WO2004062663A1 - Verwendung von substituierten 2-phenylbenzimidazolen als arzneimittel - Google Patents

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WO2004062663A1
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alkoxy
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phenyl
amino
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PCT/EP2003/014760
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Rüdiger STREICHER
Jürgen Mack
Rainer Walter
Ingo Konetzki
Thomas Trieselmann
Volkhard Austel
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg
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Definitions

  • the present invention relates to the use of substituted 2-phenylbenzimidazoles for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of diseases in which glucagon receptors are involved, and to new substituted 2-phenylbenzimidazoles in which the substituent of the nitrogen atom is in the 1-position of the benzimidazole residue is a dehydroabietyl group.
  • Diabetes is a complex disease characterized by hyperglycemia due to a lack of insulin formation or a lack of insulin action.
  • the metabolic complications of diabetes - hyperglycemia and ketosis - are linked to the relative or absolute increase in the glucagon to insulin ratio. Consequently, glucagon is a hyperglycemic factor that causes the increase in blood sugar.
  • Suitable antagonists that block the glucagon receptor are therefore agents for the treatment of diabetes, whereby the production of glucose in the liver is inhibited and the glucose levels in the patient are reduced.
  • the present invention was based on the object of demonstrating new non-peptide active substances which are suitable as highly effective glucagon receptor antagonists for the treatment of diabetes.
  • 2-phenylbenzimidazoles are already known.
  • substituted benzimidazoles which can also be substituted by phenyl in the 2-position, are used as viral polymerase Inhibitors especially suggested for the treatment or prevention of HCV infections.
  • viral polymerase Inhibitors especially suggested for the treatment or prevention of HCV infections.
  • glucagon receptor antagonists There is no indication that such compounds could be used as glucagon receptor antagonists.
  • the present invention thus relates to the use of a substituted 2-phenylbenzimidazole of the formula I.
  • R 1 represents optionally substituted C 6 -C 6 alkyl, C 6 -C aro or C 3 -C 8 cycloalkyl, the substituents being selected from the group consisting of halogen, C 6 -C aryl, C 3 -C 8 cycloalkyl radicals and a group of the formula
  • R, 11, ⁇ R-, 12. and R .13 are each independently hydrogen or halogen or C ⁇ -C6 alkyl, C ⁇ -C6 alkoxy, C ⁇ -C 6 haloalkyl or -C 6 haloalkoxy;
  • R ' for hydrogen, CC 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 6 -C ⁇ 0 aryl-C ⁇ -C 6 alkyl, C 6 -C ⁇ o aryl-C 2 -C 6 alkenyl, Carboxy or cyano; or in the 4-, 5- or 6-position of the benzimidazole for optionally substituted C 6 -C ⁇ o
  • Aryl to which a C 6 -C ⁇ o-aryl or a 5- or 6-membered heteroaryl is condensed may be, or an optionally substituted, optionally benzo or cyclohexano-fused 5- or 6-membered heteroaryl radical, the substituents being selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkenyl, d ⁇ C 6 alkoxy, -C 6 alkylthio, dC 6 alkylsulfinyl, Ci-C 6 alkylsulfonyl, dC 6 haloalkyl, dC 6 haloalkoxy, Ci
  • R 21 and R 22 each independently of one another for hydrogen, Cj-C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C : 2 alkadienyl, dC 6 haloalkyl, -C-C 6 alkoxy-dC 6 alkyl, -C-C 6 Alkylthio -CC 6 alkyl, C 6 -C 0 aryl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8
  • C 6 -C ⁇ o aryl can carry a benzo-fused aromatic 6-ring or one or more substituents, the substituents being selected from the group consisting of
  • C ⁇ -C 6 alkyl can carry a hydroxy group; or one of the radicals R 21 and R 22 for hydrogen or -C ⁇ C 6 alkyl, and the other for a group of the formula
  • n is 0 or an integer from 1 to 6, X CO or a single bond and if n is different from 0 also O, S, NH, and
  • Het is an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic radical by nitro or di- (C ⁇ -C 6 alkoxy-C 6 aryl substituted -C ⁇ 0 and in which one CH 2 group may be replaced by a carbonyl group, mean and
  • R 21 and R 22 each form an optionally substituted, optionally benzo or cyclohexano-fused 5- to 7-membered heterocyclic ring with the enclosed nitrogen atom, in which one or two CH 2 groups have been replaced by O, S or NR 23 can, wherein R 23 are hydrogen, C 6 alkyl, adamantyl-C ⁇ -C 6 alkyl, C 6 -C ⁇ 0 aryl-Ci- C 6 alkyl, C 6 -C ⁇ o aryl, C ⁇ -C6 alkoxy C ⁇ - C 6 aryl, or di- (-C 6 alkoxy) -C -C 6 aryl and the optionally benzo-fused ring can carry one or two C 6 -C 6 alkoxy groups for a group of the formula
  • A represents a tetrazolyl, amido, methylamido, amidino or hydroxyamidino radical or a group of the formula -COOR 31 , in which
  • R 31 is hydrogen or -CC 6 alkyl
  • E represents a dC 6 alkylenediyl or C 2 -C 6 alkenylenediyl group which is optionally mono- or polysubstituted by halogen or hydroxyl or a C 2 -C 6 alkynylediyl group
  • Y represents O, S, CO-NH, CO-N (CH 3 ), NH-CO, N (CH 3 ) -CO, NH, N (CH 3 ) or a single bond;
  • Z represents O, S, NH, N (CH 3 ) or a single bond; and r represents 0 or 1; or represents a 4-7-membered cycloalkyleneimino or 4-7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group which is substituted by the above-mentioned radical A;
  • R 4 each independently of the other halogen, cyano, nitro, -C 6 alkyl, -C 6
  • the invention further relates to substituted 2-phenylbenzimidazoles of the formula LA
  • R 11 , R 12 and R 13 each independently represent hydrogen or halogen or -CC 6 alkyl, -C 6 alkoxy, -C 6 haloalkyl or dC 6 haloalkoxy;
  • R 2 ' for hydrogen, CC 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 6 -C ⁇ 0 aryl-C ⁇ -C 6 alkyl, C 6 -C ⁇ o aryl-C 2 -C 6 alkenyl , Carboxy or cyano; or in the 4-, 5- or 6-position of the benzimidazole for optionally substituted C 6 -C aro, to which a C 6 -C aryl or a 5- or 6-membered heteroaryl may be fused, or an optionally substituted, optionally benzo or cyclohexano-fused 5- or 6-membered heteroaryl radical, the substituents being selected from the group consisting of hal
  • -C-C 6 alkylsulfonylamino A inocarbonyl, C ⁇ -C 6 alkylaminocarbonyl, * di- (-C-C 6 alkyl) -aminocarbonyl, carboxy-C ⁇ -C 6 alkyl, carboxy-C ⁇ -C 6 alkoxy, carboxy, cyano, formyl, Hydroxy, nitro, or represents a carboxamide group of the formula -CO-NR 21 R 22 in the 5- or 6-position of the benzimidazole, where
  • R 21 and R 22 each independently of one another for hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 2 alkadienyl, C 6 -C haloalkyl, dC 6 alkoxy-dC 6 alkyl, C 6 -C 6 alkylthio -dC 6 alkyl, C 6 -C ⁇ o aryl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8
  • C 6 -C ⁇ o aryl can carry a benzo-fused aromatic 6-ring or one or more substituents, the substituents being selected from the group consisting of
  • C ⁇ -C 6 alkyl can carry a hydroxy group; or one of the radicals R 21 and R 22 for hydrogen or -CC 6 alkyl, and the other for a group of the formula
  • n 0 or an integer from 1 to 6
  • n is different from 0 also O, S, NH, and
  • Het is an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic radical which is substituted by nitro or di- (-C 6 -C 6 alkoxy-C 6 -do aryl and in which a CH group can be replaced by a carbonyl group, mean and - (CH) n - if n is different from 0 can be substituted by -CC 6 alkyl; or R 21 and R 22 each form an optionally substituted, optionally benzo or cyclohexano-fused 5-7-membered heterocyclic ring with the enclosed nitrogen atom, in which one or two CH 2 groups can be replaced by O, S or NR 23 , in which.
  • R 23 for hydrogen, CC 6 alkyl, adamantyl -CC 6 alkyl, C 6 -C 0 aryl-d- C 6 -alkyl, C 6 -C 10 aryl, CC 6 alkoxy -CC 6 aryl or di- (CC 6 alkoxy) -CC 6 aryl and the optionally benzo-fused ring can carry one or two -C 6 alkoxy groups,
  • A- (E) r -Y- (E) r -Z- where.
  • A represents a tetrazolyl, amido, methylamido, amidino or hydroxyamidino radical or a group of the formula -COOR 31 , in which
  • R 31 is hydrogen or -CC 6 alkyl
  • E represents an optionally mono- or polysubstituted by halogen or hydroxyl-C 6 alkylene diyl or C 2 -C 6 alkenylene diyl group or a C 2 -C 6 alkynyl diyl group
  • Y is O, S, CO-NH, CO-N (CH 3 ), NH-CO, N (CH 3 ) -CO, NH, N (CH 3 ) or one
  • Z represents O, S, NH, N (CH 3 ) or a single bond
  • r represents 0 or 1
  • R 4 each independently of one another halogen, cyano, nitro, dC 6 alkyl, Cj-C 6
  • branched and unbranched alkyl groups with 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, particularly preferably with 1 to 6 carbon atoms, in particular with are alkyl groups (also insofar as they are part of other radicals, in particular of alkoxy) 1 to 4 carbon atoms considered.
  • alkyl groups also insofar as they are part of other radicals, in particular of alkoxy
  • the following are mentioned: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl etc.
  • the abovementioned designations propyl, butyl, pentyl or hexyl encompass all of the possible isomeric forms.
  • propyl includes the two isomeric radicals n-propyl and iso-propyl, the term butyl n-butyl, iso-butyl, sec. Butyl and tert-butyl, the term pentyl, iso-pentyl, neopentyl, etc.
  • Common abbreviations such as Me for methyl, Et for ethyl etc. are also used to denote the alkyl radicals mentioned above.
  • haloalkyl groups are branched and unbranched haloalkyl groups having 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably having 1 to 3 carbon atoms, which are formed by at least one halogen atom, in particular fluorine atom, are considered.
  • Fluorinated radicals of the formula are preferred
  • Examples include: trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy,
  • Alkenyl groups are branched and unbranched alkenyl groups with 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, in particular 2 to 4 carbon atoms, provided that they have at least one double bond, for example also those mentioned above
  • Alkyl groups insofar as they have at least one double bond, such as vinyl (provided that no volatile enamines or enol ethers are formed), propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl.
  • Alkadienyl groups are alkadienyl groups with 4 to 12 carbon atoms, preferably 4 to 8 carbon atoms, in particular 4 to 6 carbon atoms, insofar as they have at least two double bonds, for example butadienyl, pentadienyl, hexadienyl.
  • Cycloalkyl groups are cycloaliphatic groups with 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, in particular 4 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • Halogen is generally referred to as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • aromatic groups with 6 to 10 carbon atoms, preferably 6 carbon atoms are considered as aryl groups (also insofar as they are part of other radicals, in particular of aryloxy or aryl-alkyl).
  • aryl groups also insofar as they are part of other radicals, in particular of aryloxy or aryl-alkyl.
  • Examples include: phenyl or naphthyl, these having 1 to 5 substituents, preferably 1 to 2 substituents selected from the group consisting of halogen, dC 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C ⁇ -C 6 haloalkoxy, C ⁇ -C 6 alkanoyl, C 6 -C ⁇ 0 aryl, C 6 -C ⁇ o aryloxy, C 6 -C ⁇ o aryl C ⁇ -C 6 alkyl, C IO -C east ary
  • 5- or 6-membered nitrogen, oxygen and / or sulfur-containing heterocyclic group as used with respect to the radical R generally stands for an aromatic or saturated radical with 5 or 6 ring atoms, at least a ring atom is a heteroatom selected from the group N, O and S, which may optionally be condensed with a further ring system.
  • 5- to 7-membered heterocyclic ring as used for the group which R21 and R ⁇ 2 together with the enclosed nitrogen atom, usually stands for a saturated nitrogen-containing radical with 5 to 6 ring atoms , which may optionally have one or more heteroatoms selected from the group N, O and S.
  • particularly preferred 5- or 6-membered, saturated or unsaturated heterocycles which can contain nitrogen, oxygen or sulfur as heteroatoms, are, for example, furan, tetrahydrofuran, tetrahydrofuranone, ⁇ -butylrolactone, pyran, ⁇ -pyran, dioxolane, tetrahydropyran, dioxane, thiophene, dihydrothiophene, thiolane, dithiolane, pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, lmidazole, imidazoline, imidazolidine, triazole, tetrazole, pyrimidine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine,
  • Compounds of the general formula I can have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups such as, for example, amino functions.
  • Compounds of the general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Sulphonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid) or as salts with pharmaceutically usable bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as diethylamine, triethylamine, triethanolamine and others.
  • pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Sulphonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid)
  • pharmaceutically usable bases such as alkali or alkaline
  • the compounds according to the invention can be present as racemates or diastereomer mixtures, but they can also be obtained as pure enantiomers or diastereomers, ie in (R) or (S) form.
  • Preferred compounds of the formula JA are those in which the radical R 1 is derived from (+) - dehydroabietylamine and thus has the same absolute configuration as dehydroabietylamine.
  • Such substituted 2-phenylbenzimidazoles of the formula JA in which R u , R 12 and R 13 are each independently of one another hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, are preferred;
  • R 2 for hydrogen, C, -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 akenyl, phenyl -CC 6 alkyl, phenyl-C 2 -C 6 alkenyl, carboxy or cyano; or in the 4-, 5- or 6-position of the benzimidazole for optionally substituted phenyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl or a 5- or 6-membered heteroaryl radical selected from the group consisting of imidazolyl, pyrazolyl,
  • R 21 for hydrogen, dC 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 12 alkadienyl, CC 6 haloalkyl, -C-C 6 alkoxy-C ⁇ -C 6 alkyl, Ci-d alkylthio-dC 6 alkyl, phenyl, C 5 -C 6 cycloalkyl, C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 5 -C 8 cycloalkyl-C r C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkoxy-C ⁇ -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkanoyl-C ⁇ -C 3 alkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl -CC 3 alkyl, adamantyl -CC 2- alkyl, amino -CC 6- alkyl, Ci-alkylamino -CC 6 alkyl, di (-C 6 alkyl) ) -
  • substituents are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, Ci-d alkyl, Ci-C 6 alkoxy, Ci-Ce-haloalkoxy, phenyl, thiadiazolyl, phenyloxy, hydroxy-phenyloxy, Ci-d Alkoxycarbonyl, Ci-d alkoxycarbonyl-dd alkyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, carboxy, amino,
  • C ⁇ -C 6 alkyl can carry a hydroxy group; and R 22 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl, or one of R 21 and R 22 is hydrogen or C ⁇ -C 3 alkyl, and the other is a group of formula
  • n is an integer from 1 to 4, X CO, O, S, NH or a single bond, and Het is an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic radical selected from the group Group imidazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, morpholino, furanyl, thienyl, pyridyl and pyrimidyl, where the abovementioned heterocyclic radical can be substituted by nitro or di- (-C 6 alkoxy) phenyl; or R 21 and R 22 each contain a tetrahydrobenzoazepino, morpholino, piperidyl, benzopiperidyl or with the enclosed nitrogen atom
  • R 3 represents a group of the formula A- (E) r -Y- (E) r -Z-, where A represents an 1H-tetrazol-5-yl radical or a group of the formula -COOR 31 , in which R 31 is hydrogen or Ci means alkyl; and E is a dC 4 alkylenediyl or an ethenylenediyl group or one which is optionally mono- or polysubstituted by halogen or hydroxy
  • substituted 2-phenylbenzimidazoles of the formula IA in which R u and R 12 are methyl and R 13 is isopropyl.
  • substituted 2-phenylbenzimidazoles of the formula IA in which
  • R 2 for hydrogen, -CC 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, phenyl-C C 6 alkyl, phenyl-C 2 -C 6 alkenyl, carboxy or cyano; or for optionally substituted phenyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl,
  • Imidazolyl, furanyl, thiophenyl, thiazolyl, tetrahydrofuranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl is in the 4-, 5- or 6-position of the benzimidazole, the substituents being selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 3 alkyl , Trifluoromethyl, CC 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkylthio, C 6 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, trifluoromethoxy,
  • C 1 -C 3 alkanoyl phenyl, chlorophenyl, phenoxy, phenyl, C ⁇ -C 2 alkyl, phenyl-C ⁇ -C 2 alkoxy, cyclohexyl, amino-C ⁇ -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylamino C ⁇ - C 3 alkyl, di (C 1 -C 3 alkyl) amino C 3 C 3 alkyl, piperidyl d C 3 alkyl, morpholino d ⁇ d alkyl, C 3 C 3 alkoxy dC 3 alkyl, di ( dC 3 alkoxy) -C-C 3 alkyl, cyano-Ci-d alkyl, hydroxy-C ⁇ -C 3 alkyl, dihydroxy
  • C 1 -C 3 alkyl amino, C 1 -C 3 alkylamino, di- (-C-C 3 alkyl) amino, C 1 -C 3 alkanoylamino, C 1 -C 3 alkylsulfonylamino, aminocarbonyl, dC 6 alkylaminocarbonyl, carboxy- Ci-d alkyl, carboxy-Cj-d alkoxy, carboy, cyano, formyl, hydroxy and nitro; or 1 00 for a carboxamide group of the formula -CO-NR R in the 5- or 6-position of the
  • R 21 for hydrogen, CC 3 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 6 -C 2 alkadienyl, 2,2,2-trifluoroethyl, CC 3 alkoxy-C 3 -C 3 alkyl, C1-C3 alkylthio-dC 3 alkyl, Phenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexyl-C 3 alkyl, cyclohexyloxy-dd alkyl, cyclohexanoyl-C 3 alkyl, cyclohexenyl-Ci-
  • C 3 alkyl adamantyl -CC 2 alkyl, amino-Ci-d alkyl, C 1 -C 3 alkylamino-dC 3 alkyl, di- (-C-C 3 alkyl) -amino-dC 3 alkyl, CC 3 alkoxycarbonylamino- C 1 -C 3 alkyl, cyano-C 3 -C 3 alkyl, hydroxy-C 3 -C 3 alkyl; or represents phenyl-Ci-Cö alkyl, wherein
  • Phenyl can carry a fused-on benzo ring or one or more substituents, the substituents being selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, Ci-d alkyl, Ci-d alkoxy, trifluoromethoxy, phenyl, thiadiazolyl, phenyloxy, hydroxy-phenyloxy, C1-C3 alkoxycarbonyl, Ci-alkoxycarbonyl- C 1 -C 6 alkyl, aminocarbonyl, Aminosulfonyl, amino, hydroxy, cyano and
  • C 1 -C 3 alkyl can carry a hydroxy group; or for a group of the formula
  • n is an integer from 1 to 4,
  • X represents CO, O, S, NH or a single bond, and het imidazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, morpholino, furanyl, thienyl and pyridyl, which may be substituted by nitro or dimethoxyphenyl; and R 22 represents hydrogen or methyl, or
  • R 21 and R 22 each with the enclosed nitrogen atom represent a tetrahydrobenzoazepino, morpholino, piperidyl, benzopiperidyl or cyclohexanopiperidyl radical, or an optionally by dC 3 alkyl, adamantyl-C 1 -C 2 alkyl, phenyl-C 1 -C 2 alkyl, phenyl, Methoxyphenyl or dimethoxyphenyl substituted piperazyl radical, for a group of the formula
  • A represents an lH-tetrazol-5-yl radical or a group of the formula -COOR 31 , in which R 31 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl;
  • E is an optionally mono- or polysubstituted by fluorine, chlorine, bromine or hydroxy -CC 4 alkylene diyl or an ethenylene diyl group; and represents YO, S, CO-NH, CO-N (CH 3 ), NH-CO, N (CH 3 ) -CO, NH, N (CH 3 ) or a single bond; and
  • Z represents O or a single bond; andr represents 0 or 1; or represents a 4-7-membered cycloalkyleneimino or 4-7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group which is substituted by the above-mentioned radical A;
  • R 4 each independently of one another are fluorine, chlorine, bromine, nitro, C 1 -C 3 alkyl, dd haloalkyl, d-alkoxy, C 1 -C 3 -haloalkoxy, amino, acetylamino or trifluoroacetylamino;
  • R 5 represents a hydrogen atom; and m is 0 or an integer from 1 to 2.
  • Preferred compounds of the formula IA are those in which R 2 is in the 4-, 5- or 6-position, in particular in the 5-position of the benzimidazole skeleton.
  • the remaining 5- or 6-position of the benzimidazole skeleton is preferably substituted by the substituent R 5 .
  • Compounds in which the 5-position of the benzimidazole structure is substituted by R 2 and the 6-position of the benzimidazole structure by R 5 are particularly preferred.
  • substituted 2-phenylbenzimidazoles of the formula IA1 are very particularly preferred
  • R 5 2, R, R and m have the meanings given above and below.
  • the invention further relates to the substituted 2-phenylbenzimidazoles of the formulas IA and IA1 as medicaments and pharmaceutical preparations containing at least one substituted 2-phenylbenzimidazole of the formulas IA or IA1 and a pharmacologically acceptable carrier.
  • Another object of the invention is the use of a substituted 2-phenylbenzimidazole of the formulas IA or IA1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of diseases in which glucagon receptors are involved, in particular for the treatment or prevention of diabetes mellitus.
  • the substituted 2-phenylbenzimidazole derivatives of the formula (I) can be synthesized via various synthetic approaches. Possible approaches based on and using conventional chemical synthesis methods are discussed in the
  • aminolysis with dehydroabietylamine to give the 2-abietylamino-nitrobenzenes (2) according to scheme 1 (stage i) can be carried out first.
