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Die Erfindung betrifft eine Wundauflage und ein Verfahren zu deren antibakterieller Funktionalisierung.
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Formulierungen mit wundheilungsfördernden und desinfizierenden Substanzen, vor allem auf Basis von flüssigen Rezepturen oder Salben, sind seit geraumer Zeit bekannt. Der Nachteil dabei ist jedoch, dass diese flüssigen Rezepturen oder Salben zur optimalen Wirkungsentfaltung mehrfach täglich aufgebracht werden müssen.
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Zum Funktionalisieren von Wundabdeckungen wird üblicherweise Salbe, insbesondere zinkhaltige Salbe, verwendet.
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Aus dem Stand der Technik sind darüber hinaus wasserabsorbierende Polymere (vernetzt) mit eingebauten Wundheil- und Hautpflegesubstanzen bekannt. Im Allgemeinen werden diese mit Wundheilsubstanzen auf Basis von Pflanzenextrakten verwendet. Als Wundheilsubstanzen oder Hautpflegemittel kommen Vitamine und dergleichen, wie beispielsweise Glukosamin-Sulfate, zum Einsatz. Insbesondere werden Wundheilsubstanzen, wie beispielsweise Dexpanthenol oder Extrakte der Ringelblume, Kamille u. a. verwendet. Aus der
DE 103 30 971 A1 sind in diesem Zusammenhang beispielsweise wundheilungsfördernde Auflagen bekannt, bei denen der Wirkstoff eingekapselt ist und erst im Kontakt mit der Wunde freigesetzt wird.
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Auch bekannt ist seit Langem, dass Zinkoxid antibakteriell wirkt und zudem eine positive Wirkung auf den Heilungsprozess von Hautwunden besitzt, indem es beispielsweise Enzyme aktiviert, welche die Bildung von Fibrinnetzen zum Wundverschluss auslösen. Darüber hinaus kann eine vorbeugende, hautschützende Wirkung vorhanden sein.
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Durch die Behandlung von textilen Materialien derart, dass deren Oberflächen Zinkoxid enthalten, können diese mit den beschriebenen positiven Effekten für die Haut und die Wundheilung ausgestattet werden.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, eine verbesserte Wundauflage und ein verbessertes Verfahren zur antibakteriellen Funktionalisierung einer Wundauflage anzugeben.
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Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 1 und durch eine Wundauflage mit den Merkmalen des Anspruchs 10.
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Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche.
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Erfindungsgemäß wird bei einem Verfahren zur antibakteriellen Funktionalisierung einer Wundauflage mittels plasmaunterstützter chemischer Gasphasenabscheidung unter Normaldruckbedingungen eine Schicht, enthaltend einen antibakteriellen Wirkstoff mit einem Anteil von bis zu 5 Atomprozent, bevorzugt von bis zu 1,5 Atomprozent auf einer Oberfläche der Wundauflage abgeschieden.
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Bei plasmaunterstützter chemischer Gasphasenabscheidung unter Atmosphärendruckbedingungen (Atmospheric pressure Plasma Chemical Vapour Deposition – APCVD), werden als schichtbildende Precursorsubstanzen beispielsweise siliziumorganische Verbindungen, bspw. Hexamethyldisiloxan (HMDSO) oder Tetraethoxysilan (TEOS) oder Tetramethylsilan (TMS) verwendet, wobei in die Schichten antibakterielle Wirkstoffe wie Silber, Kupfer, Zink oder Kombinationen daraus eingebettet werden. Im Ergebnis der Precursorumsetzung im Plasmastrahl kommt es zur Ausbildung von dünnen Plasmapolymerschichten mit Dicken im Nanometerbereich. Die Einbettung der antibakteriellen Wirkstoffe in die aufwachsende Plasmapolymerschicht erfolgt durch Zudosierung entsprechender flüssiger oder dispergierter und anschließend vernebelter Vorläufersubstanzen (Precursoren) in den Plasmastrahl. Dabei finden beispielsweise Silberpartikelsuspensionen oder Lösungen von Metallsalzen wie Silbernitrat, Kupfer- oder Zinknitrat (beispielsweise jeweils 0,05g/ml in vol.1:1 Isopropanol/Wasser Gemisch) Verwendung.
