner Fähigkeit,
die Epithelisierung und Zellregeneration zu fördern.
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Schwere und länger andauernde Wunden erfordern
Verbandmaterialien, die mit höheren
Silberdosen (ca. 1 × 1017 cm–2) implantiert wurden,
um eine gute Wundheilung zu gewährleisten.
Wunden mit starker Eiterexsudation bedingen den täglichen
Wechsel der silberimplantierten Verbände. Es wurden weder allergische und
toxische Reaktionen noch ein erhöhtes
Risiko einer Wundinfektion beobachtet. Die meisten Patienten berichteten über geringere
Schmerzen bei Verwendung der silberimplantierten Verbände, was
höchstwahrscheinlich
auf die antimikrobielle und entzündungshemmende
Wirkung von Silber zurückzuführen ist,
die schließlich
zu einer Beschleunigung des Heilungsprozesses führt. Silberimplantierte Verbandmaterialien
sind mit großer
Wahrscheinlichkeit wiederverwendbar, d.h. der selbe Verband kann
nach einem einfachen Waschvorgang ohne Sterilisation wieder benutzt
werden.
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Die Ergebnisse dieser Studie zeigen,
dass silberimplantierte Verbandmaterialien starke antimikrobielle Eigenschaften
aufweisen und die Zellregeneration bei verschiedenen Verletzungen
und Verbrennungen fördern,
was zu einer Beschleunigung des Heilungsprozesses führt. Derartige
Verbandmaterialien zeichnen sich weiterhin durch fehlendes Infektionsrisiko,
keine Toxizität
und eine große
Vielseitigkeit aus.
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Die Erfindung beschränkt sich
nicht auf einen speziellen Mechanismus, der die positive Wirkung
von silberimplantierten Verbandmaterialien auf den Heilungsprozess
von Wunden exakt erklärt.
Es scheint jedoch so zu sein, dass die Wirkung nicht einfach nur
durch die Freigabe von Silberionen eintritt, sondern auf einem komplexen
Mechanismus beruht, der die Anlagerung von Silber an die Polymerketten
in oberflächennahen Schichten
berücksichtigt.
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Weitere mögliche Verfahren zur Oberflächenmodifikation
sind die Plasmaimmersionsimplantation, die Oberflächenmodifikation
mittels anodischem Lichtbogen, die ionenstrahlgestützte Abscheidung
etc.
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Die Erfindung beinhaltet auch andere
Polymermaterialien, die praktisch die gleiche Funktionalität wie die
beschriebenen besitzen und eine ähnliche
Wirkung erzielen.
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Die vorliegende Erfindung besitzt
ein Anwendungspotential, das über
die Herstellung von Verbandmaterialien hinausgeht. Mit ihr kann
die Oberfläche
zahlreicher Warenartikel behandelt werden, wie z.B. die von sterilen
Verpackungen, Hygieneartikel, Spezialkleidung, spezielles Schuhwerk,
chirurgische Instrumente, medizinische Implantate, Transportbehälter für Blut etc.
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Ohne den Rahmen der Erfindung zu
verlassen, können
verschiedene Änderungen
und Modifikationen der Erfindung vorgenommen werden, um sie an die
spezielle Anwendung anzupassen. Derartige Änderungen sind in den folgenden
Ansprüchen
mit eingeschlossen.