  • the aminolysis of the compounds (1) with the primary dehydroabietylamine DHA-NH 2 is carried out in suitable organic solvents such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetone or optionally also in water or alcohols at room temperature or in a temperature range of 30 -80 ° C, preferably 40-50 ° C.
  • the 2-dehydroabietylamino-nitrobenzene derivatives (2) obtainable according to the procedure described above can be reductively converted into the 2-dehydroabietylaminoanilines (3) (stage ii, scheme 1).
  • the nitro group is reduced to the compounds (3), for example, by catalytic hydrogenations in organic solvents such as, for example, methanol, ethanol,
  • Common hydrogenation catalysts are suitable as catalysts. Palladium and Raney nickel are preferred. According to the invention, Raney nickel is preferred.
  • An alternative procedure for reducing the nitro compounds (3) provides for the use of reducing agents such as Na 2 S 2 O or SnC-2.
  • This implementation is carried out in protic, water-miscible organic solvents such as short-chain alcohols (methanol, ethanol, isopropanol) or in a mixture of the abovementioned solvents with water, if appropriate with acetic acid, dimethylformamide or ethyl acetate.
  • the reaction is usually carried out at elevated temperature, preferably under reflux of the particular solvent or solvent mixture.
  • After complete conversion of the starting compounds (3) is worked up in the usual way.
  • the compounds (4) can be purified, for example, by crystallization from non-polar organic solvents such as diethyl ether, petroleum ether, optionally in a mixture with ethyl acetate.
  • the reaction of the compounds (3) with benzaldehyde derivatives leads to the l-dehydroabietyl-2-phenylbenzimidazoles (IA) in the presence of dehydrating conditions.
  • the reaction is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as acetic acid, methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane.
  • dehydrating agents are, for example, isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarboxylate, trimethyl orthoacetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, phosphorus oxychloride, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, 1-2-dihydroethyl) l, 2-dihydro-2-z '-propyloxy-quinoline-l-carboxylic acid propyl ester ⁇ - (ITDQ), N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N' -Dicyclohexylcarbodiimide / 1 -hydroxy-benzotriazole, 2- (1 H -benzotriazol-1 -yl) - 1,
  • Triphenylphosphine / carbon tetrachloride Triphenylphosphine / carbon tetrachloride.
  • a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine or triethylamine may prove expedient.
  • the reaction is usually carried out at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 20 and 120 ° C.
  • compounds of formula IA can be prepared in which one or more of the groups R 1 to R 5 have a specific meaning have and then be chemically transferred to another group.
  • a compound of formula IA can be prepared in which R 2 represents a benzyl group, the benzyl group can then be split off hydrogenolytically at the step of the compound of formula (3), so that a compound of formula IA is obtained in which R 2 stands for COOH. This carboxylic acid group can then be converted into an amide, for example.
  • Scheme 2 describes the preparation of the starting product of the formula (1), in which R 2 represents an optionally substituted phenyl group and X denotes fluorine:
  • R "in Scheme 2 preferably represents hydrogen, halogen, d-alkyl, d-alkoxy, di (-C-d alkyl) amine, dd alkanoyl, C 2 -C 6 alkanoylamino, carboxamide or a group of the formula -CO-NH- CH 2 aryl, where the aryl group can be substituted by one or two dd alkoxy groups, and n denotes 0, 1 or 2.
  • Cross-coupling with the phenylborane can be carried out in the presence of a homogeneous palladium catalyst such as tetralds (triphenylphosphophine) palladium (0) or palladium diacetate, a suitable phosphine ligand and a base such as sodium carbonate according to methods known in the literature [e.g. J. Med. Chem. 42 (1999) 5120-5130].
  • a homogeneous palladium catalyst such as tetralds (triphenylphosphophine) palladium (0) or palladium diacetate
  • a suitable phosphine ligand such as sodium carbonate
  • 9-BBN 9-borabicyclo [3.3. l] nonane
  • BINAP 2,2'-bis (diphenylphosphino) -l, l'-binaphthyl
  • CDI N, N'-carbonyldiimidazole dehydroabietyl: 7-isopropyl-1, 4a-dimethyl-l, 2,3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahydro-phenanthrene
  • DMAP 4-N, N-dimethylaminopyridine
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • EDC N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide
  • HOBt 1 -hydroxy-1H-benzotriazole
  • TBTU 0- (benzotriazole-1- yl) -N, N, N ', N' .- tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • THF tetrahydrofuran
  • l-Dehvdroabietylamino-4- (4-aminocarbonyl-phenyl) -2-nitrobenzene
  • l-Dehvdroabietylamino-4- (4.4,5.5-tetramethyl- [l, 3,21dioxaborolan-2-ylV2-nitrobenzene
  • Example 3 Analogously to Example 3, the compounds of Examples 3.1 to 3.37 listed in Tables Dia and IJJb are prepared:
  • Example 3.1 Prepared analogously to Example 3.b by catalytic hydrogenation of 2- (3-carboxymethoxyphenyl) -1-dehydroabietyl-5- (2-nitrophenyl) benzimidazole (Example 3.1) over Raney nickel in ethyl acetate. Yield: 55% of theory Melting point: 186-190 ° CC 4 ⁇ H 45 N 3 0 3 (627.83)
  • Example 8 5 2- (3-Carboxymethyloxy-phenyl) -l-dehydroabietyl-5- (4-dimethylaminomethyl-phenyl) -benzimidazole-hydrotrifluoroacetate
  • N-dehvdroabietyl-2-nitro-4-phenylaniline 9.6 g (33.6 mmol) of dehydroabietylamine and 7.2 g (33.1 mmol) of 2-nitro-4-phenyl-fluorobenzene (Example I) are dissolved in 50 ml of DMF. 7.1 g (51 mmol) of potassium carbonate are added and the mixture is stirred at room temperature for 15 hours. Then sodium bicarbonate solution and common salt are added and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent is then removed in vacuo. The residue is stirred with petroleum ether and the residue is filtered off with suction. The product thus obtained is dried at 60 ° C.
  • Example 15 Analogously to Example 15, the compounds of Examples 15.1 to 15.151 listed in Tables Via and VIb are prepared with the aid of the starting materials described in Examples I to XIX or accessible by methods known from the literature:
  • Example 1a Prepared analogously to Example 1a by reacting 2- (3-aminophenyl) -1-dehydroabietyl-5-phenylbenzimidazole (prepared analogously to Example 14) with malonyl chloride and triethylamine in dichloromethane.
  • the binding of the compounds of the formula I according to the invention to the glucagon receptor was determined in a displacement-binding assay which is based on the displacement of radioactively labeled glucagon from a membrane fraction containing the recombinant human glucagon receptor.
  • the cDNA coding for the human glucagon receptor was used in the
  • Test substance was incubated for 60 minutes at 20 ° C. in a volume of 100 ⁇ l in incubation buffer in a microplate (Optiplate, Packard Instruments).
  • the bound radioligand was removed from the free ligand by filtration and washing over GC / B filters (Packard) on a multiscreen vacuum filtration system (Millipore)
  • the glucagon receptor antagonists according to the invention can be administered orally, transdermally, by inhalation or parenterally.
  • the compounds according to the invention are present here as active constituents in conventional dosage forms, for example in compositions which essentially consist of an inert pharmaceutical carrier and an effective dose of the active ingredient, such as tablets, dragees, capsules, wafers, powders, solutions, suspensions, emulsions , Syrups, suppositories, transdermal systems, etc.
  • An effective dose of the compounds according to the invention in the case of oral administration is between 1 and 100, preferably between 1 and 50, particularly preferably between 5-30 mg / dose, with intravenous or intramuscular
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active compounds according to the invention, if appropriate also in combination with other pharmacologically active compounds.
  • Application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders.
  • Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the Depot effects, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate can be obtained.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents commonly used in coated tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers to achieve a deposit effect or to avoid incompatibilities.
  • the coated tablet shell can also consist of several layers in order to achieve a depot effect, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings, such as vanillin or orange extract, contain. They can also contain suspending aids or thickeners, such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g.
  • Flavorings such as vanillin or orange extract
  • suspending aids or thickeners such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Preservatives such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, are prepared and filled into injection bottles or ampoules.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
  • inert carriers such as milk sugar or sorbitol
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carrier agents such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • a therapeutically effective daily dose is between 1 and 800 mg, preferably 10 300 mg per adult.
  • the finely ground active ingredient, milk sugar and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is sieved, whereupon it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried.
  • the granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is pressed into tablets of suitable shape and size.
  • the finely ground active ingredient, part of the corn starch, milk sugar, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the rest of the corn starch and water to form a granulate which is dried and sieved.
  • the active ingredient, corn starch, milk sugar and polyvinylpyrrolidone are mixed well and moistened with water.
  • the moist mass is pressed through a sieve with a 1 mm mesh size, dried at approx. 45 ° C and then the granules are passed through the same sieve.
  • domed dragee cores with a diameter of 6 mm are pressed on a tablet machine.
  • the dragee cores thus produced are coated in a known manner with a layer consisting essentially of sugar and talc.
  • the finished coated tablets are polished with wax.
  • the substance and corn starch are mixed and moistened with water.
  • the moist mass is sieved and dried.
  • the dry granules are sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • the active substance is dissolved in water at its own pH or, if appropriate, at pH 5.5 to 6.5, and sodium chloride is added as the isotonic agent, the solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled into ampoules under aseptic conditions, which are then sterilized and sealed ,
  • the ampoules contain 5 mg, 25 mg and 50 mg of active ingredient.
  • the hard fat is melted.
  • the ground active substance is homogeneously dispersed at 40 ° C. It's going on

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines substituierten 2-Phenylbenzimidazols der Formel (I), worin R1, R2, R3, R4, R5 und m die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen aufweisen, für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen Glucagon Rezeptoren beteiligt sind, sowie neue Verbindungen der Formel (I), worin R1 ein Dehydroabietyl-Rest der Formel (II) ist.

Description

Verwendung von substituierten 2-Phenylbenzimidazolen als Arzneimittel
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten 2- Phenylbenzimidazolen für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen Glucagon Rezeptoren beteiligt sind, sowie neue substituierte 2-Phenylbenzimidazole, worin der Substituent des Stickstoff atoms in der 1- Position des Benzimidazolrestes eine Dehydroabietylgruppe ist.
Diabetes ist eine komplexe Krankheit, die durch Hyperglykämie aufgrund eines Mangels an Insulinbildung oder mangelnder Insulinwirkung gekennzeichnet ist. Die metabolischen Komplikationen des Diabetes - die Hyperglykämie und die Ketose - sind verknüpft mit dem relativen oder absoluten Anstieg des Verhältnisses von Glucagon zu Insulin. Folglich ist Glucagon ein hyperglykämischer Faktor, der den Anstieg des Blutzuckers hervorruft.
Daher stellen geeignete Antagonisten, die den Glucagon Rezeptor blockieren, Mittel zur Behandlung von Diabetes dar, wobei die Glucoseproduktion in der Leber inhibiert wird und die Glucosespiegel im Patienten reduziert werden.
Verschiedene Publikationen offenbaren peptidische und nicht-peptidische Glucagon Rezeptor Antagonisten (McCormick et al, Curr. Pharm. Des. 7, 1451 (2001) eine Übersicht). Insbesondere wurde die Inhibition der Glucagon-stimulierten Glucose Produktion in Menschen für Bay 27-9955 berichtet (Petersen et al., Diabetologia 44, 2018 (2001)).
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, neue nicht-peptidische Wirkstoffe aufzuzeigen, die als hochwirksame Glucagon Rezeptor Antagonisten für die Behandlung von Diabetes geeignet sind.
2-Phenylbenzimidazole sind bereits bekannt. So werden beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 02/04425 substituierte Benzimidazole, die in der 2- Stellung unter anderem auch durch Phenyl substituiert sein können, als virale Polymerase Inhibitoren insbesondere zur Behandlung oder Prävention von HCV Infektionen vorgeschlagen. Es findet sich dort keinerlei Hinweis darauf, dass solche Verbindungen als Glucagon Rezeptor Antagonisten eingesetzt werden könnten.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bestimmte substituierte 2- Phenylbenzimidazole hochwirksame Glucagon Rezeptor Antagonisten sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung eines substituierten 2- Phenylbenzimidazols der Formel I
Figure imgf000004_0001
worin
R1 für gegebenenfalls substituiertes Cι-C6 Alkyl, C6-Cιo Aryl oder C3-C8 Cycloalkyl steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C6-Cιo Aryl, C3-C8 Cycloalkyl Resten und einer Gruppe der Formel
Figure imgf000004_0002
worin
R , 11 , τ R-, 12 . und R .13 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen oder Cι-C6 Alkyl, Cι-C6 Alkoxy, Cι-C6 Haloalkyl oder -C6 Haloalkoxy stehen;
R' für Wasserstoff, C C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6 Alkenyl, C6-Cι0 Aryl-Cι-C6 alkyl, C6-Cιo Aryl-C2-C6 alkenyl, Carboxy oder Cyano; oder in 4-, 5- oder 6-Position des Benzimidazols für gegebenenfalls substituiertes C6-Cιo
Aryl, an das ein C6-Cιo-Aryl oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ankondensiert sein kann, oder einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls benzo- oder cyclohexano-kondensierten 5- oder 6 gliedrigen Heteroarylrest steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cι-C6 Alkyl, Cι-C6 Alkenyl, d~C6 Alkoxy, Cι-C6 Alkylthio, d-C6 Alkylsulfinyl, Ci-C6 Alkylsulfonyl, d-C6 Haloalkyl, d-C6 Haloalkoxy, Ci-
C6 Alkanoyl, C6-Cιo Aryl, C6-Cιo Haloaryl, C6-Cιo Aryloxy, C6-Cιo Aryl- Cι-C6 alkyl, C6-Cιo Aryl-Cι-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl, Amino-Cι-C6 alkyl, d-C6 Alkylamino-Ci- alkyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, 5- bis 7-gliedriges Cycloalkylenimino-Cι-C6 alkyl, Morpholino-Cι-C6 alkyl, Piperazino-Cι-C6 alkyl, d-Qj Alkoxy-Cι-C6 alkyl, Di-(Cι-C6 Alkoxy)-d-
C6 alkyl, Cyano-Cι-C6 alkyl, Hydroxy-d-Ce alkyl, Dihydroxy-Cι-C6 alkyl, Amino, Cι-C6 Alkylamino, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino, d-C6 Alkanoylamino, Cj-C6 Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl, Cι-C6 Alkylaminocarbonyl, Di- (Cι-C6 Alkyl)-aminocarbonyl, Carboxy-CrC6 alkyl, Carboxy-Cι-C6 alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy, Nitro; oder für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR21R22 in 5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobei
R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Cj-C6 Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C4-C:2 Alkadienyl, d-C6 Haloalkyl, Cι-C6 Alkoxy-d-C6 alkyl, Cι-C6 Alkylthio-Cι-C6 alkyl, C6-Cι0 Aryl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C8
Cycloalkenyl, C3-C8 Cycloalkyl-Cι-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkyloxy-Cι-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkanoyl-d-C6 alkyl, C5-C8 Cycloalkenyl-Cι-C6 alkyl, Adamantyl-Cι-C6 alkyl, Amino-Cι-C6 alkyl, Cι-C6 Alkylamino-Cι-C6 alkyl, Di~(d-C6 Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, Cι-C6 Alkoxycarbonylamino-Cι-C6 alkyl, Cyano-Cι-C6 alkyl, Hydroxy-Cι-C6 alkyl; oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder Cι-C6 Alkyl, und der andere für C6-Cιo Aryl-Cι-C6 alkyl steht, worin
C6-Cιo Aryl einen benzokondensierten aromatischen 6-Ring oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
Halogen, Cι-C6 Alkyl, Cι-C6 Alkoxy, Cι-C6-Haloalkoxy, C6-do Aryl, Thiadiazolyl, C6-Cιo Aryloxy, Hydroxy-C6-Cι0 aryloxy, Cι-C6 Alkoxycarbonyl, d-Cβ Alkoxycarbonyl-Cι-C6 alkyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Carboxy, Amino, Hydroxy, Cyano und worin
Cι-C6 Alkyl eine Hydroxygruppe tragen kann; oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder Cι~C6 Alkyl, und der andere für eine Gruppe der Formel
-(CH2)n-X-Het steht, wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6, X CO oder eine Einfachbindung und falls n von 0 verschieden ist auch O, S, NH, und
Het einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, der durch Nitro oder Di-(Cι-C6 alkoxy-C6-Cι0 aryl substituiert und in dem eine CH2-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, bedeuten und
-(CH2)n- falls n von 0 verschieden ist durch Cι-C6-Alkyl substituiert sein kann; oder R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls Benzo- oder Cyclohexano- kondensierten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, in dem eine oder zwei CH2-Grupρen durch O, S oder NR23 ersetzt sein können, worin R23 für Wasserstoff, Cι-C6 Alkyl, Adamantyl-Cι-C6 alkyl, C6-Cι0 Aryl-Ci- C6-alkyl, C6-Cιo Aryl, Cι-C6 Alkoxy-Cι-C6 aryl, oder Di-(Cι-C6 alkoxy)-Cι- C6 aryl steht und der gegebenenfalls Benzo-kondensierte Ring ein oder zwei Cι-C6 Alkoxygruppen tragen kann, für eine Gruppe der Formel
A-(E)r-Y-(E)r-Z- steht, wobei
A für einen Tetrazolyl-, Amido-, Methylamido, Amidino- oder Hydroxyamidinorest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin
R31 Wasserstoff oder Cι-C6 Alkyl bedeutet; und E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder Hydroxy substituierte d-C6 Alkylendiyl- oder C2-C6 Alkenylendiylgruppe oder eine C2-C6 Alkinylendiylgruppe bedeutet; und Y für O, S, CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung steht; und
Z für O, S, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung steht; und r 0 oder 1 bedeutet; oder für eine 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonylgruppe steht, die durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist;
R4 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano, Nitro, Cι-C6 Alkyl, Cι-C6
Alkoxy, Cι-C6 Alkylthio, d-C6 Haloalkyl, Cι-C6 Haloalkoxy, d-C6 Alkanoyl, C6- C10 Aryl, C6-Cχ0 Aryloxy, C6-Cι0 Aryl-C C6 alkyl, C6-Cι0 Aryl-Cι-C6 alkoxy, C3- C8 Cycloalkyl, Amino-Cι-C6 alkyl, Ci-C6 Alkylamino-Cι-C6 alkyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, Amino, Cι-C6 Alkanoylamino oder Cι-C6
Haloalkanoylamino oder für m = 2 einen ankondensierten aromatischen 6-Ring bedeuten; R5 für ein Wasserstoffatom, Halogen, Hydroxy oder Cι-C6 Alkoxy steht; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen Glucagon Rezeptoren beteiligt sind.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind substituierte 2-Phenylbenzimidazole der Formel LA
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woπn
R11, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen oder Cι-C6 Alkyl, Cι-C6 Alkoxy, Cι-C6 Haloalkyl oder d-C6 Haloalkoxy stehen; R2 ' für Wasserstoff, C C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6 Alkenyl, C6-Cι0 Aryl-Cι-C6 alkyl, C6-Cιo Aryl-C2-C6 alkenyl, Carboxy oder Cyano; oder in 4-, 5- oder 6-Position des Benzimidazols für gegebenenfalls substituiertes C6-Cιo Aryl, an das ein C6-Cιo-Aryl oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ankondensiert sein kann, oder einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls benzo- oder cyclohexano-kondensierten 5- oder 6 gliedrigen Heteroarylrest steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Ci-Qj Alkyl, C2-C6 Alkenyl, d-C6 Alkoxy, C C6 Alkylthio, C C6 Alkylsulfinyl, Cι-C6 Alkylsulfonyl, Cι-C6 Haloalkyl, Cι-C6 Haloalkoxy, Ci- C6 Alkanoyl, C6-Cιo Aryl, C6-Cιo Haloaryl, C6-do Aryloxy, C6-do Aryl- Cι-C6 alkyl, C6-Cι0 Aryl-d-C6 alkoxy, C3-C3 Cycloalkyl, Amino-Cι-C6 alkyl, Cι-C6 Alkylamino-d-Cö alkyl, Di-(d-C6 Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, 5-7-gliedrig Cycloalkylenimino -d-C6 alkyl, Morpholino-d-Cö alkyl, Piperazino-C C6 alkyl, Cι-C6 Alkoxy-Cι-C6 alkyl, Di-(Cι-C6 Alkoxy)-Cι- C6 alkyl, Cyano-Cι-C6 alkyl, Hydroxy-Cι-C6 alkyl, Dihydroxy-Cι-C6 alkyl, Amino, Cι-C6 Alkylamino, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino, Cι-C6 Alkanoylamino,
Cι-C6 Alkylsulfonylamino, A inocarbonyl, Cι-C6 Alkylaminocarbonyl,* Di-(Cι-C6 Alkyl)-aminocarbonyl, Carboxy-Cι-C6 alkyl, Carboxy-Cι-C6 alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy, Nitro, oder für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR21R22 in 5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobei
R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Cι-C6 Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C4-Cι2 Alkadienyl, Cι-C6 Haloalkyl, d-C6 Alkoxy-d-C6 alkyl, Cι-C6 Alkylthio-d-C6 alkyl, C6-Cιo Aryl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C8
Cycloalkenyl, C3-C8 Cycloalkyl-Cι-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkyloxy-Cι-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkanoyl-Cι-C6 alkyl, C5-C8 Cycloalkenyl-Cι-C6 alkyl, Adamantyl-Cι-C6 alkyl, Amino-Cι-C6 alkyl, Cι-C6 Alkylamino-Cι-C6 alkyl, Di-(d-C6 Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, d-C6 Alkoxycarbonylamino-Cι-C6 alkyl, Cyano-Cι-C6 alkyl, Hydroxy-Cι-C6 alkyl; oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder Cι-C6 Alkyl, und der andere für C6-Cιo Aryl-Cι-C6 alkyl steht, worin
C6-Cιo Aryl einen benzokondensierten aromatischen 6-Ring oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
Halogen, Cι-C6 Alkyl, d-C6 Alkoxy, Cι-C6-Haloalkoxy, C6-Cι0 Aryl, Thiadiazolyl, C6-Cιo Aryloxy, Hydroxy-C6-Cι0 aryloxy, Cι-C6 Alkoxycarbonyl, Cι-C6 Alkoxycarbonyl-Cι-C6 alkyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Carboxy, Amino, Hydroxy, Cyano und
Cι-C6 Alkyl eine Hydroxygruppe tragen kann; oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder Cι-C6 Alkyl, und der andere für eine Gruppe der Formel
*-(CH2)n-X-Het steht, wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6,
X CO oder eine Einfachbindung und falls n von 0 verschieden ist auch O, S, NH, und
Het einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, der durch Nitro oder Di-(Cι-C6 aιkoxy-C6-do aryl substituiert und in dem eine CH -Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, bedeuten und -(CH )n- falls n von 0 verschieden ist durch Cι-C6-Alkyl substituiert sein kann; oder R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls Benzo- oder Cyclohexano- kondensierten 5-7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, in dem eine oder zwei CH2-Gruppen durch O, S oder NR23 ersetzt sein können, worin . R23 für Wasserstoff, C C6 Alkyl, Adamantyl-Cι-C6 alkyl, C6-Cι0 Aryl-d- C6-alkyl, C6-C10 Aryl, C C6 Alkoxy-Cι-C6 aryl oder Di-(C C6 alkoxy)-C C6 aryl steht und der gegebenenfalls Benzo-kondensierte Ring ein oder zwei Cι-C6 Alkoxygruppen tragen kann,
R3 für eine Gruppe der Formel
A-(E)r-Y-(E)r-Z- steht, wobei . A für einen Tetrazolyl-, Amido-, Methylamido, Amidino- oder Hydroxyamidinorest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin
R31 Wasserstoff oder Cι-C6 Alkyl bedeutet; und E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder Hydroxy substituierte Cι-C6 Alkylendiyl- oder C2-C6 Alkenylendiylgruppe oder eine C2-C6 Alkinylendiylgruppe bedeutet; und Y für O, S, CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3) oder eine
Einfachbindung steht; und Z für O, S, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung steht; und r 0 oder 1 bedeutet; oder für eine 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonylgruppe steht, die durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist;
R4 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano, Nitro, d-C6 Alkyl, Cj-C6
Alkoxy, d-C6 Alkylthio, Cι-C6 Haloalkyl, Cι-C6 Haloalkoxy, d-C6 Alkanoyl, C6- Cio Aryl, C6-Cι0 Aryloxy, C6-Cι0 Aryl-Cι-C6 alkyl, C6-Cι0 Aryl-Cι-C6 alkoxy, C3- C8 Cycloalkyl, Amino-Cι-C6 alkyl, Cι-C6 Alkylamino-Cι-C6 alkyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino-Cχ-C6 alkyl, Amino, Cι-C6 Alkanoylamino oder d-C6
Haloalkanoylamino oder für m = 2 einen ankondensierten aromatischen 6-Ring bedeuten; R für ein Wasserstoffatom, Halogen, Hydroxy oder C]-C6 Alkoxy steht;; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste, insbesondere von Alkoxy sind) werden, falls nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen, bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoff atomen, besonders bevorzugt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen betrachtet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl etc. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfasst. Beispielsweise umfasst die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl etc. Gegebenfalls werden zur Bezeichnung der vorstehend genannten Alkylreste auch gängige Abkürzungen wie Me für Methyl, Et für Ethyl etc. verwendet.