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Durch jede der eingesetzten Substanzen wird eine bakterizide Beschichtung mit den darin enthaltenen Ag(I)-, Cu(II)- und/oder Zn(II) Ionen bzw. Nanopartikeln erzielt, so dass die damit beschichtete Wundauflage eine erhöhte Wirkung gegenüber bakterieller Infektionen oder inflammatorischen Erscheinungen in der Wunde aufweist.
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Metalle wie Silber, aber auch Zink und Kupfer sind für ihre antibakterielle Wirkung bekannt. Schon in der Antike wurden Wundsalben mit geschabtem Silber (Ag) versetzt. Werden Silberfäden in die Gazeabdeckung schwerer Brandwunden eingelagert, verhindern diese effektiv deren bakterielle Entzündung. Bei allen metallischen Wirkstoffen kommt es auf die richtige Dosierung an: ein Zuviel schädigt den menschlichen Organismus und ein Zuwenig hinterlässt eine Dosis ohne Wirkung. Für die antibakterielle Wirksamkeit ist die Konzentration der Metall-Ionen entscheidend. Eine gleichbleibend stabile Wirkung wird durch die mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens aufgetragenen Schichten aus Silber, Zink und/ oder Kupfer erzielt. Die Freigabe der Metall-Ionen ist kontinuierlich direkt aus der abgeschiedenen Schicht möglich, so dass die bakterizide Wirkung über einen längeren Zeitraum anhält.
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Normaldruckplasmaverfahren erfordern einen wesentlich geringeren technischen Aufwand als Niederdruck- oder Vakuumverfahren, da eine zu evakuierende Reaktionskammer entfällt. Beim Normaldruckplasmaverfahren bilden sich die Partikel im Plasmastrom. Die Größe der Agglomerate aus diesen Partikeln und somit wesentliche Eigenschaften der Beschichtung lassen sich unter anderem durch den Abstand der Plasmaquelle von der Oberfläche einstellen. Die Homogenität der abgeschiedenen Schichten ist mit der Homogenität durch Beflammung abgeschiedener Schichten vergleichbar. Alternativ kann das Verfahren auch bei leicht reduziertem Normaldruck durchgeführt werden.
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Die Erzeugung des Plasmas kann in einer Freistrahlplasmaquelle erfolgen. Bei diesem Verfahren wird eine Hochfrequenzentladung zwischen zwei konzentrischen Elektroden gezündet, wobei durch einen angelegten Gasstrom das sich bildende Hohlkathodenplasma als Plasmajet aus der Elektrodenanordnung in aller Regel mehrere Zentimeter in den freien Raum und zur zu beschichtenden Oberfläche herausgeführt wird. Der Precursor kann sowohl vor der Anregung in das Arbeitsgas (direct plasma processing) als auch danach in das bereits gebildete Plasma oder in dessen Nähe (remote plasma processing) eingeleitet werden. Eine weitere Möglichkeit der Plasmaerzeugung ist das Ausnutzen einer dielektrisch behinderten Entladung. Dabei wird das als Dielektrikum dienende Arbeitsgas, insbesondere Luft, zwischen zwei Elektroden hindurchgeleitet. Die Plasmaentladung erfolgt zwischen den Elektroden, welche mit hochfrequenter Hochspannung gespeist werden.
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Der Precursor wird vorzugsweise im gasförmigen Zustand in die Flamme, das Arbeitsgas oder den Plasmastrom eingeleitet. Flüssige oder feste, insbesondere pulverförmige Precursoren sind ebenfalls einsetzbar, werden jedoch bevorzugt vor der Einleitung, beispielsweise durch Verdampfung, in den gasförmigen Zustand oder einen aerosolartigen Zustand überführt. Ebenso kann der Precursor zunächst in ein Trägergas eingeleitet, davon mitgerissen und zusammen mit diesem in die Flamme, das Arbeitsgas oder den Plasmastrom eingeleitet werden.
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Der Durchsatz des Brenngases, des Arbeitsgases und/oder des Precursors ist vorzugsweise variabel und steuerbar und/oder regelbar. Insbesondere sind die Durchsätze von Brenngas, Arbeitsgas und Precursor unabhängig voneinander steuerbar und/oder regelbar. Neben dem Abstand der Beschichtungseinrichtung zu der zu beschichtenden Oberfläche steht so ein weiteres Mittel zur Beeinflussung der Schichteigenschaften, wie beispielsweise der Schichtdicke oder der Brechzahl, zur Verfügung. Ebenso sind auf diese Weise Gradientenschichten realisierbar.