Als Haloalkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste, insbesondere von Haloalkoxy sind) werden, falls nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte Haloalkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, welche durch mindestens ein Halogenatom, insbesondere Fluoratom substituiert sind, betrachtet. Bevorzugt sind fluorierte Reste der Formel
-(CH2)p-(CF2)q-Y wobei p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, q eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, und Y für Wasserstoff oder Fluor steht.
Beispielsweise seien genannt: Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy,
Perfluorethyl, Perfluorpropyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trifluorethoxy, 1,1,1-Trifluorprop- 2-yl, etc.. Als Alkenylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen genannt, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, beispielsweise auch oben genannte
Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit keine unbeständigen Enamine oder Enolether gebildet werden), Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.
Als Alkadienylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkadienylgrupppen mit 4 bis 12 Kohlenstoff atomen, bevorzugt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, soweit sie mindestens zwei Doppelbindungen aufweisen, beispielsweise Butadienyl, Pentadienyl, Hexadienyl.
Als Cycloalkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cycloaliphatische Gruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 4 bis 6 Kohlenstoffatomen genannt, wie zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.
Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bezeichnet.
Als Arylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste, insbesondere von Aryloxy oder Aryl-alkyl sind) werden, falls nicht anders definiert, aromatische Gruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen, bevorzugt 6 Kohlenstoff atomen betrachtet. Beispielsweise werden genannt: Phenyl oder Naphthyl, wobei diese durch 1 bis 5 Substituenten, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, d-C6 Alkyl, Cι-C6 Alkoxy, Ci-Cβ Alkylthio, Cι-C6 Haloalkyl, Cι-C6 Haloalkoxy, Cι-C6 Alkanoyl, C6-Cι0 Aryl, C6-Cιo Aryloxy, C6-Cιo Aryl-Cι-C6 alkyl, CÖ-CIO Aryl-Cι-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl, Amino-Cι-C6 alkyl, d-C6 Alkylamino-Cι-C6 alkyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino- Ci-Cβ alkyl, Piρeridyl-d-C6 alkyl, Morρholino-d-C6 alkyl, Cι-C6 Alkoxy-Cι-C6 alkyl, Di-(C C6 Alkoxy)-Cι-C6 alkyl, Cyano-Ci- alkyl, Hydroxy-Cι-C6 alkyl, Dihydroxy-Ci- C6 alkyl, Amino, C C6 Alkylamino, Di-(d-C6 Alkyl)-amino, Cι-C6 Alkanoylamino, Ci- C6 Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl, d-C6 Alkylaminocarbonyl, Di-(d-C6 Alkyl)- aminocarbonyl, , Carboxy-Cι-C6 alkyl, Carboxy-Cι-C6 alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy und Nitro substituiert sein können.
Der Begriff "5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-haltige heterocylische Gruppe" wie er bezüglich des Restes R verwendet wird, steht in der Regel für einen aromatischen oder gesättigten Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, wobei mindestens ein Ringatom ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O und S ist, welcher gegebenenfalls mit einem weiteren Ringsystem kondensiert sein kann.
Der Begriff "5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring" wie er für die Gruppe benutzt wird, die R21 und R^2 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoff atom bilden, steht in der Regel für einen gesättigten Stickstoff -haltigen Rest mit 5 bis 6 Ringatomen, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und S aufweisen kann.
Als besonders bevorzugte 5- oder 6-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Heterocyclen, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, beispielsweise Furan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butylrolacton, -Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Thiophen, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Lmidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol,Tetrazol, Pyridin, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazol, Isoxazol, Oxazin, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Pyrazolidin genannt, wobei der Heterocyclus wie in den Definitionen angegeben substituiert sein kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zinkoder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate oder Diastereomerengemische vorliegen, sie können aber auch als reine Enantiomere oder Diastereomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel JA, in denen der Rest R1 sich von (+)-Dehydroabietylamin ableitet und somit dieselbe absolute Konfiguration aufweist wie Dehydroabietylamin.
Bevorzugt sind solche substituierte 2-Phenylbenzimidazole der Formel JA, worin Ru, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Cι-C6 Alkyl, stehen;
R2 für Wasserstoff, C,-C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6-Akenyl, Phenyl-Cι-C6 alkyl, Phenyl-C2-C6 alkenyl, Carboxy oder Cyano; oder in 4-, 5- oder 6-Position des Benzimidazols für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder einen 5- oder 6 gliedrigen Heteroarylrest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Pyrazolyl,
Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cι-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, Cι-C6 Alkoxy, Cι-C6 Alkylthio, Cι-C6 Alkylsulfinyl, Cι-C6 Alkylsulfonyl, Cι-C6 Haloalkyl, d-C6
Haloalkoxy, Ci-Cβ Alkanoyl, Phenyl, Halophenyl, Phenoxy, Phenyl-Ci-Cö alkyl, Phenyl-C C6 alkoxy, C5-C6 Cycloalkyl, Amino-d-Cö alkyl, Cι-C6 Alkylamino-Ci-Cß alkyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, Piperidyl-Ci- C6 alkyl, Morpholino-Cι-C6 alkyl, d-d Alkoxy-Cι-C6 alkyl, Di-(d-C6 Alkoxy)~Cι-Cδ alkyl, Cyano-Cι-C6 alkyl, Hydroxy-Cι-C6 alkyl, Dihydroxy-
CI-CÖ alkyl, Amino, Cι-C6 Alkylamino, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino, d-C6 Alkanoylamino, Ci-d Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl,, d-C6 Alkylaminocarbonyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-aminocarbonyl, Carboxy-Crd alkyl, Carboxy-Ci-Cö alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy und Nitro; oder für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR21R22 in 5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobei
R21 für Wasserstoff, d-C6 Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C4-C12 Alkadienyl, C C6 Haloalkyl, Cι-C6 Alkoxy-Cι-C6 alkyl, Ci-d Alkylthio-d-C6 alkyl, Phenyl, C5-C6 Cycloalkyl, C5-C6 Cycloalkenyl, C5-C8 Cycloalkyl-CrC6 alkyl, C3-C8 Cycloalkoxy-Cι-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkanoyl-Cι-C3 alkyl, C5-C8 Cycloalkenyl-Cι-C3 alkyl, Adamantyl-Cι-C2 alkyl, Amino-Cι-C6 alkyl, Ci- Alkylamino-Cι-C6 alkyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino-d-C6 alkyl, Ci-Ce Alkoxycarbonylamino-Cι-C6 alkyl, Cyano-Ci-d alkyl, Hydroxy-d-d alkyl oder für Phenyl-Ci-d alkyl steht, worin Phenyl einen ankondensierten Benzoring oder einen oder mehrere
Substituenten tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Ci-d Alkyl, Ci- C6 Alkoxy, Ci-Ce-Haloalkoxy, Phenyl, Thiadiazolyl, Phenyloxy, Hydroxy-phenyloxy, Ci-d Alkoxycarbonyl, Ci-d Alkoxycarbonyl- d-d alkyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Carboxy, Amino,
Hydroxy, Cyano und
Cι-C6 Alkyl eine Hydroxygruppe tragen kann; und R22 für Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl steht, oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder Cι-C3 Alkyl, und der andere für eine Gruppe der Formel
-(CH2)n-X-Het steht, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4, X CO, O, S, NH oder eine Einfachbindung, und Het einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der Gruppe Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidonyl, Morpholino, Furanyl, Thienyl, Pyridyl und Pyrimidyl, wobei der vorstehend erwähnte heterocyclische Rest durch Nitro oder Di-(Cι-C6 alkoxy)-phenyl substituiert sein kann, bedeuten; oder R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoff atom einen Tetrahydrobenzoazepino, Morpholino-, Piperidyl-, Benzopiperidyl- oder
Cyclohexanopiperidylrest, oder einen gegebenenfalls durch Ci- Alkyl, Adamantyl-Cι-C2 alkyl, Phenyl-C]-C2 alkyl, Phenyl, Cι-C6 Alkoxyphenyl oder Di-(Cι-C6 alkoxy)-phenyl substituierten Piperazylrest, R3 für eine Gruppe der Formel A-(E)r-Y-(E)r-Z- steht, wobei A für einen lH-Tetrazol-5-ylrest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin R31 Wasserstoff oder Ci- Alkyl bedeutet; und E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder Hydroxy substituierte d-C4 Alkylendiyl- oder eine Ethenylendiylgruppe oder eine
Butinyldiylgruppe bedeutet; und Y O, S, CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3) oder eine
Einfachbindung bedeutet; und Z für O, S, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung steht; und r 1 bedeutet; oder für Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinylcarbonyl oder Piperidinylcarbonyl steht, welches jeweils durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist; R4 jeweils unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Haloalkyl, Cι-C3 Alkoxy, Cι-C3-Haloalkoxy, Amino, Cι-C3 Akanoylamino, C1-C3 Haloalkanoylamino oder für m = 2 einen ankondensierten Benzoring bedeuten; R5 für ein Wasserstoffatom steht; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.
Weiterhin bevorzugt sind solche substituierte 2-Phenylbenzimidazole der Formel IA, worin Ru und R12 für Methyl stehen, und R13 für Isopropyl steht. Besonders bevorzugt sind solche substituierte 2-Phenylbenzimidazole der Formel IA, worin
R2 für Wasserstoff, Cι-C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6 Alkenyl, Phenyl-C C6 alkyl, Phenyl-C2-C6 alkenyl, Carboxy oder Cyano; oder für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl,
Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Tetrahydrofuranyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl in 4,- 5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cι-C3 Alkyl, Trifluormethyl, C C3 Alkoxy, Cι-C3 Alkylthio, Cι-C6 Alkylsulfinyl, Cι-C6 Alkylsulfonyl, Trifluormethoxy,
Difluormethoxy, C1-C3 Alkanoyl, Phenyl, Chlorphenyl, Phenoxy, Phenyl- Cι-C2 alkyl, Phenyl-Cι-C2 alkoxy, Cyclohexyl, Amino-Cι-C3 alkyl, C1-C3 Alkylamino-Cι-C3 alkyl, Di-(Cι-C3 Alkyl)-amino-Cι-C3 alkyl, Piperidyl-d- C3 alkyl, Morpholino-d~d alkyl, Cι-C3 Alkoxy-d-C3 alkyl, Di-(d-C3 Alkoxy)-Cι-C3 alkyl, Cyano-Ci-d alkyl, Hydroxy-Cι-C3 alkyl, Dihydroxy-
C1-C3 alkyl, Amino, C1-C3 Alkylamino, Di-(Cι-C3 Alkyl)-amino, C1-C3 Alkanoylamino, C1-C3 Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl, d-C6 Alkylaminocarbonyl, Carboxy-Ci-d alkyl, Carboxy-Cj-d alkoxy, Carbo y, Cyano, Formyl, Hydroxy und Nitro; oder 1 00 für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR R in 5- oder 6-Position des
Benzimidazols steht, wobei
R21 für Wasserstoff, C C3 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C6-Cι2 Alkadienyl, 2,2,2- Trifluorethyl, C C3 Alkoxy-Cι-C3 alkyl, C1-C3 Alkylthio-d-C3 alkyl, Phenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl-Cι-C3 alkyl, Cyclohexyloxy-d-d alkyl, Cyclohexanoyl-Cι-C3 alkyl, Cyclohexenyl-Ci-
C3 alkyl, Adamantyl-Cι-C2 alkyl, Amino-Ci-d alkyl, C1-C3 Alkylamino- d-C3 alkyl, Di-(Cι-C3 Alkyl)-amino-d-C3 alkyl, C C3 Alkoxycarbonylamino-Cι-C3 alkyl, Cyano-Cι-C3 alkyl, Hydroxy-Cι-C3 alkyl; oder für Phenyl-Ci-Cö alkyl steht, worin
Phenyl einen ankondensierten Benzoring oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Ci-d Alkyl, Ci- d Alkoxy, Trifluormethoxy, Phenyl, Thiadiazolyl, Phenyloxy, Hydroxy-phenyloxy, C1-C3 Alkoxycarbonyl, Ci- Alkoxycarbonyl- Cι-C6 alkyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Amino, Hydroxy, Cyano und
Cι-C3 Alkyl eine Hydroxygruppe tragen kann; oder für eine Gruppe der Formel
-(CH2)n-X-Het steht, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4,
X CO, O, S, NH oder eine Einfachbindung, und Het Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidonyl, Morpholino, Furanyl, Thienyl und Pyridyl, die durch Nitro oder Dimethoxyphenyl substituiert sein können, bedeuten; und R22 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Tetrahydrobenzoazepino, Morpholino-, Piperidyl-, Benzopiperidyl- oder Cyclohexanopiperidylrest, oder einen gegebenenfalls durch d-C3 Alkyl, Adamantyl-Cι-C2 alkyl, Phenyl-Cι-C2 alkyl, Phenyl, Methoxyphenyl oder Dimethoxyphenyl substituierten Piperazylrest, für eine Gruppe der Formel
A-(E)r-Y-(E)r-Z- steht, wobei
A für einen lH-Tetrazol-5-ylrest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin R31 Wasserstoff oder Cι-C3 Alkyl bedeutet; und
E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder Hydroxy substituierte Cι-C4 Alkylendiyl- oder eine Ethenylendiylgruppe bedeutet; und Y O, S , CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung bedeutet; und
Z für O oder eine Einfachbindung steht; undr 0 oder 1 bedeutet; oder für eine 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonylgruppe steht, die durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist;
R4 jeweils unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cι-C3 Alkyl, d-d Haloalkyl, d- Alkoxy, Cι-C3-Haloalkoxy, Amino, Acetylamino oder Trifluoracetylamino bedeuten;
R5 für ein Wasserstoffatom steht; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel IA, worin sich R2 in der 4-, 5- oder 6- Position, insbesondere in der 5-Position des Benzimidazol-Gerüstes befindet. Die verbleibende 5- bzw. 6-Position des Benzimidazol-Gerüstes ist vorzugsweise durch den Substituenten R5 substituiert. Besonders bevorzugt sind dabei solche Verbindungen worin die 5-Position des Benzimidazol-Gerüstes durch R2 und die 6-Position des Benzimidazol- Gerüstes durch R5 substituiert ist.
Ganz besonders bevorzugt sind die substituierten 2-Phenylbenzimidazole der Formel IA1
Figure imgf000019_0001
worin R 52 , R , R und m die vor und nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen. Weiterhin bevorzugt sind solche substituierten 2-Phenylbenzimidazole der Formeln I, JA uunndd JJAA11,, wwoorriinn ddeerr RReesstt RR33 ssiiec;h in der meta oder pαra-Stellung in Bezug auf die Benzimidazolgruppe befindet.
Weitere Gegenstände der Erfindung sind die substituierten 2-Phenylbenzimidazole der Formeln IA und IA1 als Arzneimittel sowie pharmazeutische Zubereitungen enthaltend mindestens ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol der Formeln IA oder IA1 und einen pharmakologisch unbedenklichen Träger.
Bevorzugt sind pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens ein substituiertes 2- Phenylbenzimidazol der Formel IA bzw. IA1 sowie einen Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: acarbose, beraprost, bexarotene, captopril, denileukin, diftitox, etanereept, farglitazar, fidarestat, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimepiride, glipizide, glucagon, ilomastat, imidapril, insulin, lanreotide, linogliride, lisinopril, metformin, mexiletine, miglitol, minalrestat, mitiglinide, moxonidine, nafagrel, nateglinide, octreotide, orlistat, oxcarbazepine, pegvisomant, pioglitazone, ponalrestat, pramlintide, ramipril, repaglinide, rosiglitazone, sirolimus, sorbinil, tolrestat, troglitazone, voglibose, zenarestat und zopolrestat.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines substituierten 2- Phenylbenzimidazol der Formeln IA oder IA1 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen Glucagon Rezeptoren beteiligt sind, insbesondere zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus.
Die Synthese der substituierten 2-Phenylbenzimidazol-Derivate der Formel (I) kann über unterschiedliche synthetische Zugänge erfolgen. Mögliche Zugänge in Anlehnung an und unter Verwendung von konventionellen chemischen Synthesemethoden werden im
Folgenden exemplarisch dargestellt. Aus Schema 1 ist eine mögliche Vorgehensweise zum Aufbau des 2-Phenylbenzimidazolgrundkörpers der erfindungsgemäßen Verbindungen ersichtlich.
Figure imgf000021_0001
(IA)
(3)
(DHA bedeutet eine Dehydroabietylgruppe)
Schema 1:
Ausgehend von den 2-Halogen-nitrobenzolen (1) kann zunächst eine Aminolyse mit Dehydroabietylamin zu den 2-Abietylamino-nitrobenzolen (2) gemäß Schema 1 (Stufe i) erfolgen. Die Aminolyse der Verbindungen (1) mit dem primären Dehydroabietylamin DHA-NH2 erfolgt in geeigneten organischen Lösemitteln wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Aceton oder gegebenenfalls auch in Wasser oder Alkoholen bei Raumtemperatur oder in einem Temperaturbereich von 30-80°C, bevorzugt 40-50°C.