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In einer Ausführungsform wird der antibakterielle Wirkstoff in der Schicht mit einem Anteil von bis zu 5 Atomprozent abgeschieden. Der nicht aktiv wirkende restliche Bestandteil der Schicht ist aus einem Matrixmaterial gebildet, beispielsweise Siliziumdioxid. Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass mit einem so geringen Anteil des Wirkstoffes bereits eine gute antibakterielle Wirkung erzielt werden kann. Dieser Umstand ist der gezielten Anlagerung des Wirkstoffes an der Oberfläche der Wundauflage, welche in direkten Kontakt mit den Bakterien kommt, zuzuschreiben.
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In einer Ausführungsform wird der antibakterielle Wirkstoff, beispielsweise Silber, in der Schicht mit einem Anteil von bis zu 1,5 Atomprozent abgeschieden. Dies entspricht einem Anteil der Schicht von circa 7 Masse% Silber. Bei einer typischen Wundauflage von etwa 10 cm mal 10 cm ergibt dies ungefähr 0,38 mg Silber. Derzeit verfügbare Wundauflagen weisen typischerweise eine Menge von 3,3 mg Silber bis 164 mg auf der Fläche von 10 cm mal 10 cm auf. Mit dem hier vorgeschlagenen Verfahren kann die Menge an Wirkstoff, beispielsweise Silber, erheblich reduziert werden, so dass die hergestellte Wundauflage deutlich preisgünstiger ist und die Wirkstoffbelastung auf den Organismus reduziert werden kann.
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In einer Ausführungsform wird der antibakterielle Wirkstoff in der Schicht mit einer Schichtdicke von 50 nm bis 300 nm, bevorzugt von 50 nm bis 100 nm abgeschieden.
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In einer Ausführungsform wird als antibakterieller Wirkstoff Silber und/oder Zinkoxid und/oder Kupfer abgeschieden. Auch mit Zinkoxid kann eine sehr gute antibakterielle Wirkung erzielt werden. Zinkoxid ist allgemein besser verträglich und die Wunde verfärbt sich weniger, so dass der Heilungsfortschritt besser beurteilt werden kann.
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In einer Ausführungsform werden Parameter der plasmaunterstützten chemischen Gasphasenabscheidung so geführt, dass ein hydrophobes oder hydrophiles Verhalten der Oberfläche erzielt wird. Das Verhalten kann durch die Wahl des schichtbildenden Matrixprecursors, dessen Konzentration im Plasma und des Arbeitsgases variiert werden. Für ein hydrophobes Verhalten eignet sich Hexamethyldisiloxan (HMDSO) als schichtbildender Precursor mit dem Arbeitsgas Luft. Um ein möglichst hydrophiles Verhalten der resultierenden Schicht zu erzeugen, kann Tetraethoxysilan (TEOS) mit dem Arbeitsgas Luft oder Stickstoff sowie HMDSO mit Stickstoff genutzt werden. Die chemische Zusammensetzung der Schicht selbst wird bis auf den Anteil organischer Restgruppen nicht relevant verändert, es können zudem Veränderungen in der Oberflächenmorphologie der Schichten gezielt erzeugt werden. Durch hydrophiles Verhalten ergibt sich eine bessere Benetzbarkeit der Wundauflage bei stark nässenden oder exsudierenden Wunden. Durch hydrophobes Verhalten kann eine verringerte Feuchtigkeitsaufnahme bei nicht stark exsudierenden Wunden erreicht werden. Somit kann die Wundauflage für verschiedene Anwendungen modifiziert werden.
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In einer Ausführungsform kann die Wundauflage in Abhängigkeit der eingesetzten Wirkstoffmenge so weit verändert, insbesondere erhöht werden, dass Bakterien schneller abgetötet werden können. Die Wirkstoffkonzentration kann auch soweit verändert werden, dass spezifische Zelltypen des menschlichen Körpers nur geringe bis keine zytotoxische Wirkung durch die Wundauflage erfahren, jedoch Bakterien bereits abgetötet werden. Als Beispiel sind Beschichtungen mit 1,5 Atom% Silber oder Zinkoxid auf einer Wundauflage aus 90 Masse% Polyamid und 10 Masse% Viskose gegen HaCaT Zellen nicht zytotoxisch, zeigen aber entsprechend 1 eine starke antibakterielle Wirkung gegen Staphylococcus aureus ATCC 33591 (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus – MRSA).