Die gemäß vorstehend beschriebener Vorgehensweise erhältlichen 2- Dehydroabietylamino-nitrobenzol-Derivate (2) können reduktiv in die 2- Dehydroabietylaminoaniline (3) überführt werden (Stufe ii, Schema 1). Die Reduktion der Nitrogruppe zu den Verbindungen (3) gelingt beispielsweise durch katalytische Hydrierungen in organischen Lösemitteln wie beispielsweise Methanol, Ethanol,
Isopropanol, Tetrahydrofuran, gegebenenfalls auch im Gemisch mit Dimethylformamid, Ethylacetat, Dioxan oder Essigsäure, bei erhöhtem Wasserstoffdruck oder bei Normaldruck bei Temperaturen zwischen 0-50 °C, vorzugsweise bei 20-40 °C. Als Katalysatoren kommen gängige Hydrierkatalysatoren in Betracht. Bevorzugt sind Palladium und Raney-Nickel. Erfindungsgemäß kommt vorzugsweise Raney-Nickel in Betracht. Eine alternative Vorgehensweise zur Reduktion der Nitroverbindungen (3) sieht die Verwendung von Reduktionsmitteln wie Na2S2O oder SnC-2 vor. Diese Umsetzung erfolgt in protischen, mit Wasser mischbaren organischen Lösemitteln wie kurzkettigen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol) oder in einer Mischung vorstehend genannter Lösemittel mit Wasser, gegebenenfalls mit Essigsäure, Dimethylformamid oder Ethylacetat. Die Reaktion wird üblicherweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Rückfluß des jeweiligen Lösemittels oder Lösemittelgemischs geführt. Nach vollständigem Umsatz der Ausgangsverbindungen (3) wird auf üblichem Wege aufgearbeitet. Eine Reinigung der Verbindungen (4) kann beispielsweise durch Kristallisation aus unpolareren organischen Lösemitteln wie Diethylether, Petrolether, gegebenenfalls im Gemisch mit Ethylacetat erfolgen.
Die Umsetzung der Verbindungen (3) mit Benzaldehyd-Derivaten führt in Gegenwart dehydratisierender Bedingungen zu den l-Dehydroabietyl-2-phenyl-benzimidazolen (IA). Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Essigsäure, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt. Als dehydratisierende Mittel kommen beispielsweise in Betracht Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, 1 ,2-Dihydro-2-ethoxy-chinolin-l- carbonsäureethylester (EEDQ), l,2-Dihydro-2-z'-propyloxy-chinolin-l-carbonsäure-ϊ- propylester (ITDQ), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcar- bodiimid/ 1 -Hydroxy-benztri azol , 2-( 1 H-Benzotriazol- 1 -yl)- 1 , 1 ,3 ,3 -tetramethyluronium- tetrafluorborat, 2-(lH-Benzotriazol- 1 -yl)- 1 , 1 ,3 ,3-tetramethyluronium- tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder
Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff. Gegebenenfalls kann sich der Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin als zweckmäßig erweisen. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C.
Selbstverständlich können gemäß Schema 1 Verbindungen der Formel IA hergestellt werden, in denen eine oder mehrere der Gruppen R1 bis R5 eine bestimmte Bedeutung aufweisen und anschließend chemisch in eine andere Gruppe überführt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel IA hergestellt werden , in der R2 eine Benzylgruppe bedeutet, die Benzylgruppe kann anschließend auf der Stufe der Verbindung der Formel (3) hydrogenolytisch abgespalten werden, so dass eine Verbindung der Formel IA erhalten wird, in der R2 für COOH steht. Diese Carbonsäuregruppe kann anschließend z.B. in ein Amid überführt werden.
In Schema 2 wird die Herstellung des Ausgangsprodukts der Formel (1) beschrieben, worin R2 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellt und X Fluor bedeutet:
Figure imgf000023_0001
Schema 2
R" steht in Schema 2 vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, d- Alkyl, d- Alkoxy, Di(Cι-d Alkyl)amin, d-d Alkanoyl, C2-C6 Alkanoylamino, Carboxamid oder eine Gruppe der Formel -CO-NH-CH2-Aryl, wobei die Arylgruppe durch ein oder zwei d-d Alkoxygruppen substituiert sein kann, und n bedeutet 0, 1 oder 2.
Die Kreuzkopplung mit dem Phenylboran kann in Gegenwart eines homogenen Palladiumkatalysators wie zum Beispiel Tetralds-(triphenylphosphphin)-palladium(0) oder Palladiumdiacetat, einem geeigneten Phosphinliganden und einer Base wie zum Beispiel Natriumcarbonat nach Literatur-kekannten Methoden [z.B. J. Med. Chem. 42 (1999) 5120- 5130] durchgeführt werden.
Im Folgenden werden exemplarische Vorgehensweisen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen detaillierter beschrieben. Die nachfolgenden Synthesebeispiele dienen ausschließlich einer detaillierteren Erläuterung, ohne den Gegenstand der Erfindung auf selbige zu beschränken. Verwendete Abkürzungen:
9-BBN: 9-Borabicyclo[3.3. l]nonan BINAP: 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-l,l'-binaphthyl CDI: N,N'-Carbonyldiimidazol dehydroabietyl: 7-Isopropyl- 1 ,4a-dimethyl-l ,2,3 , 4,4a,9, 10, lOa-octahydro-phenanthren-
1-ylmethyl:
Figure imgf000024_0001
DMAP: 4-N,N-Dimethylaminopyridin DMF: N,N-Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxyd EDC: N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid HOBt: 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol TBTU: 0-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'.-tetramethyluronium-tetrafluoroborat THF Tetrahydrofuran
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
2-Nitro-4-phenyl-fluorbenzol
In Analogie zum literaturbekannten Verfahren [J. Med. Che . 42 (1999) 5120-5130] werden unter Argon 1.54 g (7.0 mmol) 5-Brom-2-fluor-nitrobenzol in 7.5 ml Dioxan gelöst und mit 0.91 g (7.5 mmol) Benzolboronsäure und 0.34 g (0.3 mmol) Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium(O) versetzt. Man erhitzt auf 80°C und gibt 7.5 ml 2M wässrige Natriumcarbonatlösung zu. Anschließend wird 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen werden Wasser und Essigester zugesetzt. Man extrahiert die Reaktionslösung mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen über Celite filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (n-Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5) chromatographiert. Ausbeute: 1.4 g (6.4 mmol, 92 % der Theorie) Cι2H8FN02 (217.20)
Massenspektrum: M+ = 217
Analog Beispiel I wurden folgende Verbindungen hergestellt:
(l) 2-Nitro-4-(3-fluorphenyl)-fluorbenzol Cι2H7F2NO2 (235.19)
RrWert: 0.55 (Kieselgel; Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5)
(2) 2-Nitro-4-(3 ,4-difluorphenyl)-fTuorbenzol
Cι2H6F3NO2 (253.18)
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Hexan Essigester/Ethanol = 100:5:5)
(3) 2-Nitro-4-(3,5-difluorphenyl)-fluorbenzol Cι2H6F3NO2 (253.18) Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5)
(4) 2-Nitro-4-(4-isopropylphenyl)-fluorbenzol Cι5Hι4FNO2 (259.28)
Massenspektrum: (M+NB ι.)+ = 277
(5) 2-Nitro-4-(2-methylphenyl)-fluorbenzol Cι3Hι0FNO2 (231.23) Massenspektrum: M+ = 231
(6) 2-Nitro-4-(2,4-difluorphenyl)-fluorbenzol C12H6F3N02 (253.18)
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5)
(7) 2-Nitro-4-(2-fluorphenyl)-fluorbenzol Cι2H7F2N02 (235.19) Massenspektrum: M1" = 235
(8) 2-Nitro-4-(4-fluorphenyl)-fluorbenzol C]2H7F2N02 (235.19) Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5)
(9) 2-Nitro-4-(3-methylphenyl)-fluorbenzol
Figure imgf000026_0001
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Hexan/Essigester/Ethanol = 100:5:5)
(10) 2-Nitro-4-(2-acetylphenyl)-fluorbenzol Ci4HιoFN03 (259.24) Massenspektrum: M"1" = 259
Beispiel II
2-Nitro-4-(4-Dimethylamino-phenyiyfluorbenzol
Zu einer Lösung von 165 mg (1 mmol) 4-Dimethylamino-benzolboronsäure in 5 ml DMF werden 220 mg (1 mmol) 5-Brom-2-fluor-nitrobenzol, 0.5 ml (3.6 mmol) Triethylamin, 8.98 mg (0.04 mmol) Palladium(II)acetat und 24 mg (0.08 mmol) 2-(Di-tert- butylphosphino)-biphenyl gegeben. Man rührt 60 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert anschließend die Reaktionslösung über basisches Alox. Das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 9:1 -> 5:1) chromatographiert. Ausbeute: 159 mg (0.61 mmol, 61% der Theorie) Cι4H13FN2O2 (260.27) Massenspektrum: (M+H)+ = 261 Analog Beispiel II wurden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 2-Nitro-4-(3-acetylamino-phenyl)-fluorbenzol Ci4HπFN2O3 (274.25)
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 15:1)
(2) 2-Nitro-4-(3-acetylphenyl)-fluorbenzol C1Ä0FNO3 (259.24) Massenspektrum: M+ = 259
(3) 2-Nitro-5-(4-chlorphenyl)-fluorbenzol
Cι2H ClFNO2 (251.65) (Rohprodukt ohne Reinigung weiter umgesetzt)
Beispiel III
4-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-2-nitro-fluorbenzol
a. 3-(2 -DimethoxyphenylmethylaminocarbonylVbenzorboronsäure Zu einer Lösung von 11.6 g (69.8 mmol) 3-Carboxybenzolboronsäure in 200 ml DMF werden 10.5 ml (69.8 mmol) 2,4-Dimethoxybenzylamin, 24.6 g (76.7 mmol) TBTU und 11.6 ml (83.7 mmol) Triethylamin gegeben. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel in Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 9:1) chromatographiert. Ausbeute: 13.5 g (43 mmol, 61 % der Theorie)
Figure imgf000027_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 316
b. 4-r3-(2.4-Dimethoxyphenylmethylaminocarbonyl)-phenyll-2-nitro-fluorbenzol Hergestellt analog Beispiel II durch Umsetzung von 3-(2,4-Dimethoxyphenylmethyl- aminocarbonyl)-benzolboronsäure mit 5-Brom-2-fluor-nitrobenzol. Ausbeute: 38 % der Theorie C22H19FN2O5 (410.41)
RrWert: 0.45 (Cyclohexan/Essigester = 1:1)
c. 4-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-2-nitro-fluorbenzol 6.75 g (16.4 mmol) 4-[3-(2,4-Dimethoxyphenylmethylaminocarbonyl)-phenyl]-2-nitro- fluorbenzol werden in 35 ml Dichlormethan gelöst und mit 35 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und Unlösliches abfiltriert. Das Filtrat wird nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 1 M Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Ausbeute: 3.65 g (14 mmol, 85 % der Theorie) C13H9FN2O3 (260.23) Massenspektrum: (M+H)+ = 261
Beispiel IV
l-Dehvdroabietylamino-4-(2-methylphenyiy2-nitrobenzol
a. 4-Brom-l-dehydroabietylamino-2-nitrobenzol
9.14 g (32 mmol) (- )-Dehydroabietylamin werden in 192 ml DMF gelöst und mit 7.74 g
(35.2 mmol) 4-Brom-l-fluor-2-nitrobenzol und 13.5 g (98 mmol) Kaliumcarbonat versetzt.
Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Feststoff ab und engt das
Filtrat bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird in warmem Aceton gelöst. Durch Zugabe von Wasser fällt das Produkt aus und wird abgesaugt.
Aubeute: 13.7 g (28 mmol, 88 % der Theorie)
C26H33BrN202 (485.47)
Massenspektrum: (M+H)+ = 484, (M+HCOO)" = 531, 529
b. l-Dehvdroabietylamino-4-(2-methylphenyiy2-nitrobenzol
Hergestellt analog Beispiel I durch Unsetzung von 4-Brom-l-dehydroabietylamino-2- nitrobenzol mit 2-Methylbenzolboronsäure. Ausbeute: 87 % der Theorie C33H4oN2O2 (496.70) Massenspektrum: (M+H)+ = 497
Analog Beispiel IN wurden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 1 -Dehydroabietylamino-4-(4-chlorphenyl)-2-nitrobenzol C32H37ClΝ2O2 (517.12) Massenspektrum: (M+Na)+ = 541, 539
(2) l-Dehydroabietylamino-4-(2-chlorphenyl)-2-nitrobenzol C32H37ClN2O2 (517.12) Massenspektrum: (M+Na)+ = 541, 539
(3) l-Dehydroabietylamino-4-(pyridin-4-yl)-2-nitrobenzol dιH37N302 (483.66) Massenspektrum: M+ = 483
(4) l-Dehydroabietylamino-4-(pyridin-3-yl)-2-nitrobenzol C31H37N302 (483.66)
Massenspektrum: (M+H)+ = 484
(5) l-Dehydroabietylamino-4-(3-chlorphenyl)-2-nitrobenzol C32H37ClN2O2 (517.12) Massenspektrum: M* = 518, 516
(6) l-Dehydroabietylamino-4-(3-furanyl)-2-nitrobenzol C30H36N2O3 (472.63)
Massenspektrum: (M+H)+ = 473
(7) 1 -Dehydroabietylamino-4-(4-trifluormethoxy-phenyl)-2-nitrobenzol C33H37F3N2O3 (566.67) Massenspektrum: (M+H)+ = 567
(8) 1 -Dehydroabietylamino-4- [4-(4-chlorphenyl)-phenyl)]-2-nitrobenzol C38H4iC]N2θ2 (593.22) Massenspektrum: (M+H)+ = 595, 593
(9) 1 -Dehydroabietylamino-4-(4-methoxyphenyl)-2-nitrobenzol
Figure imgf000030_0001
Massenspektrum: (M+Na)+ = 535
(10) l-Dehydroabietylamino-4-(3-trifluormethoxy-phenyl)-2-nitrobenzol
Figure imgf000030_0002
Massenspektrum: (M+Na)+ = 589
(11) l-Dehydroabietylamino-4-(2-thiophenyl)-2-nitrobenzol C30H36N2O2S (488.70) Massenspektrum: (M+H)+ = 489
(12) l-Dehydroabietylamino-4-(2-methoxyphenyl)-2-nitrobenzol
Figure imgf000030_0003
Massenspektrum: (M+H)+ = 513
(13) l-Dehydroabietylamino-4-(3-methoxyphenyl)-2-nitrobenzol C-33K-40N2O3 (512.70) Massenspektrum: (M+H)+ = 513
(14) l-Dehydroabietylamino-4-(2-trifluormethoxy-phenyl)-2-nitrobenzol C33H37F3N203 (566.67)
Massenspektrum: (M+H)+ = 567
(15) l-Dehydroabietylamino-4-(2-phenylethenyl)-2-nitrobenzol C34H4θN202 (508.71) Massenspektrum: (M+H)+ = 509
( 16) 1 -Dehydroabietylamino-4-(fur an-3-yl)-2-nitrobenzol
Figure imgf000031_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 473
Beispiel V
l-Dehvdroabietylamino-4-(2-morpholinomethyl-phenyl)-2-nitrobenzol
a. 2-Morpholinomethyl-benzolboronsäure
500 mg (3.2 mmol) 2-Formylbenzolboronsäure und 282 μl (3.2 mmol) Morpholin werden in 30 ml THF gelöst. Die Reaktionslösung wird mit Eisessig auf pH 5 eingestellt. Man gibt bei Raumtemperatur 722 mg (3.2 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zu und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden nochmals 282 μl (3.2 mmol) Morpholin und 320 mg (1.4 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Man extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 320 mg (1.4 mmol, 45 % der Theorie) CιιH16BNO3 (221.07) Massenspektrum: (M+H)+ = 222 Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
b . 1 -Dehyα-roabietylamino-4-(f2-morpholinomethyl-phenyl')-2-rιitrobenzol Hergestellt analog Beispiel I durch Umsetzung von 4-Brom-l-dehydroabietylamino-2- nitrobenzol mit 2-Mo holinomethyl-benzolboronsäure.
Ausbeute: 64 % der Theorie C37H47N3O3 (581.80)
Massenspektrum: (M+H)+ = 582 Analog Beispiel V wurden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) l-Dehydroabietylamino-4-(3-morpholinomethyl-phenyl)-2-nitrobenzol
Figure imgf000032_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 582
(2) l-Dehydroabietylamino-4-(4-morpholinomethyl-phenyl)-2-nitrobenzol
Figure imgf000032_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 582
Beispiel VI
l-Dehydroabietylamino-4-(4-methylsulfonylamino-phenyl -2-nitrobenzol
a. 4-Methylsulfonylamino-benzolboronsäure
Zu einer Lösung von 1.0 g (4.6 mmol) 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)- anilin in 10 ml Pyridin wird bei 0°C langsam eine Lösung von 0.93 ml (12 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 10 ml Dichlormethan zugetropft. Man läßt langsam auf Raumtemperatur erwärmen und entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Danach wird bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 1.8 g (4.6 mmol, 99 % der Theorie) Cι3H20BNO4S (297.18) Massenspektrum: (M+NKU)"1" = 315 Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
b. l-Dehvdroabietylamino-4-f4-methylsulfonylamino-phenyl')-2-nitrobenzol Hergestellt analog Beispiel I durch Umsetzung von 4-Brom-l-dehydroabietylamino-2- nitrobenzol mit 4-Methylsulfonylamino-benzolboronsäure. Ausbeute: 46 % der Theorie C33H41N3O4S (575.78) Massenspektrum: (M+H)+ = 576 Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Analog Beispiel VI wurden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) l-Dehydroabietylamino-4-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-2-nitrobenzol C33H41N304S (575.78) Massenspektrum: (M+H)+ = 576
(2) l-Dehydroabietylamino-4-(2-methylsulfonylamino-phenyl)-2-nitrobenzol
Figure imgf000033_0001
Massenspektrum: (M+Na)+ = 598
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel, Cyclohexan/Dichlormethan = 2:1)
Beispiel VII
l-Dehvdroabietylamino-4-(pyridin-2-yl)-2-nitrobenzol Unter einer Stickstoff atmosphäre werden 1.0 g (2.1 mmol) 4-Brom-l- dehydroabietylamino-2-nitrobenzol, 262 mg (6.2 mmol) wasserfreies Lithiumchlorid und 112 mg (0.1 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) in 50 ml Dioxan gelöst. Man gibt 773 mg (2.1 mmol) 2-(Tri-n-butylstannyl)-pyridin zu und erhitzt 48 Stunden zum Rückfluss. Danach wird vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Petrolether/Essigester (1:1) gelöst und an Kieselgel chromatographiert (Petrolether/Essigester = 84:16 -> 80:20). Ausbeute: 504 mg (1.0 mmol, 51 % der Theorie) dιH37N302 (483.66)
Massenspektrum: (M+H)+ = 484
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
Beispiel NIJI
l-Dehvdroabietylamino-4-(4-aminocarbonyl-phenyl)-2-nitrobenzol a. l-Dehvdroabietylamino-4-(4.4,5.5-tetramethyl-[l,3,21dioxaborolan-2-ylV2-nitrobenzol Zu einer Lösung von 253 mg (0.31 mmol) [l,l'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(U)-chlorid-Dichlormethan-Komplex (1:1), 3.0 g (31 mmol) Kaliumacetat und 2.9 g (11 mmol) Bis-(pinacolato)-dibor in 60 ml DMSO werden 5 g (10 mmol) 4-Brom-l-
5 dehydroabietylamino-2-nitrobenzol gegeben. Man erhitzt 60 Stunden zum Rückfluss. Danach wird die Reaktionslösung auf 1 Liter Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 4:1) chromatographiert. Ausbeute: 2.34 g (4.4 mmol, 43 % der Theorie) 10 C32H45BN2O4 (532.54)
Massenspektrum: (M+H)+ = 533, 532
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1)
b. l-Dehydroabietylamino-4-f4-aminocarbonyl-phenyl')-2-nitrobenzoI
15 500 mg (0.94 mmol) l-Dehydroabietylamino-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan- 2-yl)-2-nitrobenzol und 235 mg (1.1 mmol) 4-Brombenzoesäureamid werden in 10 ml Dioxan gelöst und mit 2 ml 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung versetzt. Man gibt 80 mg (0.07 mmol) Tetrakis-(triphenylphosophm)-palladium(0) zu und rührt 72 h bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand
20 in Dichlormethan aufgenommen. Man wäscht zweimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird über Kieselgel (Dichlormethan/Essigester/Petrolether = 1 :2:2) filtiert und aus Dichlormethan/Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 402 mg (0.77 mmol, 81 % der Theorie)
25 C33H39N303 (525.70)
Massenspektrum: (M+H)+ = 526
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:3)
Analog Beispiel VUI wurden folgende Verbindungen hergestellt: 30
(1) l-Dehydroabietylamino-4-(5-chlorthiophen-2-yl)-2-nitrobenzol C3oH35ClN2O2S (523.14) Massenspektrum: (M+H)+ = 525, 523
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1)
(2) 1 -Dehydroabietylamino-4-(thiazol-2-yl)-2-nitrobenzol C29H35N3O2S (489.69)
Massenspektrum: (M+H)+ = 490
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1)
(3) l-Dehydroabietylamino-4-(5-methylthiophen-2-yl)-2-nitrobenzol C3ιH38N2O2S (502.73)
Massenspektrum: (M+H)+ = 503
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1)
(4) l-Dehydroabietylamino-4-(pyrazin-2-yl)-2-nitrobenzol C30H36N4O2 (484.65)
Massenspektrum: (M+H)+ = 485
RrWert: 0.68 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
(5) 1 -Dehydroabietylämino-4-(pyrimidin-2-yl)-2-nitrobenzol C30H36N4O2 (484.65)
Massenspektrum: (M+H)+ = 485
RrWert: 0.28 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 4:1)
(6) l-Dehydroabietylamino-2-nitrobenzol Als Hydro-deborierungsprodukt entstanden bei der Umsetzung von 1-
Dehydroabietylamino-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-2-nitrobenzol mit
4-Brom-3,5-dimethylisoxazol.
C26H34N2O2 (406.57)
Massenspektrum: (M+H)+ = 407 RrWert: 0.44 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9:1)
(7) l-Dehydroabietylamino-4-(2-methylpropen-l-yl)-2-nitrobenzol oHKjNzOa (460.67)
RrWert: 0.68 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 9: 1)
Beispiel IX
5 l-Dehydroabietylamino-4-(lH-imidazol-2-vD-2-nitrobenzol
a. l-Dehvdroabietylamino-4-formyl-2-nitrobenzol
3 g (17.7 mmol) 4-Fluor-3-nitrobenzaldehyd, 5 g (17.7 mmol) Dehydroabietylamin und 10 11 g (80 mmol) Kaliumcarbonat werden in 20 ml DMF gelöst und 16 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Danach wird von Unlöslichem abfiltiert und das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Ether und Methanol verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 3.5 g (8 mmol, 46 % der Theorie) 15 C27H34N203 (434.58)
Massenspektrum: (M+H)+ = 435
RrWert: 0.35 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5: 1)
b. l-Dehvdroabietylamino-4-ÜH-Imidazol-2-yl)-2-nitrobenzol
20 l g (2.3 mmol) l-Dehydroabietylamino-4-formyl-2-nitrobenzol, 335 mg (2.3 mmol)
Glyoxal und 3 ml gesättigte wässrige Ammoniaklösung werden in 25 ml Ethanol 1 Stunde auf 100°C im Bombenrohr erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Petrolether/Essigester = 67:33 -> 0:100).
25 Ausbeute: 145 mg (0.3 mmol, 13 % der Theorie) C29H36N4O2 (472.64) Massenspektrum: (M+H)+ = 473 RrWert: 0.14 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
30 Analog Beispiel IX wurden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) l-Dehydroabietylamino-4-methoxycarbonyl-2-nitrobenzol C28H36N2O4 (464.61)
Massenspektrum: (M+H)+ = 465
RrWert: 0.7 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 2:1)
(2) l-Dehydroabietylamino-4-methylaminocarbonyl-2-nitrobenzol C37H43N3θ4 (593.7) Massenspektrum: (M+H)+ = 594
(3) 1 -Dehydroabietylamino-4-methyl-2-nitrobenzol
Figure imgf000037_0001
RrWert: 0.64 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 5:1)
Beispiel X
l-Dehydroabietylamino-4-isopropyl-2-nitrobenzol
0.5 g (1.6 mmol) Trifluormethansulfonsäure-4-isopropyl-2-nitrophenylester und 0.46 g (1.6 mmol) (-t-)-Dehydroabietylamin werden in 20 ml DMF gelöst und 16 Stunden auf 40°C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Man wäscht mit Wasser und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, und der Niederschlag abgesaugt und im Vakkumtrockenschrank bei 50°C getrocknet. Der Rückstand wird anschließend an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 100:0 -> 95:5) chromatographiert. Aubeute: 270 mg (0.6 mmol, 38 % der Theorie) C29H4oN2O2 (448.65) Massenspektrum: (M+H)+ = 449
RrWert: 0.8 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
Analog Beispiel X wurden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) l-Dehydroabietylamino-4-cyclohexyl-2-nitrobenzol C32HWN-2O2 (488.72) Massenspektrum: (M+H)+ = 489 RrWert: 0.74 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
(2) 1 -Dehydroabietylamino-4-tert-butyl-2-nitrobenzol C3oH 2N2O2 (462.68) Massenspektrum: (M+H)+ = 463
RrWert: 0.8 (Kieselgel, PetroletherEssigester = 5:1)
(3) 1 -Dehydroabietylamino-4-cyclopentyl-2-nitrobenzol C3ιH42N2O2 (474.69) Massenspektram: (M+H)+ = 475
RrWert: 0.81 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
(4) l-Dehydroabietylamino-3-methyl-2-nitrobenzol C27H36N202 (420.60) Massenspektrum: (M+H)+ = 421
RrWert: 0.73 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
(5) l-Dehydroabietylamino-3-phenyl-2-nitrobenzol C32H38N202 (482.67) Massenspektrum: (M+H)+ = 483
RrWert: 0.72 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 4:1)
Beispiel XI
4-(4-CarboxypiperidinoVbenzaldehyd
a. 4-(4-Ethoxcarbonyl-piperidino)-benzonitril
15.7 g (0.1 mol) Piperidin-4-carbonsäureethylester und 6.1 g (0.05 mol) 4-Fluorbenzonitril werden in 100 ml Acetonitril gelöst und 176 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Acetonitril in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Essigester/Cyclohexan = 4:1) chromatographiert. Ausbeute: 12.7 g (98 % der Theorie) C15Hι8N2O2 (258.31) Ber.: C 69.74 H 7.02 N 10.85 Gef.: 69.52 7.12 10.67
b. 4-(4-Carboxypiperidino)-benzonitril
1 g (3.8 mmol) 4-(4-Ethoxycarbonyl-piperidino)-benzonitril werden in 20 ml THF gelöst und mit 9.7 ml 1 N Natronlauge versetzt. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur und gibt anschließend 9.7 ml 1 N Salzsäure zu. Danach wird das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Wasser verrührt.
Ausbeute: 0.83 g (3.6 mmol, 92 % der Theorie)
C13H14N202 (230.27) Massenspektrum: (M+H)+ = 231
RrWert: 0.31 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
d. 4-(4-CarboxypiperidinoVbenzaldehvd
In einem Druckgefäß werden 830 mg (3.6 mmol) 4-(4-Carboxypiperidino)-benzonitril in 5 ml Ameisensäure gelöst und mit 1 g Raney-Nickel versetzt. Man schüttelt 12 Stunden bei
100°C. Danach wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt.
Der Rückstand wird mit Wasser verrührt und abgesaugt.
Ausbeute: 360 mg (1.6 mmol, 39 % der Theorie)
C13H15N03 (233.27) Massenspektrum: (M-H)" = 232
RrWert: 0.25 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 19:1)
Analog Beispiel XI wurde folgende Verbindung erhalten:
3-Carboxycarbonylamino-benzaldehyd C9H7N04 (193.16) Massenspektrum: (M-H)" = 192 Beispiel XIJ
3-(lH-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylmethyl)-benzaldehvd 0.5 g (3 mmol) 3-Formylphenylessigsäure werden in 5 ml DMF gelöst. Man gibt 0.49 g
(3.7 mmol) HOBt und 0.64 g (3.4 mmol) EDC-Hydrochlorid zu und rührt eine Stunden bei
Raumtemperatur. Danach werden 0.36 g (3.7 mmol) 5-Aminomethyl-lH-tetrazol zugegeben. Man rührt 24 bei Raumtemperatur. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 100 ml Eiswasser gegossen. Die wässrige Phase wird mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/Essigsäure = 9:1:0.1) chromatographiert.
Ausbeute: 0.22 g (0.59 mmol, 19 % der Theorie)
Figure imgf000040_0001
Massenspektrum: M* = 245
RrWert: 0.28 (Kieselgel, Dichlormethan/MethanolEssigsäure = 19:1:0.1)
Analog Beispiel XII wurden folgende Verbindungen hergestellt:
(1) 3-(li/-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonyl)-benzaldehyd C10H9N5O2 (231.22) Massenspektrum: (M+H)+ = 232
(2) 4-(17J-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylmethoxy)-benzaldehyd C11H11N5O3 (261.24) Massenspektrum: (M-H)" = 260
(3) 3-(3-Ethoxycarbonylpropylaminocarbonyl)-benzaldehyd Cι4H17N04 (263.30)
Massenspektrum: (M+H)+ = 264
RrWert: 0.25 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1) (4) 3-(lH-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylmethoxy)-benzaldehyd CuHιιN5θ3 (261.24)
Massenspektrum: (M+H)+ = 262
(5) 3-(2-Carboxyethylaminocarbonyl)-benzaldehyd
Figure imgf000041_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 222
(6) 4-(lH-Tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylmethyl)-benzaldehyd CιιHnN5θ2 (245.24) Massenspektrum: (M+H)+ = 246
Beispiel XUJ
3-(Carboxymethylaminocarbonylmethoxy)-benzaldehvd
a. 3-(tert-Butyloxycarbonylmethylaminocarbonylmethoxy)-benzaldehyd
1.6 g (9.1 mmol) 3-Formylphenoxyessigsäure, 2.9 g (9.1 mmol) TBTU und 0.9 g (9.2 mmol) Triethylamin werden in 10 ml DMF gelöst. Man rührt 30 Minuten bei
Raumtemperatur und gibt anschließend 1 g (7.6 mmol) Glycin-tert-butylesterzu. Nach 76 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 1:1) chromatographiert. Ausbeute: 1 g (3.4 mmol, 45 % der Theorie) Cι5H19NO5 (293.32) Massenspektrum: (M-H)" = 292 RrWert: 0.43 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
b. 3-(Carboxymethylaminocarbonylmethoxy)-benzaldehyd
0.5 g (1.7 mmol) 3-(tert-Butyloxycarbonylmethylaminocarbonylmethoxy)-benzaldehyd werden in 15 ml Dichlormethan gelöst und mit 15 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man rührt 1.5 Stunden bei Raumtemperatur und entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum.
Ausbeute: 0.4 g (1.68 mmol, 98 % der Theorie) diHπNOs (237.21) Massenspektrum: (M+H)+ = 238
Beispiel XIV
4-("3-Carboxypropyloxy)-3-fluorbenzaldehyd
a. 4-(3-Ethoxycarbonyl-propyloxy)-3-fluorbenzaldehvd
Zu einer Lösung von 1.5 g (10.7 mmol) 3-Fluor-4-hydroxybenzaldehyd in 19 ml DMF werden 2.5 g (12.8 mmol) 4-Brombuttersäureethylester und 1.6 g (11.7 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Man erhitzt 76 Stunden auf 50°C. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 2 g (7.9 mmol, 74 % der Theorie) Cι3Hι5F04 (254.26)
Massenspektrum: (M+H)+ = 255
RrWert: 0.58 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:2)
b. 4-(3-Carboxypropyloxy -3-fluorbenzaldehyd Hergestellt analog Beispiel Xlb durch Verseifung von 4-(3-Ethoxycarbonyl-propyloxy)-3- fluorbenzaldehyd mit Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: 74 % der Theorie
CπHπF04 (226.21)
Massenspektrum: (M+H)+ = 227
Analog Beispiel XIV wurden folgende Verbindungen hergestellt: (l) 4-(3-Carboxypropyloxy)-2-chlorbenzaldehyd
Figure imgf000043_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 245, 243 RrWert: 0.59 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 2:1)
(2) 5-(3-Ethyloxycarbonyl-propyloxy)-2-methoxybenzaldehyd C14H18O5 (266.30) Massenspektrum: (M+H)+ = 267
(3) 3-(3-Ethyloxycarbonyl-propyloxy)-2-methoxybenzaldehyd
Figure imgf000043_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 267
(4) 3-(3-tert-Butyloxycarbonyl-propyloxy)-benzaldehyd Cι5H20O (264.32)
Massenspektrum: (M+H)+ = 265
RrWert: 0.62 (Kieselgel, Petrolether Essigester = 4:1)
Beispiel XV
3-(N-Carboxymethyl-methylamino)-benzaldehyd-hydrochlorid
a. 3-(N-tert-Butoxycarbonyl-methylamino)-benzaldehyd
Zu einer Lösung von 11 g (65.7 mmol) 3-Dimethoxymethyl-anilin in 200 ml DMF gibt man 12.8 g (65.7 mmol) Bromessigsäure-tert-butylester und 17.2 ml (98.7 mmol)
Triethylamin. Man rührt 76 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man nimmt den Rückstand in Essigester auf und wäscht mit Wasser, lOprozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung. Danach wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Man erhält 13.9 g Produktgemisch (Dimethylacetal/Aldehyd = 27:73). 4 g dieses Gemisches werden in 100 ml DMF gelöst. Man gibt 4.2 ml (24.1 mmol) N-Ethyl- diisopropylamin und 1 ml (16.1 mmol) Methyliodid zu und erhitzt 24 Stunden auf 60°C. Danach gibt man dreimal im Abstand von 24 Stunden je 1 ml (16.1 mmol) Methyliodid zu.
Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in
Essigester aufgenommen und mit Wasser, lOprozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel
(Cyclohexan/Essigester = 5:1) chromatographiert.
Ausbeute: 2.2 g (8.9 mmol, 56 % der Theorie)
CiÄgNOs (249.31)
Massenspektrum: (M+Na)+ = 272 RrWert: 0.16 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 5:1)
b. 3-(N-Carboxymethyl-methylamino -benzaldehyd-hydrochlorid
2.2 g (8.9 mmol) 3-(N-tert-Butoxycarbonyl-methylamino)-benzaldehyd werden in 100 ml
Essigsäure gelöst und mit 10 ml konz. Salzsäure versetzt. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ether aufgenommen. Der Niederschlag wird abgesaugt.
Ausbeute: 1.4 g (6 mmol, 70 % der Theorie)
Cι0HιιNO3 x HCl (229.66)
RrWert: 0.25 (Kieselgel, Dichlormethan Methanol/NH OH = 4:1:0.25)
Beispiel XVI
3-f4-Carboxypiperidino)-benzaldehyd
a. 2-r3-(4-Ethyloxycarbonylpiperidino)-phenyl1-l .3-dioxolan
Zu einer Lösung von 18 mg (0.03 mmol) BINAP und 8.7 mg (0.009 mmol) Tris- (dibenzylidenaceton)-dipalladium(O) in 8 ml Toluol werden unter einer Stickstoffatmosphäre 0.6 ml (3.8 mmol) 2-(3-Bromphenyl)-l,3-dioxolan, 0.72 ml (4.6 mmol) Piperdin-4-carbonsäureethylester und 1.7 g (5.2 mmol) Natrium-tert-butylat gegeben. Man erhitzt 7 Stunden auf 80°C. Danach wird abgekühlt, das Reaktionsgemisch mit 20proz. Zitronensäure versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolester Essigester = 77:23 -> 70:30) chromatographiert. Ausbeute: 270 mg (23% der Theorie) C17H23N04 (305.38) Massenspektrum: (M+H)+ = 306
b. 2-r3-f4-Carboxypiperidino)-phenyll-1.3-dioxolan
Hergestellt analog Beispiel Xlb durch Verseifung von 2-[3-(4-Ethyloxycarbonyl- piperidino)-phenyl]-l,3-dioxolan mit Natronlauge in THF/Methanol Cι5H18N04 (277.32)
RrWert: 0.33 (Kieselgel, Dichlormethan Methanol = 95:5)
c. 3-f4-Carboxypiperidino)-benzaldehyd
227 mg (0.82 mmol) 2-[3-(4-Carboxypiperidino)-phenyl]-l,3-dioxolan werden in 6 ml Methanol gelöst und mit 3 ml 1 N Salzsäure versetzt. Die Reaktionslösung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach, werden 3 ml 1 N Natronlauge zugegeben. Das Lösungsmittel wird auf das halbe Volumen eingeengt. Man gibt Toluol zu, trennt die organische Phase ab, trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Zur Verseifung von als Nebenprodukt entstandenem Methlyester wird der Rückstand in 5 ml THF und 0.5 ml Methanol gelöst, mit 2 ml 1 N Natronlauge versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 2 ml 1 N Salzsäure zugegeben. Nach Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand mit Aceton verrührt, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. C13H15N03 (233.27) Massenspektrum: (M+H)+ = 234
Analog Beispiel XVI wurde folgende Verbindung hergestellt:
( 1 ) 2- [3-(3 -Carboxypyrrolidin- 1 -yl)-phenyl] -1,3 -dioxolan C14H17N04 (263.30)
Massenspektrum: (M+H)+ = 264
RrWert: 0.44 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1) Beispiel XVE
3 - ( 3 -Ethoxyc arbonylpropylVbenzaldehvd 5
6.3 g (55 mmol) Vinylessigsäureethylester werden in 30 ml THF unter einer Schutzgasatmosphäre gelöst. Unter Eiskühlung werden 240 ml (120 mmol) einer 0.5 M Lösung von 9-BBN in THF zugetropft. Anschließend lässt man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 1.5 Stunden. Man gibt 100 ml DMF zu und tropft
10 40 ml (120 mmol) einer 3 M wässrigen K3PO4-Lösung zu. Dann werden 6.6 ml (55 mmol) 3 -Brombenzaldehyd und 2.2 g (3 mmol) [l,l'-Bis-(diphenylphosphmo)-ferrocen]- palladium(U)-dichlorid zugegeben. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 100:0 -> 65:35) chromatographiert.
15 Ausbeute: 5.7 g (47% der Theorie) Cι3Hι6O3 (220.27) Massenspektrum: (M+H)+ = 221
Beispiel XVIII 20
3-(2-tert-Butyloxycarbonylethylcarbonylamino)-benzaldehyd
a. 3-f2-tert-Butyloxycarbonylethylcarbonylamino)-benzaldehyd-dimethylacetal
Zu einer Lösung von 1 g (5.7 mmol) 3-Aminobenzaldehyd-dimethylacetyl in 20 ml THF
25 werden 1 g (6.1 mmol) CDI gegeben. Man rührt 1 Stunde bei 40°C. Anschließend werden 0.98 g (5.9 mmol) Bernsteinsäure-tert-butylester zugegeben. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und mit Wasser, 1 N Salzsäure, 1 N Natronlauge und ges. Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet
30 und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan Methanol = 100:0 -> 95:5) chromatographiert. Ausbeute 1.55 g (83% der Theorie) CπHasNOs (323.39)
Massenspektrum: (M+H)+ = 324
RrWert: 0.75 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 98:2)
b. 3-(2-tert-Butyloxycarbonylethylcarbonylamino)-benzaldehyd
Hergestellt analog Beispiel XVIc aus 3-(2-tert-Butyloxycarbonylethylcarbonylamino)- benzaldehyd-dimethylacetalCι5Hι9NO4 (277.32)
Massenspektrum: (M+H)+ = 278
RrWert: 0.5 (Kieselgel, Petrolether Essigester = 2:1)
Beispiel XIX
3-(4-Ethyloxycarbonylbut-l-inv -benzaldehvd
Unter einer Schutzgasatmosphäre werden zu einer Lösung von 1.6 g (6.9 mmol)
3-Iodbenzaldehyd in 50 ml Diisopropylamin 1.3 g (6.9 mmol) 4-Pentinsäureethylester, 280 mg (0.4 mmol) Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-dichlorid und 57 mg (0.3 mmol) Kupfer(I)-iodid gegeben. Man erhitzt 1.5 Stunden auf 40°C. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 5:1) chromatographiert. Ausbeute: 1.7 g (80% der Theorie) Ci4Hι403 (230.27) RrWert: 0.58 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 5:1)
Herstellung der Endprodukte:
Beispiel 1
2-(3-Carboxymethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexylethylamüιocarbonyl)-l-dehydroabietyl- benzimidazol
Figure imgf000048_0001
a. 4-Fluor-3-nitrobenzoesäure-2-(cyclohex-l-enyl)-ethylamid
25 g (135 mmol) 3-Fluro-3-nitrobenzoesäure werden in 100 ml Thionylchlorid 2 Stunden 5 unter Rückfluss erhitzt. Danach wird überschüssiges Thionylchlorid im Vakkum entfernt. Man erhält 27 g (133 mmol) Rohprodukt. Zu einer Lösung von 14 g (70 mmol) Rohprodukt in 300 ml Dichlormethan werden über einen Zeitraum von 20 min 8.77 g (70 mmol) 2-(Cyclohex-l-enyl)-ethylamin und 11 ml (80 mmol) Triethylamin gelöst in 100 ml Dichlormethan getropft. Man rührt 3 Standen bei Raumtemperatur. Danach wird die
10 Reaktionslösung nacheinander mit Wasser, verdünnter Kaliumcarbonatlösung und verdünnter Salzsäure gewaschen und über Natriumsulfat getrochnet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand über Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 4:1 -> 2:1) chromatographiert. Ausbeute: 14.6 g (50 mol, 72 % der Theorie)
15 Cι5H17FN2O3 (292.3)
Massenspektrum: (M+H)+ = 293
RrWert: 0.24 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 50:1)
b. 3-Armno-4-dehvdroabietylamino-benzoesäure-2-cvclohexylethyl-amid
20 877 mg (3 mmol) 4-Fluor-3-nitro-benzoesäure-2-(cyclohex-l-enyl)-ethylamid werden in 60 ml DMF gelöst und mit 902 mg (3 mmol) (+)-Dehydroabietylamin und 600 mg (4.3 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird über basisches Alox filtriert. Man erhält 1.77 g (3.2 mmol) Rohprodukt. 558 mg (1 mmol) Rohprodukt werden in 20 ml Methanol und 10 ml THF gelöst und mit
25 1.1 ml 1 N Salzsäure und 200 mg Palladium Kohle (10 %) versetzt. Die Reaktionslösung wird 4 Stunden bei 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 504 mg (0.89 mmol, 89 % der Theorie)
c. 2-f3-Carboxymethoxy-phenyl -5-(2-cyclohexylethylaminocarbonylVl-dehvdroabietyl- benzimidazol 504 mg (0.89 mmol) 3-Amino-4-dehydroabietylamino-benzoesäure-2-cyclohexylethyl- a id werden in 20 ml DMF gelöst und mit 160 mg (0.89 mmol) 3-Formylphenoxy- essigsäure versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NELOH = 9:1:0.1 -> 1:1:0.1) chromatographiert. Aubeute: 400 mg (0.58 mmol, 65 % der Theorie) d H55N304 (689.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 690 RrWert: 0.69 (Kieselgel, Dichlormethan ethanol/NH-OH = 4:1:0.25)
Analog Beispiel 1 werden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen der Beispiele 1.1 bis 1.14 hergestellt:
Tabelle I
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000051_0002
Beispiel 2
5-(Benzylaminocarbonyl)-2-(3-carboxymethyloxy-phenyI)-l-dehydroabiethyl- benzimidazol
Figure imgf000051_0001
a. 4-Fluor-3-nitrobenzoesäurebenzylester
13.9 g (75 mmol) 4-Fluor-3-nitrobenzoesäure werden in 100 ml THF gelöst. Man gibt 17.4 ml (100 mml) N-Ethyl-diisopropylamin zu und tropft 12.82 g (75 mmol) Benzylbromid zu. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden 200 ml Essigester zugegeben. Die Reaktionslösung wird mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit 50 ml IN Salzsäure extrahiert und mit gesättigter Natriumchloridlösung nachgewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 4:1) chromatographiert. Das Produkt wird in Dichlormethan gelöst und über basisches Aluminiumoxid filtriert. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 15.4 g (56 mmol, 75 % der Theorie) C14Hι0FNO4 (275.24) Massenspektrum: M+ = 275
RrWert: 0.61 (Kieselgel, Cyclohexan Essigester = 2:1)
b. 4-Dehvdroabietylamino-3-nitro-benzoesäurebenzylester
571 mg (2 mmol) (+)-Dehydroabietylamin werden in 20 ml DMF gelöst. 400 mg (2.9 mmol) Kaliumcarbonat und eine Lösung von 550 mg (2 mmol) 4-Fluor-3- nitrobenzoesäurebenzylester in 20 ml DMF werden zugegeben. Nach 15 Stunden Rühren werden weitere 24 mg (0.084 mmol) (+)-Dehydroabietylamin zugegeben, und es wird eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird über basisches Alox filtriert, dreimal mit 15 ml DMF nachgewaschen und bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 1.09 g (2 mmol, 100 % der Theorie) C34H4oN2θ4 (540.71) Massenspektrum: (M+Na)+ = 563
c. 3-Amino-4-dehydroabietylamino-benzoesäure-hydrochlorid 1.09 g (2 mmol) 4-Dehydroabietylamino-3-nitro-benzoesäurebenzylester werden in 40 ml
Methanol und 20 ml THF gelöst und mit 2 ml 1 N Salzsäure und 200 mg Palladium/Kohle
(10 %) versetzt. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden bei 3 bar Wasserstoffdruck und
Raumtemperatur hydriert. Danach wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat mit etwas
Wasser einrotiert. Ausbeute: 0.95 g (2 mmol, 100 % der Theorie)
C27H36N202 (420.60)
Massenspektrum: (M+H)+ = 421
RrWert: 0.37 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/NKUOH = 4:1:0.1)
d. 2-f3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenv -4-dehvdroabietvI-benzimidazol-5- carbonsäure 0.93 g (2 mmol) 3-Amino-4-dehydroabietylamino-benzoesäure werden in 40 ml DMF gelöst und mit 0.48 g (2 mmol) 3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-benzaldehyd versetzt.