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In einer Ausführungsform wird eine Wundauflage, umfassend eine oder mehrere Substanzen aus der Gruppe Polypropylen, Polyethylen, Polyester, Polyethersulfon, Baumwolle, Viskose, Lyocell, Polyurethan, Polyamid, Cellulose, beispielsweise Bakteriencellulose, beschichtet.
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Die Wundauflage kann beispielsweise in Form eines Textils, insbesondere eines Vlieses, eines Gewebes, eines Gewirkes, eines Gestrickes, eines Geflechtes, eines Nähgewirkes oder einzelner Fäden oder Filamente vorliegen.
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Kleine, dünne Fasern, die aus dem Textil abstehen, veröden oder verbrennen im kalten Plasma. Ein nicht thermisches Plasma oder kaltes Plasma wird dabei durch den Unterschied zwischen Elektronen- und Ionentemperatur gekennzeichnet, die Ionentemperatur kann um mehrere Größenordnungen niedriger liegen, sogar im Bereich der Raumtemperatur. Ein typischer Leistungsbereich für die Beschichtung von Wundauflagen liegt unterhalb von 500 Watt, beispielsweise zwischen 10 und 500 Watt, bevorzugt zwischen 200 und 300 Watt Leistung.
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In einer Ausführungsform wird eine Wundauflage aus Polyamidvlies mit Anteilen von Viskose beschichtet. Der Anteil der Primärfaser (PA) kann hierbei über 50 Masse% liegen. Beispielsweise besteht die Wundauflage vor der Beschichtung aus 90 Masse% Polyamid und 10 Masse% Viskose. Temperaturstabile Materialien wie Polyamid eignen sich bei der Abscheidung für ein breites Parameterfeld.
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Eine mittels des hier beschriebenen Verfahrens beschichtete Wundauflage aus zwei verschiedenen Grundmaterialien, beispielsweise Polyamidvlies mit Anteilen von Viskose, zeigt trotz des geringen Einsatzes an antibakteriellem Wirkstoff eine starke antibakterielle Wirkung. Auf diese Weise kann Wirkstoff eingespart werden, während der zu behandelnde Patient durch den gezielten Einsatz von weniger Wirkstoff an der Oberfläche der Wundauflage weniger belastet wird.
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In einer Ausführungsform wird während der Abscheidung eine Relativbewegung einer für die plasmaunterstützte chemische Gasphasenabscheidung verwendeten Plasmaquelle gegenüber der Wundauflage, insbesondere parallel zu deren zu beschichtender Oberfläche, mit einer Verfahrgeschwindigkeit von mehr als 150 mm/s durchgeführt. Hohe Verfahrgeschwindigkeiten des Substrats haben eine geringere thermische Belastung zur Folge.
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Eine erfindungsgemäße Wundauflage umfasst eine Oberfläche, auf der mittels des vorstehend beschriebenen Verfahrens eine Schicht, enthaltend einen antibakteriellen Wirkstoff mit einem Anteil von bis zu 5 Atomprozent, bevorzugt von bis zu 1,5 Atomprozent.
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Ausführungsbeispiele der Erfindung werden im Folgenden anhand von Zeichnungen näher erläutert.
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Darin zeigen:
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1 einen Nachweis der antibakteriellen Wirkung einer mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens funktionalisierten Wundauflage nach JIS L 1902 Test gegen den Keim Staphylococcus aureus ATCC 33591 (MRSA),
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2 ein Tiefenprofil eines mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens erzeugten Schichtsystems auf einem Siliziumwafer,
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3 ein Spektrogramm zum Nachweis mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens abgeschiedenen Silbers auf den beschichteten Textilien mittels energiedispersiver Röntgenspektroskopie (EDX), und
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4 ein Spektrogramm zum Nachweis mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens abgeschiedenen Zinks auf den beschichteten Textilien mittels EDX.