Nach 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NH4θH=85:15:1.5 -> 75:25:2.5) chromatographiert.
Ausbeute: 0.75 g (1.18 mmol, 58 % der Theorie)
Figure imgf000053_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 637
RrWert: 0.40 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/MLtOH = 4:1:0.25)
e. 5-(BenzylaminocarbonylV2-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehvdroabietyl- benzimidazol
21.6 mg (0.034 mmol) 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-4-dehydroabietyl- benzimidazol-5-carbonsäure werden zu einer Lösung aus 0.3 ml Benzylaminlösung (0.1M in DMSO), 11 mg (0.034 mmol) TBTU und 5 μl (0.034 mmol) Triethylamin in 0.2 ml
DMF gegeben und bei Raumtemperatur 3 Tage geschüttelt. Dann wird über basisches Alox filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 0.25 ml
TFA/Dichlormethan/W asser (50:45:5) aufgenommen, geschüttelt, 1 Stunde stehen gelassen und eingedampft. Ausbeute: 21 mg (0.031 mmol, 100 % der Theorie)
C43H47N304 (669.87)
Massenspektrum: (M+H)+ = 670
RrWert: 0.14 (Dichlormethan/Methanol/NHtOH = 9:1:0.1)
Analog Beispiel 2 werden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen der Beispiele 2.1 bis 2.80 hergestellt: Tabelle π
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0002
Beispiel 3 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(2-nitrophenyl)-benzimidazol
Figure imgf000057_0001
a. 4-Brom- 1 -dehydroabietylamino-2-nitrobenzol
7.04 g ( 32 mmol) 4-Brom-l-fluor-2-nitrobenzol werden in 200 ml DMF gelöst und mit
13.3 g (96 mmol) Kaliumcarbonat und 9.14 g (32 mmol) (+)-Dehydroabietylamin versetzt.
Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird vom Feststoff abgesaugt und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Der orangefarbene Rückstand wird in 450 ml Aceton gelöst und mit 150 ml Wasser versetzt. Das Produkt fällt aus, wird abgesaugt und im
Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 12 g (25 mmol, 78 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 149-150°C C26H33BrN202 (485.47)
Massenspektrum: [M+H]+ = 487, 485
b. 2-Amino-4-brom-l-dehvdroabietylamino-benzol
3.5 g (7.2 mmol) 4-Brom-l-dehydroabietylamino-2-nitrobenzol werden in 100 ml Essigester und-20 ml THF gelöst und mit 1 g Raney-Nickel versetzt. Man hydriert 8
Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre von 3 bar. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Ausbeute 3.2 g (7 mmol, 97 % der Theorie)
C26H35BrN2 (455.49) Massenspektrum: [M+H]+ = 457, 455 c. 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenviy5-brom- 1 -dehydroabietyl-benzimidazol Hergestellt analog Beispiel lc aus 2-Amino-4-brom-l-dehydroabietylamino-benzol und 3-Formylphenoxyessigsäure-tert-butylester. Ausbeute: 40 % der Theorie CssÄwBrNzOs (671.73) Massenspektrum: [M+H]+ = 673, 671
d. 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-f2-nitrophenyl')- benzimidazol
Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 0.67 g (1 mmol) 2-(3-tert-Butoxycarbonyl- methyloxy-phenyl)-5-brom-l-dehydroabietyl-benzimidazol in 5 ml Dioxan gelöst. Man gibt 0.3 g (1.8 mmol) 3-Nitrophenylboronsäure, 0.05 g (0.043 mmol) Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium(O) und 1 ml 2 M wässrige Natriumcarbonatlösung zu und erhitzt 15 Stunden zum Rückfluss. Danach wird die Reaktionslösung mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether Essigester = 3:1 -> 1:1) chromatographiert. Ausbeute: 0.37 g (0.52 mmol, 52 % der Theorie) Schmelzpunkt: 126-128°C
Figure imgf000058_0001
Massenspektrum: [M+H]+ = 714
e. 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl -l-dehydroabietyl-5-r2-nitrophenyl -benzimidazol 0.34 g (0.476 mmol) 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(2- nitrophenyl)-benzimidazol werden in 6 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 6 ml Trifluoressigsäure und 0.04 ml Wasser zu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Danach wird die Lösung eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Petrolether/Essigester/Essigsäure = 3:1:0.08 -> Essigester/Methahol/Essigsäure = 2:1:0.06) chromatographiert.
Ausbeute: 0.29 g (0.44 mmol, 93 % der Theorie) Schmelzpunkt: 258-262°C C4ιH43N3θ5 (657.82) Massenspektrum: [M-H]" = 656
Analog Beispiel 3 werden die in Tabellen Dia und IJJb aufgeführten Nerbindungen der Beispiele 3.1 bis 3.37 hergestellt:
Tabelle lila
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0002
Tabelle πib
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0003
Beispiel 4 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(3-hydroxyphenyl)-benzimidazol
Figure imgf000062_0001
0.3 g (0.42 mmol) 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(3-benzyloxy- phenyl)-benzimidazol (s. Beispiel 3.13) werden in 30 ml Ethanol und 3 ml Essigsäure gelöst und mit 0.2 g Palladium/Kohle versetzt. Man hydriert 27 Stunden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 3.5 bar. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel (Essigester/Petrolether/Essigsäure = 1:1:0.02 -> Essigester/Methanol/Essigsäure = 5:1:0.06) chromatographiert. Ausbeute: 0.11 g (0.18 mmol, 42 % der Theorie) Schmelzpunkt: 238-242°C
Figure imgf000062_0002
Massenspektrum: [M+H]+ = 629
Beispiel 5 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(2-methylsulfonylphenyl)- benzimidazol
Figure imgf000062_0003
50 mg (0.076 mmol) 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(2- methylsulfanylphenyl)-benzimidazol (s. Beispiel 3.15) werden in 2 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 33 mg (0.19 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (77 %) versetzt. Anschließend rührt man 48 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Dichlormethan und wäscht die Reaktionslösung mit 1 M wässriger Natriumhydrogensulfitlösung. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel (Dichlormethan Methanol/NE OH = 9:1:0.1 -> 4:1:0.1) chromatographiert. Ausbeute: 19 mg (0.03 mmol, 36 % der Theorie) C42IΪ46N2θ5S (690.91) Massenspektrum: [M+H]+ = 691
Beispiel 6 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(2-aminophenyl)-benzimidazol
Figure imgf000063_0001
Hergestellt analog Beispiel 3.b durch katalytische Hydrierung von 2-(3-Carboxymethoxy- phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(2-nitrophenyl)-benzimidazol (Beispiel 3.1) über Raney- Nickel in Essigester. Ausbeute: 55 % der Theorie Schmelzpunkt: 186-190°C C4ιH45N303 (627.83)
Massenspektrum: [M+H]+ = 628
Beispiel 7 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(3-aminophenyl)-benzimidazol
Figure imgf000063_0002
Hergestellt analog Beispiel 3.b durch katalytische Hydrierung von 2-(3- Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(3-nitrophenyl)-benzimidazol (Beispiel 3) über Raney-Nickel in Essigester. Ausbeute: 49 % der Theorie C41H45N3O3 (627.83) Massenspektrum: [M-H]" = 626
Beispiel 8 5 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(4-dimethylaminomethyl- phenyl)-benzimidazoI-hydrotrifluoracetat
Figure imgf000064_0001
a. 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyiyi-dehydroabietyl-5-(4- dimethylaminomethyl-phenyD-benzimidazol
10 175 mg (0.25 mmol) 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(4- formylphenyl)-benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 3d) werden in 5 ml THF gelöst und mit 0.5 ml (1 mmol) Dimethylamin (2 M in THF) versetzt. Man stellt mit Essigsäure einen pH von 4-5 und gibt anschließend 53 mg (0.25 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zu und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden Natriumhydrogencarbonat-
15 lösung und Essigester zugegeben. Man extrahiert die Reaktionslösung mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Petrolether verrührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 130 mg (0.18 mmol, 73 % der Theorie) C48H59N303 (726.02) 0 Massenspektrum: [M+H]+ = 726
b. 2-r3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)- benzimidazol-hydrotrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 3e aus 2-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l- 5 dehydroabietyl-5-(4-dimethylaminomethyl-phenyl)-benzimidazol. Ausbeute: 74 % der Theorie C 4H51N3O3 x C2HF302 (783.94) Massenspektrum: [M+H]+ = 670 Beispiel 9
2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(3-dimethylaminomethyl- phenyl)-benzimidazol-hydrotrifluoracetat
Figure imgf000065_0001
Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l- dehydroabietyl-5-(3-dimethylaminomethyl-phenyl)-benzimidazol.
Ausbeute: 98 % der Theorie
Schmelzpunkt: 127°C C4 H5ιN303 x C2HF302 (783.94)
Massenspektrum: M+ = 669
Beispiel 10
2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-(3-morpholinomethyl-phenyl)- benzimidazol-hydrotrifluoracetat
Figure imgf000065_0002
Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l- dehydroabietyl-5-(3-morpholinomethyl-phenyl)-benzimidazol. Ausbeute: 99 % der Theorie C46H53N3θ4 x C2HF302 (825.98) Schmelzpunkt: 133°C (Zers.) Massenspektrum: [M+H]+ = 712
Beispiel 11 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-5-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl- benzimidazol
Figure imgf000066_0001
a. 2-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-5-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxy- phenyl)- 1 -dehydroabietyl -benzimidazol
0.13 g (0.19 mmol) 2-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-5-(3-tert-butoxycarbonyl- methyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 4) werden in 2 ml DMF gelöst und mit 0.026 g (0.19 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und gibt 0.027 ml (0.19 mmol) Chloressigsäure-tert-butylester zu. Man rührt 52 Stunden bei Raumtemperatur und entfernt anschließend das
Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit Sodalösung und zweimal mit lOprozentiger Zitronensäure gewaschen. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Petrolether Essigester = 5:1 -> 2:1) chromatographiert. Ausbeute: 0.16 g (0.2 mmol, 99 % der Theorie) C5ιH62N206 (799.07) Massenspektrum: M+ = 799
b. 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-5-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl- benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 3e aus 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-5-(3-tert- butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)- 1 -dehydroabietyl-benzimidazol . Ausbeute: 89 % der Theorie C^Hn^Oe (686.86) Massenspektrum: [M+H]+ = 687
Beispiel 12 5-(4-Acetylaminomethyl-phenyl)-2-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl- benzimidazol
Figure imgf000067_0001
a. 5-f4-Acetylaminomethyl-phenyl)-2-f3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l- dehvdroabietyl-benzimidazol
250 mg (0.36 mmol) 5-(4-Aminomethyl-phenyl)-2-(3-tert-butoxycarbonylmethyloxy- phenyl)-l -dehydroabietyl -benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 3d) werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 0.2 ml (1.5 mmol) Triethylamin und 0.055 ml (0.77 mmol) Acetylchlorid versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird Wasser zugegeben. Die Reaktionslösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NHtOH = 9:1:0.1) chromatographiert. Ausbeute: 30 mg (0.04 mmol, 11 % der Theorie) C48H57N304 (740.01) Massenspektrum: [M+H]+ = 740
b. 5-r4-Acetylammomethyl-phenyl -2-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl- benzimidazol ,
Hergestellt analog Beispiel 3e aus 5-(4-Acetylaminomethyl-phenyl)-2-(3-tert- butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-benzimidazol mit Trifluoressigsäure. Ausbeute: 90 % der Theorie C44H49N3O4 (683.90) Massenspektrum: [M+H]+ = 684
Analog Beispiel 12 werden die in Tabelle JN aufgeführten Verbindungen der Beispiele 12.1 und 12.2 hergestellt: Tabelle IV
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0004
Beispiel 13
5-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-2-(3-carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl- benzimidazol
Figure imgf000068_0002
Zu einer Lösung von 100 mg (0.143 mmol) 5-(3-Formylρhenyl)-2-(3-tert- butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-benzimidazol in 2 ml THF werden bei Raumtemperatur 5.4 mg (0.143 mmol) Natriumborhydrid gegeben. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden 5 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Nach 4 Stunden Rühren wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über eine RP-Säule (Acetonitril/Wasser = 1:9 -> 9:1) chromatographiert. Ausbeute: 9 mg (10 % der Theorie)
Figure imgf000068_0003
Massenspektrum: [M+H]+ = 643
Beispiel 14 5-[3-(2-Carboxyethyla inocarbonyl)-phenyl]-2-phenyl-l-dehydroabietyl- benzimidazol
Figure imgf000069_0001
a. N-dehvdroabietyl-2-nitro-4-phenylanilin 9.6 g (33.6 mmol) Dehydroabietylamin und 7.2 g (33.1 mmol) 2-Nitro-4-phenyl- fluorbenzol (Beispiel I) werden in 50 ml DMF gelöst. Man gibt 7.1 g (51 mmol) Kaliumcarbonat zu und rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalz zugegeben und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Petrolether verrührt und der Rückstand abgesaugt. Das so erhaltene Produkt wird bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 14.9 g (92 % der Theorie) C32H38N202 (482.67) Massenspektrum: (M+H)+ = 483
b. 5-r3-(2-CarboxyethylaminocarbonylVρhenvn-2-phenyl-l-dehvdroabietyl-benzimidazol 0.24 g (0.5 mmol) N-dehydroabietyl-2-nitro-4-phenylanilin werden in 10 ml Essigester gelöst und mit 50 mg Raney-Nickel- versetzt. Man hydriert 5 Stunden bei 50°C und 3.5 bar Wasserstoffdruck. Anschließend wird die Reaktionslösung zu 0.5 ml 1 N Salzsäure abgesaugt und bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Phenylendiamin wird in 10 ml DMF/Wasser (9:1) gelöst und mit 0.11 g (0.5 mmol) 3-(2-Carboxyethylaminocarbonyl)- benzaldehyd versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NELOH = 4: 1 :0.25) chromatographiert. Aubeute: 0.17 g (52 % der Theorie)
RrWert: 0.56 (Kieselgel, Dichlormethan ethanol/NTLOH = 4:1:0.25)
Figure imgf000069_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 654 Analog Beispiel 14 werden mit Hilfe der in den Beispielen I bis XIX beschriebenen bzw. nach literaturbekannten Verfahren zugänglichen Ausgangsmaterialien die in Tabelle V aufgeführten Verbindungen der Beispiele 14.1 bis 14.96 hergestellt. Falls in der Aldehydkomponente ein Ester enhalten ist, erfolgt zusätzlich eine Verseifung nach einer der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschriften:
130 mmol des Esters werden in 5 ml THF gelöst und mit 230 mmol 1 N Natronlauge 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 230 mmol 1 N Salzsäure zugegeben. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand in trockenem Aceton auf. Unlösliches wird abfiltriert und das Lösemittel wieder im Vakuum entfernt.
390 mmol des Esters werden in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man rührt 1-2 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man setzt Wasser zu und einige Tropfen konz. Ammoniak. Der Niederschlag wird abgesaugt.
Tabelle V
Figure imgf000071_0001
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Beispiel 15
2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-5-(2-methyIphenyl)- benzimidazol
Figure imgf000077_0001
Hergestellt analog Beispiel 14b durch katalytische Reduktion von N-dehydroabietyl-2- nitro-4-(2-methylphenyl)-anilin über Raney-Nickel in Essigester und anschließende Umsetzung mit 4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-benzaldehyd in DMF. Ausbeute: 38 % der Theorie C45H52N2O4 (684.93)
Massenspektrum: (M-H)" = 683
Analog Beispiel 15 werden mit Hilfe der in den Beispielen I bis XIX beschriebenen bzw. nach literaturbekannten Verfahren zugänglichen Ausgangsmaterialien die in Tabellen Via und VIb aufgeführten Verbindungen der Beispiele 15.1 bis 15.151 hergestellt:
Tabelle Via
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
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Figure imgf000087_0002
Tabelle VIb
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0003
Beispiel 16
2-[3-(2-Carboxypropylaminocarbonyl)-phenyl]-l-dehydroabietyl-5-phenyl- benzimidazol
Figure imgf000088_0001
Zu einer Lösung von 0.3 g (0.43 mmol) 2-[3-(2-Ethoxycarbonyl-propylaminocarbonyl)- phenyl]-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 15) in 6.6 ml Ethanol werden 6.6 ml 1 N Natronlauge gegeben. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wir eingeengt und mit 6.6 ml 1 N Salzsäure versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 0.18 g (63 % der Theorie) d4H49N303 (667.90) Massenspektrum: (M+H)4 = 668
Analog Beispiel 16 wurde folgende Verbindung hergestellt:
Beispiel 16.1
3-[(2-Carboxy-2-fluorethylaminocarbonyI)-phenyl]-l-dehydroabietyl-5-phenyl- benzimidazol
Figure imgf000088_0002
C43H46FN303 (671.86) Massenspektrum: (M+H)4 = 672
Beispiel 17
2-(3-Carboxymethyloxy-4-nitrophenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol- hydrotrifluoracetat
Figure imgf000089_0001
a. 2-f3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-4-nitrophenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl- benzimidazol
Zu einer Lösung von 0.7 g (1.17 mmol) 2-(3-Hydroxy-4-nitrophenyl)-l-dehydroabietyl-5- phenyl-benzimidazol (hergestellt analog Bespiel 15) in 20 ml DMF werden 0.16 g (1.17 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Man rührt 30 Mnuten bei Raumtemperatur und tropft anschließend 0.17 ml (1.17 mmol) Chloressigsäure-tert-butylester zu. Nach 3.5 Stunden gibt man nochmals 0.5 ml (3.4 mmol) Chloressigs äure-tert-butylester zu. Nach 3 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung eingeengt, mit 100 ml Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 140 mg (196 mmol, 17 % der Theorie) C45H5ιN3θ5 (713.92) Massenspektrum: (M+H)4 = 714
b. 2-(3-Carboxymethyloxy-4-nitrophenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol- hydrotrifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel 3e durch Umsetzung von 2-(3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy- 4-nitrophenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 93 % der Theorie C41H43N3O5 x C2HF3O2 (771.84) Massenspektrum: (M+H)+ = 658 Anlog Beispiel 17 wurde folgende Verbindung hergestellt:
Beispiel 17.1 2-(5-Carboxymethyloxy-2-methoxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol- hydrotrifluoracetat
Figure imgf000090_0001
C42H46N2θ4 (642.85) Massenspektrum: (M+H)4 = 643
Beispiel 18 2-(3-Carboxymethylamino-phenyl)-l«dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
Figure imgf000090_0002
a. 2-(3-Ethyloxycarbonylmethylamino-phenyl)-l-dehvdroabietyl-5-phenyl-benzinιidazol 0.16 g (0.29 mmol) 2-(3-Aminophenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 14) werden in 2.5 ml DMF gelöst und bei Raumtemperatur mit 54 μl (0.32 mmol) N-Ethyl-diisopropylamin versetzt. Nach 15 Minuten gibt man 35 μl (0.32 mmol) Bromessigsäureethylester zu. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 5 Stunden bei 50°C. Danach werden 20 ml Wasser zugegeben. Man extrahiert mit Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird an Kieselgel (Essigester Petrolether = 2:3) chromatographiert. Ausbeute: 80 mg (43 % der Theorie) C43H49N302 (639.89) Massenspektrum: (M+H)4 = 640
b. 2-(3-Carboxymethylamino-phenyl)-l-dehvdroabietyl-5-phenyl-benzimidazol Hergestellt analog Beispiel 17 durch Verseifung von 2-(3-Ethyloxycarbonylmethylamino- phenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol mit Lithiumhydroxid in Methanol/THF (1:3).
Ausbeute: 27 % der Theorie Schmelzpunkt: 180°C
Figure imgf000091_0001
Massenspektrum: (M-H)"= 610
Anlog Beispiel 18 wurde folgende Verbindung hergestellt:
Beispiel 18.1 2-(2-Carboxyethylaminophenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol- hydrotrifluoracetat
Figure imgf000091_0002
C42H 7N3θ2 (625.86) Massenspektrum: (M+H)4 = 626
Beispiel 19 2-(2-Amino-5-carboxymethyIoxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
Figure imgf000091_0003
a. 2-(5-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-2-nitrophenyl)- 1 -dehydroabietyl-5-phenyl- benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 17a durch Umsetzung von 2-(5-Hydroxy-2-nitrophenyl)-l- dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol mit Chloressigsäure-tert-butylester in DMF. Ausbeute: 80 % der Theorie C45H51N305 (713.92) Massenspektrum: (M+H)4 = 714
b. 2-(2-Amino-5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyI)-l-dehydroabietyl-5-phenyl- benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 6 durch katalytische Hydrierung von 2-(5-tert- Butoxycarbonylmethyloxy-2-nitrophenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol über Raney-Nickel. Ausbeute: 52 % der Theorie C45H53N3θ3 (683.94)
Massenspektrum: (M+H)4 = 684
c. 2-r2-Amino-5-carboxymethyloxy-phenylVl-dehvdroabietyl-5-phenyl-benzimidazol 125 mg (0.18 mmol) 2-(2-Amino-5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l- dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol werden in 10 ml Acetonitril gelöst und nacheinander mit 110 mg (0.73 mmol) Natriumiodid und 80 mg (0.73 mmol) Trimethylsilan versetzt. Man rührt 5 Stunden bei 40°C. Anschließend wir das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zweimal mit Petrolether ausgerührt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 100 mg (0.16 mol, 87 % der Theorie) Schmelzpunkt: >295°C (Zers.) C41H45N3O-3 (627.83) Massenspektrum: (M+H)4 = 628
Beispiel 20 2-(2-Acetylamino-5-carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyI-5-phenyl- benzimidazol
Figure imgf000093_0001
a. 2-f2-Acetylamino-5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl- benzimidazol
350 mg (0.51 mmol) 2-(2-Acetylamino-5-carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5- phenyl-benzimidazol (Beispiel 19b) werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 0.17 ml (0.95 mmol) N-Ethyl-diisopropylamin und 57 μl (0.6 mmol) Acetanhydrid versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und 15 Mnuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Essigester/Petrolether = 1:1) chromatographiert. Ausbeute: 150 mg (0.2 mmol, 40 % der Theorie) C47H55N3O4 (725.98)
Massenspektrum: (M+H)4 = 726
b. 2-(2-Acetylamino-5-carboxymethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl- benzimidazol Hergestellt analog Beispiel 3e durch Umsetzung von 2-(2-Acetylamino-5-tert-
Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol mit
Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: 87 % der Theorie
Schmelzpunkt: 179°C C43H47N304 (669.87)
Massenspektrum: (M+H)4 = 670
Beispiel 21 2-(5-Carboxymethyloxy-2-trifluoracetyIamino-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl- benzimidazol
Figure imgf000094_0001
Hergestellt analog Beispiel 20c durch Umsetzung von 2-(5-tert-Butoxycarbonylmethyloxy- 2-trifluoracetylarxιino-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 99 % der Theorie Schmelzpunkt: 168-172°C C43H44F3N3O4 (723.84) Massenspektrum: (M+H)4 = 724
Beispiel 22 2-(3-CarboxymethyIcarbonylamino-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyI-benzimidazol
Figure imgf000094_0002
a. 2-(3-Ethyloxycarbonylmethylcarbonylamino-phenyl)-l-dehvdroabietyl-5-phenyl- benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel la durch Umsetzung von 2-(3-Aminophenyl)-l- dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 14) mit Malonsäureethylesterchlorid und Triethylamin in Dichlormethan.
Ausbeute: 83 % der Theorie
C--4H49N3O3 (667.90)
Massenspektrum: (M+H)4 = 668
b. 2-(3-Carboxymethylcarbonylamino-phenyl)-l-dehvdroabietyl-5-phenyl-benzimidazol Hergestellt analog Beispiel 16 durch Verseifung von 2-(3-
Ethyloxycarbonylmethylcarbonylarnino-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol mit Natronlauge in THF.
Ausbeute: (86 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 210-215°C
C42H45N3θ3 (639.85)
Massenspektrum: (M+H)4 = 640
Beispiel 23
2-[3-(lH-Tetrazol-5-ylmethylcarbonylamino)-phenyI]-l-dehydroabietyl-5-phenyl- benzimidazol
Figure imgf000095_0001
0.16 g (0.29 mmol) 2-(3-Aminophenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 14), 37 mg (0.29 mmol) l/J-Tetrazol-5-ylessigsäure und 0.19 ml (1.73 mmol) N-Methylmoφholin werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und bei -10°C mit 0.34 ml (0.58 mmol) Propanphosphonsäure-cyclo-anhydridlösung (50 Gew.- % in Essigester) versetzt. Man läßt die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 15 Stunden. Danach wird das Lösungsmittel in Vakuum entfernt und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Man wäscht mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung, 1 N Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung. Danach wird bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrührt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0.11 g (57 % der Theorie) Schmelzpunkt: 200°C C42H45N7O (663.87) Massenspektrum: (M+H)4 = 664 Beispiel 24
2-[4-(3-Methylaminocarbonyl-propyloxy)-2-methoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-5- phenyl-benzinddazol
Figure imgf000096_0001
0.3 g (0.45 mmol) 2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-5- phenyl-benzimidazol (Beispiel 14.2) werden in 10 ml DMF gelöst und mit 0.18 g (0.55 mmol) TBTU, 0,22 ml (1.6 mmol) Triethylamin und 30 mg (0.45 mmol) Methylamin-hydrochlorid versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird Essigester zugegeben und mit Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 90:10 -> 84:16) chromatographiert. Ausbeute: 0.18 g (0.3 mmol, 58 % der Theorie) C45H53N3O3 (683.94) Massenspektrum: (M+H)4 = 684
Beispiel 25 2-(3-AminocarbonylmethyIoxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol
Figure imgf000096_0002
Hergestellt analog Beispiel 24 durch Umsetzung von 2-(3-Carboxymethyloxy-phenyl)-l- dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol (Beispiel 14.1) mit 0.5 M Ammonialdösung in
Dioxan und TBTU in THF.
Ausbeute: 31 % der Theorie C-nEUsNgO;, (611.84) Massenspektrum: (M+H)4 = 612
Beispiel 26
2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-6-fluor-5-phenyl- benzimidazol
Figure imgf000097_0001
a. 5-Brom-2-dehydroabietylamino-4-fluoranilin
Hergestellt analog Beispiel lb durch Unsetzung von l-Brom-2,4-difluor-5-nitrobenzol [hergestellt nach J.Amer.Chem.Soc. 78 (1956) 2593-2596] mit Dihydroabietylamin und
Kaliumcarbonat in DMF und anschließende katalytische Hydrierung über Raney-Nickel in
Essigester.
Ausbeute: 64 % der Theorie
C26H34BrFN2 (473.48) Massenspektrum: (M+H)4 = 475, 473
b. 5-Brom-l-dehydroabietyl-2-[4-(3-ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxy-phenyl1-6- fluor-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel lc aus 5-Brom-2-dehydroabietylamino-4-fluoranilin und 4-(3- Ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxy-benzaldehyd in DMF. Ausbeute: 64 % der Theorie C4oH48BrFN2θ4 (719.74) Massenspektrum: (M+H)4 = 721, 719
c. 2-r4-r3-EthoxycarboxypropyloxyV2-methoxy-phenyll-l-dehvdroabietyl-6-fluor-5- phenyl-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 3d durch Unsetzung von 5-Brom-l-dehydroabietyl-2-[4-(3- ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-6-fluor-benzimidazol mit Benzolboronsäure, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) und Kaliumcarbonat in Wasser/Dioxan. Ausbeute: 17 % der Theorie C46H53FN204 (716.95) Massenspektrum: (M+H)4 = 717
d. 2-[4-f3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-l-dehvdroabietyl-6-fluor-5-phenyl- benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 16 durch Verseifung von 2-[4-(3-Ethoxycarboxypropyloxy)-2- methoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-6-fluor-5-phenyl-benzimidazol mit Natronlauge in
THF/Methanol (5:2).
Ausbeute: 94 % der Theorie
Figure imgf000098_0001
Massenspektrum: (M+H)4 = 689
Beispiel 27
2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-6-methoxy-5- phenyl-benzimidazol
Figure imgf000098_0002
a. l-Brom-2-dehydroabietylamino-2-methoxy-5-nitrobenzol
Zu einer Lösung von 1.2 g (2.4 mmol) l-Brom-2-dehydroabietylamino-2-fluor-5- nitrobenzol (hergestellt analog Beispiel 26a) in 30 ml Methanol werden innerhalb 5
Minuten 0.45 g (2.5 mmol) Natriummethanolatlösung (30 Gew.% in Methanol) zugetropft. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur und gibt nochmals 0.45 g (2.5 mmol)
Natriummethanolatlösung (30 Gew.% in Methanol) zu und erhitzt 2.5 Stunden zum
Rückfluss. Danach wird die Reaktionslösung unter Rückfluss mit 600 ml Methanol verdünnt und nochmals 1.5 Stunden erhitzt. Man läßt die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verreibt den Rückstand mehrmals mit Wasser und saugt scharf ab. Ausbeute: 1.22 g (98% der Theorie) C27H35BrN2O3 (515.50) Massenspektrum: (M+H)4 = 517, 515
b. 5-Brom-l-dehydroabietyl-2-[4-f3-ethoxycarbonylpropyloxy')-2-methoxy-phenyn-6- methoxy-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 12a und 12b durch katalytische Hydrierung von l-Brom-2- dehydroabietylamino-2-methoxy-5-nitrobenzol über Raney-Nickel in Methanol und anschließende Umsetzung mit 4-(3-Ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxy-benzaldehyd in
DMF.
Ausbeute: 28 % der Theorie)
C4ιH51BrN2O5 (731.78) Massenspektrum: (M+H)4 = 733, 731
c. 2-[4-(3-EthoxycarbonylpropyloxyV2-methoxy-phenvn-l-dehvdroabietyl-6-methoxy-5- phenyl-benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 26c durch Umsetzung von 5-Brom-l-dehydroabietyl-2-[4-(3- ethoxycarbonylpropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-6-methoxy-benzimidazol mit
Benzolboronsäure, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) und Kaliumcarbonat in
Wasser Dioxan.
Ausbeute: 51 % der Theorie
Figure imgf000099_0001
Massenspektrum: (M+H)4 = 729
d. 2-r4-(3-Carboxypropyloxy')-2-methoxy-phenyll-l-dehvdroabietyl-6-methoxy-5-phenyl- benzimidazol
Hergestellt analog Beispiel 26d durch Verseifung von 2-[4-(3-Ethoxycarbonylpropyloxy)- 2-methoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-6-methoxy-5-phenyl-benzimidazol mit Natronlauge in THF/Methanol (2:l). Ausbeute: 95 % der Theorie C45H52N2O5 (700.93) Massenspektrum: (M+H)4 = 701
Beispiel 28 2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-5-(trans-2- phenylethenyl)-benzimidazol
Figure imgf000100_0001
181 mg (0.36 mmol) 3-Dihydroabietylamino-3-nitrostilben (Beispiel IN.15) und 6.6 mg (0.017 mmol) l,l-Diethyl-4,4'-bipyridimumdibromid werden in 2.5 ml Dichlormethan und
0.3 ml Wasser gelöst und unter starkem Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre mit einer
Lösung von 279 mg (1.6 mmol) Natriumdithionit und 246 mg (1.8 mmol) Kaliumcarbonat in 1.3 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei 30°C stark gerührt.
Anschließend gibt man Dichlormethan und Wasser zu und extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das so erhaltene Rohprodukt wird analog Beispiel lc mit 4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxybenzaldehyd in DMF umgesetzt.
Ausbeute: 99 mg (39% der Theorie)
Schmelzpunkt: 59-72°C C46H52N2θ4 (696.94)
Massenspektrum: (M+H)4 = 697
Analog Beispiel 28 werden mit Hilfe der in den Beispielen I bis XTX beschriebenen Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen erhalten:
Beispiel 28.1
2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-5-(furan-3-yl)- benzimidazol
Figure imgf000101_0001
C42H48N2O5 (660.86)
Massenspektrum: (M+H)4 = 661
RrWert: 0.62 (Kieselgel, Dichlormethan Methanol = 9:1)
Beispiel 28.2
2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-methoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-5-(5-chlorthiophen-
2-yl)-benzimidazol
Figure imgf000101_0002
10 C42H47ClN2O4S (711.37)
Massenspektrum: (M+H)4 = 713, 711
RrWert: 0.68 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beispiel 29 15 2-[4-(3-Carboxypropyloxy)-2-ethoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-5-phenyl- benzimidazol
Figure imgf000101_0003
a. 2-r4-r3-Ethoxycarbonylpropyloxy)-2-ethoxy-phenyl1-l-dehvdroabietyl-5-phenyl- benzimidazol 20 150 mg (0.22 mmol) 2-[4-(3-Ethoxycarbonyl-propyloxy)-2-hydroxy-phenyl]-l- dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 4) werden in 2 ml DMF gelöst und mit 21 μl (0.26 mmol)) Ethyliodid und 72 mg (0.52 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan/Wasser aufgenommen. Man extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird bis zur Trockene eingeengt. 5 Ausbeute: 70 mg (45% der Theorie) C47H56N2O4 (712.98) Massenspel trum: (M+H)4 = 713
b. 2-[4-(3-Carboxypropyloxy')-2-ethoxy-phenyll-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol 10 Hergestellt analog Beispiel 16 durch Nerseifung von 2-[4-(3-Ethoxycarbonylpropyloxy)-2- ethoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-5-phenyl-benzimidazol mit Lithiumhydroxyd in THF Ethanol/Wasser (8:8:1). C45H52Ν2O4 (684.93) Massenspektrum: (M+H)4 = 685
15
Beispiel 30
2-[4-(3-Carboxypropylamino)-2-methoxy-phenyl]-l-dehydroabietyl-5-phenyl- benzimidazol
Figure imgf000102_0001
20 270 mg (0.46 mmol) 2-(4-Amino-2-methoxy-phenyl)-l-dehydroabietyl-5-ρhenyl- benzimidazol (hergestellt analog Beispiel 4) werden in 5 ml Dichlorethan unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst und mit 0.29 ml (0.46 mmol) einer wässrigen 3-Carboxy- propionaldehydlösung und 412 mg (1.8 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur und entfernt anschließend das Lösungsmittel im
25 Vakuum. Der Rückstand wird in Wasser/Dichlormethan aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol = 100:0 -> 80:20) chromatographiert. Ausbeute: 11 mg (4% der Theorie)
Figure imgf000103_0001
Massenspektrum: (M+H)4 = 670RrWert: 0.41 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Beispiel 31
Glucagon Bindungs-Assay
5 Die Bindung der erfmdungs gemäßen Verbindungen der Formel I an den Glucagon Rezeptor wurde in einem Verdrängungs- Bindungs-Assay bestimmt, der auf der Verdrängung von radioaktiv markiertem Glucagon von einer den rekombinanten humanen Glucagon Rezeptor enthaltenden Membran Fraktion beruht. Die für den humanen Glucagon Rezeptor kodierende cDNA wurde in den
10 Expressionsvektor pcDNA3.1 (Invitrogene) Moniert. BHK-21 Zellen (Baby hamster kidney C-13 Zellen, ATCC) wurden mit diesem Konstrukt transfiziert und ein stabiler Zellklon durch Behandlung mit G-418 (Gibco) selektioniert und isoliert. Eine Membranfraktion, die den rekombinanten humanen Glucagon Rezeptor enthält, wurde von diesem Klon durch folgende Schritte hergestellt: Konfluent wachsende Zellen
15 wurden durch eis-gekühlten PBS-Puffer (Gibco) mit 0.05% EDTA abgelöst und suspendiert. Nach einer Zentrifugation wurde das Pellet in einem Puffer (lOmM Tris/HCl, pH 7.2; 0.01 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid)) suspendiert und für 90 Minuten bei 4°C inkubiert. Nach einer Behandlung des Lysates mit einem Homogenisator (Dounce) wurden Zellkerne und andere zelluläre Bestandteile durch eine Zentrifugation bei 500 g für
20 10 Minuten abgetrennt. Der Überstand wurde anschließend bei 100.000 g für 35 Minuten zentrifugiert, um die Membranen zu pelletieren. Die präzipitierten Membranen wurden in Inkubationspuffer (50 mM Tris/HCl, pH 7.2; lOOmM NaCl; 5 mM MgC12; 1 mM EDTA; 0.2% BSA (bovine serum albumin)) suspendiert, aliquotiert und bei -80°C gelagert. Die Verdrängung von Glucagon wurden gemessen, indem 20μg der Membranfraktion,
25 50.00 cpm 1251-Glucagon (Amersham Pharmacia) und eine Konzentration der
Testsubstanz für 60 Minuten bei 20°C in einem Volumen von lOOμl in Inkubationspuffer in einer Mkrotiteφlatte (Optiplate, Packard Instruments) inkubiert wurden. Der gebundene Radioligand wurde von dem freien Liganden durch Filtration und Waschung über GC/B Filter (Packard) auf einem Multiscreen-Vakuumfiltrationssystem (Millipore)
30 getrennt. Die Messung erfolgte in einem Topcount Scintillationszähler (Packard). Die Bindung in Gegenwart von lμM unmarkiertem Glucagon (Wherl GmbH) wurde als unspezifisch definiert. Die Analyse der Daten wurde so durchgeführt, dass der Prozentsatz der gebundenen Aktivität in Gegenwart einer Testsubstanz bestimmt wurde. Die Ergebnisse wurden als %CTL berechnet. Die in den Beispielen 1 bis 27 aufgeführten Nerbindungen ergeben Werte kleiner oder gleich 92 % CTL bei 10 μM Testsubstanzkonzentration.