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1 zeigt ein Säulendiagramm mit einem Nachweis der antibakteriellen Wirkung einer mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens funktionalisierten Wundauflage nach JIS L 1902 Test gegen den Keim Staphylococcus aureus ATCC 33591 (MRSA). Die Beschichtung wurde auf ein Trockenvlies, umfassend Polyamid 6 (90 Gew.%) mit Viskoseanteil (10 Gew.%) appliziert. Die Leistung für die Beschichtung betrug 250 W. Die Funktionalisierung der antibakteriellen Wirkstoffe wurde mithilfe von dispergierten Nanopartikeln oder gelösten Metallsalzen erzeugt. Die Metallsalze werden dabei im Plasma zu Nanopartikeln umgesetzt. Die Prüfung erfolgte nach JIS L 1902 – Antimicrobial Fabric Test mit dem Keim Staphylococcus aureus ATCC 33591 (MRSA). Es erfolgten Beschichtungen mit Silber aus Silbernanopartikeln (Partikelgröße etwa 25 nm) und Silbernitrat, jeweils mit 25 µl/min bei einer Konzentration von 5% sowie zinkhaltige Beschichtungen mit Zinkoxidnanopartikeln (Partikelgröße etwa 25 nm) und im Plasma erzeugten Zinkoxidnanopartikeln aus Zinknitrat als Precursor mit einer Konzentration von 25%. Im Diagramm zeigt Säule S1 eine Reduktion des mikrobiellen Wachstums log KBE für die Beschichtung mit Silbernanopartikeln. Säule S2 zeigt die Reduktion des mikrobiellen Wachstums log KBE für die Beschichtung mit Zinkoxidnanopartikeln. Säule S3 zeigt die Reduktion des mikrobiellen Wachstums log KBE für die Beschichtung mit Silbernitrat. Säule S4 zeigt die Reduktion des mikrobiellen Wachstums log KBE für die Beschichtung mit Zinkoxidnanopartikeln aus dem Zinknitrat-Precursor. Die Wachstumskontrolle erfolgte bei 7,23E + 7. Werte für log KBE von mindestens 3 werden als starke antibakterielle Wirkung eingestuft, Werte von 1 bis 3 als signifikant antibakteriell, Werte von 0,5 bis 1 als leicht antibakteriell und Werte unter 0,5 als nicht antibakteriell. Alle Beschichtungen erzielten eine starke antibakterielle Wirkung, die silberhaltigen Beschichtungen zeigen durchweg leicht bessere Wirkungen.
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Mit Hilfe der Röntgenphotoelektronenspektroskopie (XPS) lassen sich Elementnachweise sehr sensitiv im Oberflächenbereich einer Beschichtung nachweisen. Durch sukzessive Aufnahme der Spektren und daraus folgend entsprechende Elementnachweise einerseits und durch einen Schichtabtrag, beispielsweise hervorgerufen durch Ionenbeschuss (Sputtern) andererseits lassen sich Tiefenprofile erstellen, die einen quantitativen Elementnachweis über die Dicke der Beschichtung ermöglichen.
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2 zeigt ein Tiefenprofil des Schichtsystems auf einem Siliziumwafer. Dargestellt ist die Zusammensetzung der Schicht in Atom% über der Sputtertiefe S in nm. Es wurde eine Schichtstärke von ungefähr 50 nm auf dem Siliziumwafer abgeschieden, welche mit Silbernanopartikeln dotiert wurde. Erkennbar ist der sehr geringe Anteil an Silber Ag im Schichtsystem von lediglich 1,5 Atom%. Weiter sind im Schichtsystem die Anteile von Sauerstoff O, Kohlenstoff C und Silizium Si dargestellt. Dieses Schichtsystem kam auch bei den Proben für 1 zum Einsatz.
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Mit Hilfe der energiedispersiven Elektronenspektroskopie EDX wird durch Elektronenbeschuss eine Röntgenstrahlung einer für das jeweilige Element spezifischen Energie abgestrahlt. Diese Strahlung gibt Aufschluss über die Elementzusammensetzung der Probe im oberflächennahen Bereich. 3 zeigt den qualitativen Elementnachweis des Wirkstoffs Silber Ag auf dem beschichteten Grundmaterial anhand des gemessenen EDX-Spektrums. 4 zeigt den qualitativen Elementnachweis des Wirkstoffs Zink auf dem beschichteten Grundmaterial anhand des gemessenen EDX-Spektrums. Auch die Schichtmatrix aus Siliziumdioxid wird eindeutig nachgewiesen.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- JIS L 1902 [0033]
- JIS L 1902 [0037]
- JIS L 1902 [0037]