Die erfindungsgemäßen Glucagon Rezeptor Antagonisten können oral, transdermal, inhalativ oder parenteral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame Dosis der erfindungs gemäßen Verbindungen liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 1 und 50, besonders bevorzugt zwischen 5-30 mg/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer
Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sind erfindungsgemäß Lösungen geeignet, die 0,01 bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % Wirkstoff enthalten. Für die inhalative Applikation ist die Verwendung von Pulvern bevorzugt. Gleichfalls ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Νährsalzlösung einzusetzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete
Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mtteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p- Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von
Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Mlchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen. Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 800 mg, bevorzugt 10 300 mg pro Erwachsener.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff der Formel I 100 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg 500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Mlchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe veφreßt.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff der Formel IA 80 mg
Maisstärke 190 mg
Mlchzucker 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg 400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Mlchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mschung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und veφreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Dragees pro Dragee
Wirkstoff der Formel IA 5 mg
Maisstärke 41,5 mg
Milchzucker 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 3 mg Magnesiumstearat 0.5 mg
80 mg
Der Wirkstoff, Maisstärke, Mlchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
D) Kapseln pro Kapsel
Wirkstoff der Formel IA 50 mg
Maisstärke 268,5 mg
Magnesiumstearat L5 mg 320 mg
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
E) Ampullenlösung Wirkstoff der Formel IA 50 mg
Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt, die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
F) Suppositorien
Wirkstoff der Formel IA 50 mg
Adeps solidus 1650 mg
1700 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf
38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung eines substituierten 2-Phenylbenzimidazols der Formel I
Figure imgf000109_0001
woπn R1 für gegebenenfalls substituiertes Cι-C6 Alkyl, C6-Cιo Aryl oder C3-C8 Cycloalkyl steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, d-do Aryl, d-C8 Cycloalkyl Resten und einer Gruppe der Formel
Figure imgf000109_0002
woπn
Rπ, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen oder Ci- Alkyl, Ci- Alkoxy, d-C6 Haloalkyl oder Cι-C6 Haloalkoxy stehen;
Rz für Wasserstoff, Ci-d Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6 Alkenyl, C6-Cιo Aryl-d-Cö alkyl, d-Cio Aryl-C2-C6 alkenyl, Carboxy oder Cyano; oder in 4-, 5- oder 6-Position des Benzimidazols für gegebenenfalls substituiertes d-Cio Aryl, an das ein C6-Cιo-Aryl oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ankondensiert sein kann, oder einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls benzo- oder cyclohexano-kondensierten 5- oder 6 gliedrigen Heteroarylrest steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Ci-d Alkyl, d-C6 Alkenyl, Cι-C6 Alkoxy, Ci-Q Alkylthio, d-C6 Alkylsulfinyl, Cι-C6 Alkylsulfonyl, Ci-d Haloalkyl, Cι-C6 Haloalkoxy, Ci- C6 Alkanoyl, C6-Cι0 Aryl, d-Cio Haloaryl, C6-Cιo Aryloxy, C6-Cι0 Aryl- Cι-C6 alkyl, -Cio Aryl-Cι-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl, Ammo-Ci-d alkyl, Cι-C6 Alkylamino-Cι-C6 alkyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, 5- bis 7-gliedriges Cycloalkylenimino-Crd alkyl, Moφholino-Ci-Cö alkyl, Piperazino-Ci-d alkyl, Cι-C6 Alkoxy-Cι-C6 alkyl, Di-(C C6 Alkoxy)-Cι- C6 alkyl, Cyano-Ci-d alkyl, Hydroxy-Cι-C6 alkyl, Dihydroxy-Cι-C6 alkyl,
Amino, CI-CÖ Alkylamino, Di-(d-d Alkyl)-amino, Cι-C6 Alkanoylamino, d-d Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl, Cι-C6 Alkylaminocarbonyl, Di- (Cι-C6 Alkyl)-aminocarbonyl, Carboxy-Ci-d alkyl, Carboxy-Ci-d alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy, Nitro; oder für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR21R22 in 5- oder 6-Position des
Benzimidazols steht, wobei
R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, d- Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C4-Cι2 Alkadienyl, Cι-C6 Haloalkyl, Cι-C6 Alkoxy-d-d alkyl, d-d Alkylthio-d-C6 alkyl, C6-Cι0 Aryl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C8 Cycloalkenyl, C3-C3 Cycloalkyl-Cι-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkyloxy-C C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkanoyl-Ci-d alkyl, C5-C8 Cycloalkenyl-Cι-C6 alkyl, Adamantyl-Ci-d alkyl, Amino-Cι-C6 alkyl, Cι-C6 Alkylamino-Ci-d alkyl, Di-(Cχ-C6 Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, d-C6 Alkoxycarbonylamino-Ci-Cö alkyl, Cyano-d-d alkyl, Hydroxy-Cι-C6 alkyl; oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder Ci- Alkyl, und der andere für d-Cio Aryl-Cι-C6 alkyl steht, worin
CÖ-CIO Aryl einen benzokondensierten aromatischen 6-Ring oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, d-C6 Alkyl, Cι-C6 Alkoxy, Cι-C6-Haloalkoxy, -Cio
Aryl, Thiadiazolyl, d-Cio Aryloxy, Hydroxy-d-Cio aryloxy, d-C6 Alkoxycarbonyl, Cι-C6 Alkoxycarbonyl-Ci-d alkyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Carboxy, Amino, Hydroxy, Cyano und worin d-d Alkyl eine Hydroxygruppe tragen kann; oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder d-C6 Alkyl, und der andere für eine Gruppe der Formel -(CH2)n-X-Het steht, wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6,
X CO oder eine Einfachbindung und falls n von 0 verschieden ist auch O, S, NH, und
Het einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, der durch Nitro oder Di-(Cι-C6 alkoxy-d-Cio aryl substituiert und in dem eine CH2-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, bedeuten und -(CH2)n- falls n von 0 verschieden ist durch d-d-Alkyl substituiert sein kann; oder R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls Benzo- oder Cyclohexano- kondensierten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, in dem eine oder zwei CH2-Gruppen durch O, S oder NR23 ersetzt sein können, worinR23 für Wasserstoff, Cι-C6 Alkyl, Adamantyl-Ci-d alkyl, d-Cio Aryl-d-C6- alkyl, C6-Cιo Aryl, Ci-d Alkoxy-Ci-d aryl, oder Di-(Cι-C6 alkoxy)-Cι-C6 aryl steht und der gegebenenfalls Benzo-kondensierte Ring ein oder zwei Ci-d Alkoxygruppen tragen kann, für eine Gruppe der Formel
A-(E)r-Y-(E)r-Z- steht, wobei A für einen Tetrazolyl-, Amido-, Methylamido, Amidino- oder
Hydroxyamidinorestoder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin R31 Wasserstoff oder d-d Alkyl bedeutet; und
E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder Hydroxy substituierte Ci-d Alkylendiyl- oder C2-d Alkenylendiylgmppe oder eine C2-d Alkinylendiylgruppe bedeutet; und Y für O, S, CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung steht; und
Z für O, S, NH, N(CH ) oder eine Einfachbindung steht; und r 0 oder 1 bedeutet; oder für eine 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonylgruppe steht, die durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist;
R4 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano, Nitro, Ci- Alkyl, Ci-Ce
Alkoxy, Ci-Ce Alkylthio, Ci-d Haloalkyl, Ci-d Haloalkoxy, Cι-C6 Alkanoyl, C6- Cio Aryl, C6-C10 Aryloxy, C6-Cι0 Aryl-Cι-C6 alkyl, Cö-C10 Aryl-Cι-C6 alkoxy, C3-
C8 Cycloalkyl, Amino-Ci-d alkyl, Cι-C5 Alkylamino-Cι-C6 alkyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, Amino, Ci-d Alkanoylamino oder Cι-C6 Haloalkanoylamino oder für m = 2 einen ankondensierten aromatischen 6-Ring bedeuten; R5 für ein Wasserstoffatom, Halogen, Hydroxy oder Ci-d Alkoxysteht; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von
Krankheiten, bei denen Glucagon Rezeptoren beteiligt sind.
Ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol der Formel IA
Figure imgf000112_0001
woπn
R .11 , τ Rj l2 „ u,„nd τ R> 13 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen oder
Ci-d Alkyl, Ci-d Alkoxy, Ci-d Haloalkyl oder Cι-C6 Haloalkoxy stehen; R2 für gegebenenfalls substituiertes d-Cio Aryl oder einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls benzo- oder cyclohexano-kondensierten 5- oder 6 gliedrigen Heteroarylrest steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Ci-d Alkyl, Cι-C6 Alkoxy, d-C6 Alkylthio, Cι-C6 Haloalkyl, C,-C6 Haloalkoxy, Ci-d Alkanoyl, d-Cio Aryl, d-Cio Aryloxy, d-C10 Aryl-Ci- C6 alkyl, C5-C10 Aryl-C*ι-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl, Amino-Cι-C6 alkyl, Ci-Ce Alkylamino-CrCe alkyl, Di-(C d Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, Piperidyl-Ci-Cδ alkyl, Moφholino-Cι-C6 alkyl, Cι-C6 Alkoxy-Cι-C6 alkyl, Di-(Cι-C6 Alkoxy)-d-C6 alkyl, Cyano-Cι-C6 alkyl, Hydroxy-Cι-C6 alkyl,
Dihydroxy-Cι-C6 alkyl, Amino, Ci- Alkylamino, Di-(Cι-C6 Alkyl)- amino, Cι-C6 Alkanoylamino, Ci-d Alkylsulfonamino, Carboxamido, Carbox-Cι-C6 alkylamido, Carboxyl-Ci-d alkyl, Carboxyl-Cι-C6 alkoxy, Carboxyl, Cyano, Formyl, Hydroxy; Nitro, oder für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR21R22 steht, wobei
R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-d Alkyl, d-C8 Alkenyl, d-Cι2 Alkadienyl, Cι-C6 Haloalkyl, C C6 Alkoxy-Cι-C6 alkyl, d-C6 Alkylthio-Cι-C6 alkyl, -Cio Aryl, C6-Cι0 Aryl-Cι-C6 alkyl, d-C8 Cycloalkyl, C5-C8 Cycloalkenyl, C3-C8 Cycloalkyl-Cι-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkoxy-d-Ce alkyl, C3-C8 Cycloalkanoyl-C C6 alkyl, C5-C8
Cycloalkenyl-Ci-d alkyl, Adamantyl-Ci-d alkyl, Amino-Ci-d alkyl, Ci- d Alkylamino-Ci-Ce alkyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, Cι-C6 Alkoxycarbonylamino-Cι-C6 alkyl, Cyano-d-d alkyl, Hydroxy-Crd alkyl; oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder Cι-C6 Alkyl, und der andere für eine Gruppe der Formel
-(CH2)n-X-Het steht, wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6, X CO oder eine Einfachbindung und falls N von 0 verschieden ist auch O, S, NH, und
Het einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bedeuten; oder R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls Benzo- oder Cyclohexano- kondensierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, in dem eine oder zwei CH -Gruppen durch O, S oder NR23 ersetzt sein kann, worin R23 für Wasserstoff, d-C6 Alkyl, Adamantyl-C Cö alkyl, R3 für eine Gruppe der Formel
A-(E)r-Y- steht, wobei A für einen Tetrazolylrest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin
R31 Wasserstoff oder Cι-C6 Alkyl bedeutet; E eine Ci-d Alkylendiyl- oder C2-d Alkenylendiylgmppe oder eine C2-d Alkinylendiylgruppe bedeutet; und
Y für 0, CO-NH, NH-CO, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung bedeutet; und r 0 oder 1 bedeutet;
R4 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cι-C6 Alkyl, Ci-d Alkoxy, Ci-
Alkylthio, Ci- Haloalkyl, Cι-C6 Haloalkoxy, Cι-C5 Alkanoyl, C6-C10 Aryl, C6- Cio Aryloxy, C6-Cι0 Aryl-Cι-C6 alkyl, C6-Cιo Aryl-d-C6 alkoxy, C3-C8 Cycloalkyl, Amino-Ci-d alkyl, Cι-C6 Alkylamino-Cι-C6 alkyl oder Di-(Cι-C6
Alkyl)-amino-Cι-Ce alkyl bedeuten; R5 für ein Wasserstoffatom steht oder zusammen mit dem Rest R2 eine Gruppe der Formel -N=CH-N=CR51- bildet, wobei
R51 für ein Wasserstoff atom oder eine Gruppe der Formel -NR52R53 steht, worin R52 und R53 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-d Alkyl,
C2-C8 Alkenyl, C4-Cι2 Alkadienyl, Cι-C6 Haloalkyl, Cι-C6 Alkoxy-Cι-C6 alkyl, Cι-C5 Alkylthio-d-d alkyl, C6-d0 Aryl, C6-Cιo Aryl-d-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C8 Cycloalkenyl oder C3-C8 Cycloalkyl-Cι-C6 alkyl stehen; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
3. Ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol der Formel IA nach Anspruch 2, worin R11 , R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder d-C6 Alkyl, stehen; R2 für Wasserstoff, d-C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6-Akenyl, Phenyl-Ci-d alkyl, Phenyl-C2-C6 alkenyl, Carboxy oder Cyano; oder in 4-, 5- oder 6-Position des Benzimidazols für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder einen 5- oder 6 gliedrigen Heteroarylrest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Pyrazolyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Ci-d Alkyl, d-d Alkenyl, Ci- Alkoxy, C C6 Alkylthio, d-C6 Alkylsulfinyl, Ci- Alkylsulfonyl, d-C6 Haloalkyl, Cι-C6 Haloalkoxy, Cι-C6 Alkanoyl, Phenyl, Halophenyl, Phenoxy, Phenyl-d-C6 alkyl, Phenyl-Ci-d alkoxy, d-C6 Cycloalkyl, Amino-Ci-d alkyl, Ci-d
Alkylamino-Ci-Ce alkyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino-Cι-C6 alkyl, Piperidyl-Ci- C6 alkyl, Moφholino-CrC5 alkyl, d-C6 Alkoxy-Ci-Ce alkyl, Di-(Cι-C6 Alkoxy)-Cι-d alkyl, Cyano-Cι-C6 alkyl, Hydroxy-d-d alkyl, Dihydroxy- Ci-Cβ alkyl, Amino, Ci-d Alkylamino, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino, Cι-C6 Alkanoylamino, Cι-C6 Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl,, Ci-d
Alkylaminocarbonyl, Di-(Cι-C5 Alkyl)-aminocarbonyl, Carboxy-Cι-C6 alkyl, Carboxy-Ci-d alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy und Nitro; oder für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR21R22 in 5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobei
R21 für Wasserstoff, C C6 Alkyl, C2-C8 Alkenyl, C4-C12 Alkadienyl, Cι-C6 Haloalkyl, Ci-d Alkoxy-Ci-Ce alkyl, d-C6 Alkylthio-C C6 alkyl, Phenyl, C5-d Cycloalkyl, C5-C6 Cycloalkenyl, C5-C8 Cycloalkyl-Cι-C6 alkyl, C3-C8 Cycloalkoxy-Ci-Ce alkyl, C3-C8 Cycloalkanoyl-d-C3 alkyl, C5-C8 Cycloalkenyl-Cι-C3 alkyl, Adamantyl-Cι-C2 alkyl, Amino-Cι-C6 alkyl, Ci-
C6 Alkylamino-Cι-C6 alkyl, Di-(Cι-C6 Alkyl)-amino-Cι-Ce alkyl, Cι-C6 Alkoxycarbonylarnino-Ci-d alkyl, Cyano-Ci-d alkyl, Hydroxy-Ci-d alkyl oder für Phenyl-Ci-d alkyl steht, worin Phenyl einen ankondensierten Benzoring oder einen oder mehrere
Substituenten tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Ci- Alkyl, Ci- C6 Alkoxy, d-d-Haloalkoxy, Phenyl, Thiadiazolyl, Phenyloxy, Hydroxy-phenyloxy, Ci- Alkoxycarbonyl, Ci-d Alkoxycarbonyl- Ci-d alkyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Carboxy, Amino, Hydroxy, Cyano und C1-C5 Alkyl eine Hydroxy gruppe tragen kann; und
R22 für Wasserstoff oder Cι-C3 Alkyl steht, oder einer der Reste R21 und R22 für Wasserstoff oder C C3 Alkyl, und der andere für eine Gruppe der Formel
-(CH2)n-X-Het steht, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4, X CO, O, S, NH oder eine Einfachbindung, und Het einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der Gruppe Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidonyl, Moφholino, Furanyl, Thienyl, Pyridyl und Pyrimidyl, wobei der vorstehend erwähnte heterocyclische Rest durch Nitro oder Di-(Cι-d alkoxy)-phenyl substituiert sein kann, bedeuten; oder R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Tetrahydrobenzoazepino, Moφholino-, Piperidyl-, Benzopiperidyl- oder
Cyclohexanopiperidylrest, oder einen gegebenenfalls durch Cι-C6 Alkyl, Adamantyl-Ci-d alkyl, Phenyl-C C2 alkyl, Phenyl, Cι-Ce Alkoxyphenyl oder Di-(Cι-d alkoxy)-phenyl substituierten Piperazylrest, für eine Gruppe der Formel A-(E)r-Y-(E)r-Z- steht, wobei A für einen lH-Tetrazol-5-ylrest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin R31 Wasserstoff oder Cι-C6 Alkyl bedeutet; und E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder Hydroxy substituierte Cι-C Alkylendiyl- oder eine Ethenylendiylgrappe oder eine
Butinylendiylgruppe bedeutet; und Y O, S , CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3) oder eine
Einfachbindung bedeutet; und Z für O, S, NB, N(CH3) oder eine Einfachbindung steht; und r 1 bedeutet; oder für Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinylcarbonyl oder Piperidinylcarbonyl steht, welches jeweils durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist; R4 jeweils unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-C3 Alkyl, Cι-C3 Haloalkyl, C1-C3 Alkoxy, Cι-C3-Haloalkoxy, Amino, C1-C3 Akanoylamino, C1-C3 Haloalkanoylamino oder für m = 2 einen ankondensierten Benzoring bedeuten;
R5 für ein Wasserstoffatom steht; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.
4. Ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol der Formel IA nach Anspruch 2 oder 3, worin R11 und R12 für Methyl stehen, und R13 für Isopropyl steht.
5. Ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol der Formel IA nach einem der Ansprüche 2 bis 4, worin
R2 für Wasserstoff, d-C6 Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C2-C6 Alkenyl, Phenyl-C C6 alkyl, Phenyl-C2-C6 alkenyl, Carboxy oder Cyano; oder für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Tetrahydrofuranyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl in 4-, 5- oder 6-Position des Benzimidazols steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cι-C3 Alkyl, Trifluormethyl, C C3 Alkoxy, Cι-C3 Alkylthio,
Ci-d Alkylsulfinyl, - Alkylsulfonyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, C1-C3 Alkanoyl, Phenyl, Chloφhenyl, Phenoxy, Phenyl- C C2 alkyl, Phenyl-C!-C2 alkoxy, Cyclohexyl, Amino-Cι-C3 alkyl, C1-C3 Alkylamino-Cι-C3 alkyl, Di-(C]-C3 Alkyl)-amino-Cι-C3 alkyl, Piperidyl-d- C3 alkyl, Moφholino-Ci-d alkyl, Cι-C3 Alkoxy-Ci-d alkyl, Di-(Cι-C3
Alkoxy)-Cι-C3 alkyl, Cyano-Ci-d alkyl, Hydroxy-d-C3 alkyl, Dihydroxy- Cι-C3 alkyl, Amino, Cι-C3 Alkylamino, Di-(Cι-C3 Alkyl)-amino, C1-C3 Alkanoylamino, C1-C3 Alkylsulfonylamino, Aminocarbonyl, Cι-C6 Alkylaminocarbonyl, Carboxy-Cι-C3 alkyl, Carboxy-Cι-C3 alkoxy, Carboxy, Cyano, Formyl, Hydroxy und Nitro; oder für eine Carboxamidgruppe der Formel -CO-NR21R22 in 5- oder 6-Position des
Benzimidazols steht, wobei
R21 für Wasserstoff, C C3 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C6-C]2 Alkadienyl, 2,2,2- Trifluorethyl, C1-C3 Alkoxy-Cι-C3 alkyl, d-C3 Alkylthio-Cι-C3 alkyl, Phenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl-Cι-C3 alkyl, Cyclohexyloxy-Ci-d alkyl, Cyclohexanoyl-Cι-C alkyl, Cyclohexenyl-Ci- d alkyl, Adamantyl-Ci-d alkyl, Amino-Cι-C3 alkyl, C1-C3 Alkylamino- C1-C3 alkyl, Di-(d-C3 Alkyl)-amino-Cι-C3 alkyl, C C3 Alkoxycarbonylamino-Cι-C3 alkyl, Cyano-Cι-C3 alkyl, Hydroxy-Cι-C3 alkyl; oder für Phenyl-Ci-d alkyl steht, worin
Phenyl einen ankondensierten Benzoring oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, C1-C4 Alkyl, Ci- d Alkoxy, Trifluormethoxy, Phenyl, Thiadiazolyl, Phenyloxy, Hydroxy-phenyloxy, C1-C3 Alkoxycarbonyl, C1-C3 Alkoxycarbonyl-
Ci- alkyl, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Amino, Hydroxy, Cyano und
C1-C3 Alkyl eine Hydroxygruppe tragen kann; oder für eine Gruppe der Formel -(CH2)n-X-Het steht, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4, X CO, O, S, NH oder eine Einfachbindung, und Het Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidonyl, Moφholino, Furanyl, Thienyl und Pyridyl, die durch Nitro oder Dimethoxyphenyl substituiert sein können, bedeuten; und R22 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder R21 und R22 jeweils mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Tetrahydrobenzoazepino, Moφholino-, Piperidyl-, Benzopiperidyl- oder Cyclohexanopiperidylrest, oder einen gegebenenfalls durch Cι-C3 Alkyl, Adamantyl-Cι-C2 alkyl, Phenyl-Cι~C2 alkyl, Phenyl, Methoxyphenyl oder Dimethoxyphenyl substituierten Piperazylrest,
R3 für eine Gruppe der Formel
A-(E)rY-(E)rZ- steht, wobei
A für einen lH-Tetrazol-5-ylrest oder eine Gruppe der Formel -COOR31 steht, worin R31 Wasserstoff oder Cι-C3 Alkyl bedeutet; und
E eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder
Hydroxy substituierte C1-C4 Alkylendiyl- oder eine Ethenylendiylgruppe oder eine Butinylendiylgruppe bedeutet; und Y O, S, CO-NH, CO-N(CH3), NH-CO, N(CH3)-CO, NH, N(CH3) oder eine Einfachbindung bedeutet; und
Z für O oder eine Einfachbindung steht; undr 0 oder 1 bedeutet; oder für eine 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder 4-7-gliedrige Cycloalkylenimino- carbonylgruppe steht, die durch den vorstehend erwähnten Rest A substituiert ist; R4 jeweils unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Nitro, C1-C3 Alkyl, d- Haloalkyl, d-d Alkoxy, Ci-d-Haloalkoxy, Amino, Acetylamino oder
Trifluoracetylamino bedeuten; R5 für ein Wasserstoffatom steht; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.
6. Verbindungen der Formel IA nach einem der Ansprüche 2 bis 5, worin sich R2 in der 4-, 5- oder 6-Position des Benzimidazol-Gerüstes befindet und die 6- bzw. 5-
Position des Benzimidazol-Gerüstes durch den Substituenten R5 substituiert ist.
7. Ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol der Formel IA1
Figure imgf000120_0001
worin R , R3, R4 und m die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung aufweisen.
8. Ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol nach einem der Ansprüche 2 bis 7, worin der Rest R3 sich in der meta oder pαra-Stellung in Bezug auf die Benzimidazolgruppe befindet.
9. Ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol nach einem der Ansprüche 2 bis 8 als Arzneimittel.
10. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens substituiertes 2- Phenylbenzimidazol nach einem der Ansprüche 2 bis 8 und einen pharmakologisch unbedenklichen Träger.
11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 10 enthaltend mindestens ein substituiertes 2-Phenylbenzimidazol nach einem der Ansprüche 2 bis 7 sowie einen Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: acarbose, beraprost, bexarotene, captopril, denileukin, diftitox, etanercept, farglitazar, fidarestat, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimepiride, glipizide, glucagon, ilomastat, imidapril, insulin, lanreotide, linogliride, lisinopril, metformin, mexiletine, miglitol, minalrestat, mitiglinide, moxonidine, nafagrel, nateglinide, octreotide, orlistat, oxcarbazepine, pegvisomant, pioglitazone, ponalrestat, pramlintide, ramipril, repaglinide, rosiglitazone, sirolimus, sorbinil, tolrestat, troglitazone, voglibose, zenarestat und zopolrestat.
12. Verwendung eines substituierten 2-Phenylbenzimidazol nach einem der Ansprüche 2 bis 8 oder einer pharmazeutischen Zubereitung für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen Glucagon Rezeptoren beteiligt sind.
13. Verwendung eines substituiertes 2-Phenylbenzimidazol nach Anspruch 12 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus.
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